Atualmente é crescente o número de pacientes utilizando drogas que visam a alteração da remodelação óssea. Doenças como osteoporose e tumores ósseos têm possibilidade de tratamento com a utilização dos antirreabsortivos. Entretanto tais medicamentos apresentam, entre outros, um efeito colateral muito nocivo: a osteonecrose dos maxilares (ONM), que consiste em uma lesão rara, mas grave, da mandíbula ou maxila caracterizada por necrose óssea exposta. O denosumab é uma droga antirreabsortiva que possui um mecanismo de ação diferente do encontrado nos bisfosfonatos (BFs), medicação amplamente usada e anterior ao denosumab, entretanto já mostra efeitos colaterais similares aos BFs em relação à ONM e para ambos os medicamentos a fisiopatogenia da doença ainda não está esclarecida pela literatura Este trabalho teve como objetivo avaliar o efeito de diferentes concentrações do denosumab sobre a viabilidade, proliferação e migração de fibroblastos em cultura. Foram utilizados fibroblastos de mucosa bucal humana linhagem FMM1. Após serem submetidos aos testes de citotoxicidade com concentrações do denosumab variando de 10- 3?g a 10 - 7?g os fibroblastos não apresentaram quaisquer alterações quanto aos quesitos avaliados. Foi possível concluir que o denosumab não é citotóxico para fibroblastos em cultura. ecrose dos maxilares Fibroblastos / The number of patients using drugs that target the manipulation of bone remodeling is currently increasing. Bone volume diseases such as osteoporosis and tumors have the possibility of treatment with the use of antiresorptive medications. However, these drugs, among others, may present a very harmful side effect: osteonecrosis of the jaw (ONJ), which consists of a rare but severe injury characterized by exposed bone necrosis. The denosumab is an antiresorptive drug that presents a different mechanism of action found in bisphosphonates (BPs) and shows similar side effects to BPs regarding ONJ. BPs are a class of medication widely used and prior to denosumab. In both drugs the pathophysiology of the disease it is still not clear. This study aimed to evaluate the effect of denosumab in different concentrations on the viability, proliferation and migration of fibroblasts in culture. Were used human oral mucosa fibroblasts FMM1. After being subjected to denosumab concentrations ranging from 10-3?g to 10-7?g fibroblasts did not show any changes to the variables evaluated. It was possible to concluded that denosumab is not cytotoxic to fibroblasts in culture.

Atualmente é crescente o número de pacientes utilizando drogas que visam a alteração da remodelação óssea. Doenças como osteoporose e tumores ósseos têm possibilidade de tratamento com a utilização dos antirreabsortivos. Entretanto tais medicamentos apresentam, entre outros, um efeito colateral muito nocivo: a osteonecrose dos maxilares (ONM), que consiste em uma lesão rara, mas grave, da mandíbula ou maxila caracterizada por necrose óssea exposta. O denosumab é uma droga antirreabsortiva que possui um mecanismo de ação diferente do encontrado nos bisfosfonatos (BFs), medicação amplamente usada e anterior ao denosumab, entretanto já mostra efeitos colaterais similares aos BFs em relação à ONM e para ambos os medicamentos a fisiopatogenia da doença ainda não está esclarecida pela literatura Este trabalho teve como objetivo avaliar o efeito de diferentes concentrações do denosumab sobre a viabilidade, proliferação e migração de fibroblastos em cultura. Foram utilizados fibroblastos de mucosa bucal humana linhagem FMM1. Após serem submetidos aos testes de citotoxicidade com concentrações do denosumab variando de 10- 3?g a 10 - 7?g os fibroblastos não apresentaram quaisquer alterações quanto aos quesitos avaliados. Foi possível concluir que o denosumab não é citotóxico para fibroblastos em cultura. ecrose dos maxilares Fibroblastos / The number of patients using drugs that target the manipulation of bone remodeling is currently increasing. Bone volume diseases such as osteoporosis and tumors have the possibility of treatment with the use of antiresorptive medications. However, these drugs, among others, may present a very harmful side effect: osteonecrosis of the jaw (ONJ), which consists of a rare but severe injury characterized by exposed bone necrosis. The denosumab is an antiresorptive drug that presents a different mechanism of action found in bisphosphonates (BPs) and shows similar side effects to BPs regarding ONJ. BPs are a class of medication widely used and prior to denosumab. In both drugs the pathophysiology of the disease it is still not clear. This study aimed to evaluate the effect of denosumab in different concentrations on the viability, proliferation and migration of fibroblasts in culture. Were used human oral mucosa fibroblasts FMM1. After being subjected to denosumab concentrations ranging from 10-3?g to 10-7?g fibroblasts did not show any changes to the variables evaluated. It was possible to concluded that denosumab is not cytotoxic to fibroblasts in culture.

