[ES] Las personas con diabetes tipo 1 carecen de la capacidad de secretar insulina y, por lo tanto, necesitan regular su glucosa en sangre con la administración de insulina exógena. El páncreas artificial se presenta como la solución tecnológica ideal para alcanzar los objetivos terapéuticos de la normoglucemia, liberando al paciente de la carga actual de autocontrol y manejo. Sin embargo, el riesgo de hipoglucemia y la variabilidad glucémica siguen siendo factores limitantes en los algoritmos de control actuales integrados en el páncreas artificial. El propósito de la presente tesis es profundizar en el conocimiento de la hipoglucemia y avanzar los algoritmos de control del páncreas artificial para minimizar la incidencia de hipoglucemia y reducir la variabilidad glucémica. Después de proporcionar una visión general del estado del arte del control de la glucosa y el páncreas artificial, esta tesis aborda temas relacionados con el modelado y el control, con las siguientes contribuciones: Se presenta una extensión del modelo de Bergman Minimal que tiene en cuenta la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. Este modelo explica la relación entre los diversos cambios fisiológicos producidos durante la hipoglucemia, con la adrenalina y los ácidos grasos libres como actores principales. Como resultado, se obtiene una mejor comprensión de la hipoglucemia, lo que permite explicar una auto-potenciación paradójica de la hipoglucemia como se modela a través de enfoques funcionales en el ampliamente utilizado simulador de diabetes tipo 1 UVA-Padova, que se utilizará en esta tesis para la validación in silico de los controladores desarrollados. Se realiza una evaluación de las métricas de variabilidad de la glucosa y los índices de calidad de control. La evaluación de la variabilidad glucémica en el desempeño de los controladores es necesaria; pero todavía no hay un conjunto de métricas de variabilidad glucémica que sea considerado como el "gold estándar". Por tanto, se lleva a cabo un análisis de las métricas de variabilidad disponibles en la literatura para definir un conjunto de indicadores recomendables. Debido a las limitaciones de los sistemas de páncreas artificiales unihormonales para mitigar la hipoglucemia en escenarios difíciles como el ejercicio, esta tesis se centra en el desarrollo de nuevos algoritmos de control bihormonales, con infusión simultanea de insulina y glucagón. Se propone un controlador coordinado bihormonal con estructuras de control paralelas como un algoritmo de control factible para la mitigación de la hipoglucemia y la reducción de la variabilidad glucémica, demostrando un rendimiento superior al de las estructuras de control utilizadas actualmente con lazos de control independientes de insulina y glucagón. Los controladores están diseñados y evaluados in silico en escenarios desafiantes y su rendimiento se evalúa principalmente con el conjunto de métricas definidas previamente como las recomendables. / [CAT] Les persones amb diabetis tipus 1 no tenen la capacitat de secretar insulina secreta i per tant, necessiten regular la seva glucosa en sang amb l'administració d'insulina exògena. El Pàncrees Artificial es presenta com la solució tecnològica ideal per assolir els objectius terapèutics de la normoglucèmia, alliberant al pacient de la càrrega actual d'autocontrol. No obstant, el risc d'hipoglucèmia i l'alta variabilitat glucèmica continuen sent un factor limitant en els algoritmes de control actuals integrats en el Pàncrees Artificials. El propòsit de la present tesi és aprofundir en el coneixement de la hipoglucèmia i millorar els algoritmes de control per corregir amb antelació la dosi excessiva d'insulina, minimitzant la incidència d'hipoglucèmia i reduint la variabilitat glucèmica. Després de donar una visió general de l'estat de l'art del control de la glucosa i el pàncrees artificial, aquesta tesi aborda aspectes de modelització i control, amb les següents contribucions: Es presenta una extensió del model Minimal de Bergman amb la contrarregulació. Aquest model explica la relació entre els diversos canvis siològics produïts durant la hipoglucèmia. Així, permet comprendre millor la hipoglucèmia i comparar els resultats amb els proporcionats per l'enfocament funcional del simulador de diabetis tipus 1 més utilitzat a la comunitat científica. Es realitza una avaluació de les mètriques de variabilitat glucèmica i dels índexs de qualitat de control. Es necessària l'avaluació de la variabilitat glucèmica en el rendiment dels controladors; però encara no hi ha un conjunt de mètriques considerades com les "gold standard". Per tant, es realitza una anàlisi de les mètriques de variabilitat disponibles a la literatura per definir un conjunt d'indicadors recomanables. Es proposa un controlador bi-hormonal coordinat amb estructures de control paral.leles com un algoritme de control viable per a la mitigació d'hipoglucèmia i la reducció de la variabilitat glucèmica. Els controladors estan dissenyats i avaluats in-silico en escenaris desafiadors i el seu rendiment es valora principalment amb el conjunt de mètriques definides prèviament com les mètriques recomanables. / [EN] People with Type 1 Diabetes lack the ability to secrete insulin and therefore need to regulate their blood glucose with exogenous