Orientador: Mariza Akemi Matsumoto / Resumo: O processo de senescência acarreta uma série de modificações fisiológicas com declínio das funções das atividades celulares e sistêmicas que se manifestam de maneira mais importante na população feminina pelo evento da menopausa, como a osteoporose. A fim de se minimizar tais efeitos, há a possibilidade de se utilizar medicamentos que diminuem o processo de remodelação óssea como os bifosfonatos nitrogenados (BF). Entretanto, o uso dessas drogas está intimamente relacionado ao desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares (OM), principalmente quando associado a outros fatores de risco como as cirurgias bucais. Sabe-se que fisiologicamente a dinâmica do tecido ósseo depende também de eicosanóides derivados do metabolismo do ácido araquidônico (AA), como as enzimas cicloxigenase (COX) e 5 lipoxigenase (5LO). Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi analisar o efeito BF ácido zoledrônico (ZL) e sua relação com o desenvolvimento da OM em camundongos fêmeas senescentes 129/Sv com e sem modificação genética para a enzima 5LO. Para tanto, foram utilizados 40 camundongos fêmeas senescentes 129/Sv, sendo 20 WT e 20 com alteração no gene 5LO (129 Alox5tm1Fun/J) (5LOKO), divididas em grupos: WT, tratadas com 0,01 ml de solução salina 0,9% estéril (SS) via intraperitoneal (IP) e ZL, tratadas com 250µg/Kg de ácido zoledrônico (ZL) IP diluído em solução salina estéril, ambas administradas 1 vez/semana por 7 semanas. Os grupos foram compostos por 5 animais cada (WT Controle – 7 e 21d... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Senescence brings a number of physiological modifications with the decrease of cell and systemic activities and function that manifest in an important way in female population due to the event of menopause, as osteoporosis. In order to diminish these effects, there is the possibility of taking medication that decrease bone remodeling process, as the bisphosphonates containing nitrogen (BF). However, the use of these drugs is intimate related with the development of the osteonecrosis of the jaws (ON), especially when associated to other risk factors as oral surgery. It is known that physiologically, the dynamics of bone tissue also depends on the eicosanoids derivate from the arachidonic acid metabolism (AA), such as cyclooxygenase (COX) and 5 lipoxygenase (5LO) enzymes. In this way, the aim of the present study was to analyze the effects of the BF zoledrônico acid (ZL) and its relation with de development of ON in 129/SV old female mice with or without genetic modification for 5LO. Forty animals, 20 WT and 20 with 5LO gene alteration (129 Alox5tm1Fun/J) (5LOKO) were divided in groups: WT, treated with 0.01 ml of sterile 0.9% saline solution (SS) intraperitoneal (IP), and ZL, treated with 250μg/Kg of ZL IP diluted in SS, both administered once a week for 7 weeks. Groups contained 5 animals each (WT Control – 7 and 21 days, WT ZL ,7 and 21 days, 5LOKO Control, 7 and 21 days, and 5LOKO ZL, 7 and 21 days), and the maxillae removed for microCT, histopathology, birefringence, immun... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Os bisfosfonatos são medicamentos amplamente e efetivamente utilizados para o tratamento de doenças osteolíticas. Entretanto, na cavidade oral, é de particular relevância, pois possuem como efeito adverso a osteonecrose dos maxilares induzida pelo uso de bisfosfonatos. Sua etiopatogenia ainda não é bem estabelecida, os métodos de detecção são insatisfatórios e as terapias recomendadas são por vezes, medidas paliativas e ineficazes. Pouco ainda é sabido sobre o efeito do Ácido Zoledrônico na microestrutura óssea, portanto, propusemo-nos a realizar um estudo em modelo animal que analisasse o trabeculado ósseo da mandíbula através da Micro-CT. Foram utilizados 24 ratos machos (Rattus novergicus, albinus, Wistar), com 12 semanas de vida, divididos em 2 grupos: grupo controle (cloreto de sódio 0,9%) e grupo ácido zoledrônico (ácido zoledrônico 0,6mg/kg). As substâncias foram administradas via intraperitoneal a cada 28 dias em um total de 5 doses. Após 150 dias do início do experimento, foi realizada a eutanásia dos animais e então as amostras foram preparadas e escaneadas (Skyscan 1174) para análise da microestrutura óssea através da Micro- CT. O teste t-student demonstrou diferença estatisticamente significativa (p<0,05) em todos os fatores: volume ósseo, densidade óssea, fator de padrão trabecular, índice de modelo estrutural, espessura trabecular, separação trabecular, porosidade total exceção de número de trabéculas e volume tecidual, demonstrando que há alterações significativas na estrutura trabecular pelo uso de bisfosfonatos. O grupo medicado com ácido zoledrônico comparado ao grupo controle demonstrou trabéculas mais espessas, menos separadas e com menores