insulin delivery. The Artificial Pancreas is presented as the ideal technological solution to reach the therapeutic goals of normoglycaemia, freeing the patient from the current burden of self-control and management. Nevertheless, the risk of hypoglycaemia and the high glycaemic variability are still a limiting factors in the current control algorithms integrated in the Artificial Pancreas. The purpose of the present thesis is to delve into knowledge of hypoglycaemia and to advance in the artificial pancreas control algorithms in order to minimise hypoglycaemia incidence and reduce glycaemic variability. After providing an overview of the state of the art in the eld of glucose control and articial pancreas, this thesis addresses issues on modelling and control, with the following contributions: An extension of the Bergman Minimal model accounting for counterregulatory response to hypoglycaemia is presented. This model explains the relationship between the several physiological changes produced during hypoglycaemia, with adrenaline and free fatty acids as main players. As a result, a better understanding of hypoglycaemia is gained, allowing to explain a paradoxical auto-potentiation of hypoglycaemia as modeled through functional approaches in the widespread used UVA-Padova Type 1 Diabetes simulator, which will be used in this thesis for in silico validation of the developed controllers. An assessment of glucose variability metrics and control quality indices is carried out. The evaluation of the glycaemic variability on the controllers performance is necessary; but there is not a gold standard variability metrics yet. Therefore, an analysis of the variability metrics available in literature is conducted in order to define a recommendable set of indicators. Due to the limitations of single-hormone artificial pancreas systems in mitigating hypoglycaemia in challenging scenarios such as exercise, this thesis focuses on the developement of new dual-hormone control algorithms, with concomitant infusion of insulin and glucagon. A coordinated dual-hormone controller with parallel control structures is proposed as a feasible control algorithm for hypoglycaemia mitigation and glycaemic variability reduction, demonstrating superior performance as currently used control structures with independent insulin and glucagon control loops. The controllers are designed and evaluated in-silico under challenging scenarios and their performance are assessed mainly with the set of metrics defined previously as the recommendable ones. / Moscardó García, V. (2019). Contributions to modelling and control for improved hypoglycaemia and variability mitigation by dual-hormone artificial pancreas systems [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/120456 / TESIS

[ES] La diabetes es un importante problema de salud mundial, siendo una de las enfermedades no transmisibles más graves después de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las enfermedades respiratorias crónicas. La prevalencia de la diabetes ha aumentado constantemente en las últimas décadas, especialmente en países de ingresos bajos y medios. Se estima que 425 millones de personas en todo el mundo tenían diabetes en 2017, y para 2045 este número puede aumentar a 629 millones. Alrededor del 10% de las personas con diabetes padecen diabetes tipo 1, caracterizada por una destrucción autoinmune de las células beta en el páncreas, responsables de la secreción de la hormona insulina. Sin insulina, la glucosa plasmática aumenta a niveles nocivos, provocando complicaciones vasculares a largo plazo. Hasta que se encuentre una cura, el manejo de la diabetes depende de los avances tecnológicos para terapias de reemplazo de insulina. Con la llegada de los monitores continuos de glucosa, la tecnología ha evolucionado hacia sistemas automatizados. Acuñados como "páncreas artificial", los dispositivos de control de glucosa en lazo cerrado suponen hoy en día un cambio de juego en el manejo de la diabetes. La investigación en las últimas décadas ha sido intensa, dando lugar al primer sistema comercial a fines de 2017, y muchos más están siendo desarrollados por las principales industrias de dispositivos médicos. Sin embargo, como dispositivo de primera generación, muchos problemas aún permanecen abiertos y nuevos avances tecnológicos conducirán a mejoras del sistema para obtener mejores resultados de control glucémico y reducir la carga del paciente, mejorando significativamente la calidad de vida de las personas con diabetes tipo 1. En el centro de cualquier sistema de páncreas artificial se encuentra la predicción de glucosa, tema abordado en esta tesis. La capacidad de predecir la glucosa a lo largo de un horizonte de predicción dado, y la estimación de las tendencias futuras de glucosa, es la característica más importante de cualquier sistema de páncreas artificial, para poder tomar medidas preventivas que eviten por completo el riesgo para el paciente. La predicción de glucosa puede aparecer como parte del algoritmo de control en sí, como en sistemas basados en técnicas de control predictivo basado en modelo (MPC), o como parte de un sistema de supervisión para evitar episodios de hipoglucemia. Sin embargo, predecir la glucosa es un problema muy desafiante debido a la gran variabilidad inter e intra-sujeto que sufren los pacientes, cuyas fuentes solo se entienden parcialmente. Esto limita las prestaciones predictivas de los modelos, imponiendo horizontes de predicción relativamente cortos, independientemente de la técnica de modelado utilizada (modelos fisiológicos, basados en datos o híbridos). La hipótesis de partida de esta tesis es que la complejidad de la dinámica de la glucosa requiere la capacidad de caracterizar grupos de comportamientos en los datos históricos del paciente que llevan naturalmente al concepto de modelado local. Además, la similitud de las respuestas en un grupo puede aprovecharse aún más para introducir el concepto clásico de estacionalidad en la predicción de glucosa. Como resultado, los modelos locales estacionales están en el centro de esta tesis. Se utilizan varias bases de datos clínicas que incluyen comidas mixtas y ejercicio para demostrar la viabilidad y superioridad de las prestaciones de este enfoque. / [CA] La diabetisés un important problema de salut mundial, sent una de les malalties no transmissibles més greus després de les malalties cardiovasculars, el càncer i les malalties respiratòries cròniques. La prevalença de la diabetis ha augmentat constantment en les últimes dècades, especialment en països d'ingressos baixos i mitjans. S'estima que 425 milions de persones a tot el món tenien diabetis en 2017, i per 2045 aquest nombre pot augmentar a 629 milions. Al voltant del 10% de les persones amb diabetis pateixen diabetis tipus 1, caracteritzada per una destrucció autoimmune de les cèl·lules beta en el pàncrees, responsables de la secreció de l'hormona insulina. Sense insulina, la glucosa plasmàtica augmenta a nivells nocius, provocant complicacions vasculars a llarg termini. Fins que es trobi una cura, el maneig de la diabetis depén dels avenços tecnològics per a teràpies de reemplaçament d'insulina. Amb l'arribada dels monitors continus de glucosa, la tecnologia ha evolucionat cap a sistemes automatitzats. Encunyats com "pàncrees artificial", els dispositius de control de glucosa en llaç tancat suposen avui dia un canvi de joc en el maneig de la diabetis. La investigació en les últimes dècades ha estat intensa, donant lloc al primer sistema comercial a finals de 2017, i molts més estan sent desenvolupats per les principals indústries de dispositius mèdics. No obstant això, com a dispositiu de primera generació, molts problemes encara romanen oberts i nous avenços tecnològics conduiran a millores del sistema per obtenir millors resultats de control glucèmic i reduir la càrrega del pacient, millorant significativament la qualitat de vida de les persones amb diabetis tipus 1. Al centre de qualsevol sistema de pàncrees artificial es troba la predicció de glucosa, tema abordat en aquesta tesi. La capacitat de predir la glucosa al llarg d'un horitzó de predicció donat, i l'estimació de les tendències futures de glucosa, és la característica més important de qualsevol sistema de pàncrees artificial, per poder prendre mesures preventives que evitin completament el risc per el pacient. La predicció de glucosa pot aparèixer com a part de l'algoritme de control en si, com en sistemes basats en técniques de control predictiu basat en model (MPC), o com a part d'un sistema de supervisió per evitar episodis d'hipoglucèmia. No obstant això, predir la glucosa és un problema molt desafiant degut a la gran variabilitat inter i intra-subjecte que pateixen els pacients, les fonts només s'entenen parcialment. Això limita les prestacions predictives dels models, imposant horitzons de predicció relativament curts, independentment de la tècnica de modelatge utilitzada (models fisiològics, basats en dades o híbrids). La hipòtesi de partida d'aquesta tesi és que la complexitat de la dinàmica de la glucosa requereix la capacitat de caracteritzar grups de comportaments en les dades històriques del pacient que porten naturalment al concepte de modelatge local. A més, la similitud de les respostes en un grup pot aprofitar-se encara més per introduir el concepte clàssic d'estacionalitat en la predicció de glucosa. Com a resultat, els models locals estacionals estan al centre d'aquesta tesi. S'utilitzen diverses bases de dades clíniques que inclouen menjars mixtes i exercici per demostrar la viabilitat i superioritat de les prestacions d'aquest enfocament. / [EN] Diabetes is a significant global health problem, one of the most serious noncommunicable diseases after cardiovascular diseases, cancer and chronic respiratory diseases. Diabetes prevalence has been steadily increasing over the past decades, especially in low- and middle-income countries. It is estimated that 425 million people worldwide had diabetes in 2017, and by 2045 this number may rise to 629 million. About 10% of people with diabetes suffer from type 1 diabetes, characterized by autoimmune destruction of the beta-cells in the pancreas, responsible for the secretion of the hormone insulin. Without insulin, plasma glucose rises to deleterious levels, provoking long-term vascular complications. Until a cure is found, the management of diabetes relies on technological developments for insulin replacement therapies. With the advent of continuous glucose monitors, technology has been evolving towards automated systems. Coined as "artificial