ligações. / Bisphosphonates are widely and effectively drugs used for the treatment of osteolytic disorders. However, in the oral cavity, this situation is of particular relevance as it can lead to bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws. Its etiopathogenesis is still not established, detection methods are unsatisfactory and recommended therapies are sometimes palliative and often ineffective. Little is known about the effect of zoledronic acid on the quality of trabecular bone, therefore, we proposed to conduct a study in an animal model to examine the trabecular bone of the jaw through the Micro-CT. 24 male rats were used (Rattus norvegicus, Albinus, Wistar), with 12 weeks old, divided into 2 groups: control group (sodium chloride 0.9%) and group with zoledronic acid (zoledronic acid 0.6 mg / kg). The substances were administered intraperitoneally every 28 days for a total of 5 doses. After 150 days from the beginning of the experiment, the animals were sacrificed and then the samples were prepared and scanned (Skyscan 1174) for analysis of the bone microstructure through Micro-CT. The \"t-student\" test demonstrated statistically significant differences (p<0.05) in all factors: bone volume, osseous density, trabecular pattern, structure model index, trabecular thickness, trabecular separation, total porosity except trabecular number and tissue volume, demonstrating that there are significant changes in the trabecular structure of the bisphosphonates. Zoledronic Acid compared to control group shows thicker, less separate and lower connected trabeculae.

Os bisfosfonatos são medicamentos amplamente e efetivamente utilizados para o tratamento de doenças osteolíticas. Entretanto, na cavidade oral, é de particular relevância, pois possuem como efeito adverso a osteonecrose dos maxilares induzida pelo uso de bisfosfonatos. Sua etiopatogenia ainda não é bem estabelecida, os métodos de detecção são insatisfatórios e as terapias recomendadas são por vezes, medidas paliativas e ineficazes. Pouco ainda é sabido sobre o efeito do Ácido Zoledrônico na microestrutura óssea, portanto, propusemo-nos a realizar um estudo em modelo animal que analisasse o trabeculado ósseo da mandíbula através da Micro-CT. Foram utilizados 24 ratos machos (Rattus novergicus, albinus, Wistar), com 12 semanas de vida, divididos em 2 grupos: grupo controle (cloreto de sódio 0,9%) e grupo ácido zoledrônico (ácido zoledrônico 0,6mg/kg). As substâncias foram administradas via intraperitoneal a cada 28 dias em um total de 5 doses. Após 150 dias do início do experimento, foi realizada a eutanásia dos animais e então as amostras foram preparadas e escaneadas (Skyscan 1174) para análise da microestrutura óssea através da Micro- CT. O teste t-student demonstrou diferença estatisticamente significativa (p<0,05) em todos os fatores: volume ósseo, densidade óssea, fator de padrão trabecular, índice de modelo estrutural, espessura trabecular, separação trabecular, porosidade total exceção de número de trabéculas e volume tecidual, demonstrando que há alterações significativas na estrutura trabecular pelo uso de bisfosfonatos. O grupo medicado com ácido zoledrônico comparado ao grupo controle demonstrou trabéculas mais espessas, menos separadas e com menores ligações. / Bisphosphonates are widely and effectively drugs used for the treatment of osteolytic disorders. However, in the oral cavity, this situation is of particular relevance as it can lead to bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws. Its etiopathogenesis is still not established, detection methods are unsatisfactory and recommended therapies are sometimes palliative and often ineffective. Little is known about the effect of zoledronic acid on the quality of trabecular bone, therefore, we proposed to conduct a study in an animal model to examine the trabecular bone of the jaw through the Micro-CT. 24 male rats were used (Rattus norvegicus, Albinus, Wistar), with 12 weeks old, divided into 2 groups: control group (sodium chloride 0.9%) and group with zoledronic acid (zoledronic acid 0.6 mg / kg). The substances were administered intraperitoneally every 28 days for a total of 5 doses. After 150 days from the beginning of the experiment, the animals were sacrificed and then the samples were prepared and scanned (Skyscan 1174) for analysis of the bone microstructure through Micro-CT. The \"t-student\" test demonstrated statistically significant differences (p<0.05) in all factors: bone volume, osseous density, trabecular pattern, structure model index, trabecular thickness, trabecular separation, total porosity except trabecular number and tissue volume, demonstrating that there are significant changes in the trabecular structure of the bisphosphonates. Zoledronic Acid compared to control group shows thicker, less separate and lower connected trabeculae.