pancreas", closed-loop glucose control devices are nowadays a game-changer in diabetes management. Research in the last decades has been intense, yielding a first commercial system in late 2017 and many more are in the pipeline of the main medical devices industry. However, as a first-generation device, many issues still remain open and new technological advancements will lead to system improvements for better glycemic control outputs and reduced patient's burden, improving significantly the quality of life of people with type 1 diabetes. At the core of any artificial pancreas system is glucose prediction, the topic addressed in this thesis. The ability to predict glucose along a given prediction horizon, and estimation of future glucose trends, is the most important feature of any artificial pancreas system, in order to be able to take preventive actions to entirely avoid risk to the patient. Glucose prediction can appear as part of the control algorithm itself, such as in systems based on model predictive control (MPC) techniques, or as part of a monitoring system to avoid hypoglycemic episodes. However, predicting glucose is a very challenging problem due to the large inter- and intra-subject variability that patients suffer, whose sources are only partially understood. These limits models forecasting performance, imposing relatively short prediction horizons, despite the modeling technique used (physiological, data-driven or hybrid approaches). The starting hypothesis of this thesis is that the complexity of glucose dynamics requires the ability to characterize clusters of behaviors in the patient's historical data naturally yielding to the concept of local modeling. Besides, the similarity of responses in a cluster can be further exploited to introduce the classical concept of seasonality into glucose prediction. As a result, seasonal local models are at the core of this thesis. Several clinical databases including mixed meals and exercise are used to demonstrate the feasibility and superiority of the performance of this approach. / This work has been supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO) under the FPI grant BES-2014-069253 and projects DPI2013-46982-C2-1-R and DPI2016-78831-C2-1-R. Moreover, with relation to this grant, a short stay was done at the end of 2017 at the Illinois Institute of Technology, Chicago, United States of America, under the supervision of Prof. Ali Cinar, for four months from 01/09/2017 to 29/12/2017. / Montaser Roushdi Ali, E. (2020). STOCHASTIC SEASONAL MODELS FOR GLUCOSE PREDICTION IN TYPE 1 DIABETES [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/136574 / TESIS

[EN] Patients suffering from Type 1 Diabetes are not able to secrete insulin, thus, they have to get it administered externally. Current research is focused on developing an artificial pancreas, a control system that automatically administers insulin according to patient's needs. The work presented here aims to improve the efficiency and safety of control algorithms for artificial pancreas. Glucose-insulin models try to mimic the administration of external insulin, the absorption of carbohydrates, and the influence of both of them in blood glucose concentration. However, these processes are infinitely complex and they are characterized by their high variability. The mathematical models used are often a simplified version which does not include all the process variability and, therefore, they do not always match reality. This deficiency on the models can be addressed by considering uncertainty on their parameters and initial conditions. In this way, the exact values are unknown but they can be bounded by intervals that comprehend all the variability of the considered process. When the value of the parameters and initial conditions is known, there is usually just one possible behaviour. However, if they are bounded by intervals, a set of possible solutions exists. In this case, it is interesting to compute a solution envelope that guarantees the inclusion of all the possible behaviours. A common technique to compute this envelope is the monotonicity analysis of the system. Nevertheless, some overestimation is produced if the system is not fully monotone. In this thesis, several methods and approaches have been developed to reduce, or even eliminate, the overestimation in the computation of solution envelopes, while satisfying the inclusion guarantee. Another problem found during the use of an artificial pancreas is that only the subcutaneous glucose concentration can be measured in real time, with some noise in the measurements. The rest of the system states are unknown, but they could be estimated from this set of noisy measurements by state observers, like Kalman filters. A detailed example is shown at the end of this thesis, where an Extended Kalman Filter is used to estimate in real time insulin concentration based on the food ingested and in periodical measurements of subcutaneous glucose. / [ES] Los pacientes que sufren de diabetes tipo 1 no son capaces de secretar insulina, por lo que tienen que administrársela externamente. La investigación actual se centra en el desarrollo de un páncreas artificial, un sistema de control que administre automáticamente la insulina en función de las necesidades del paciente. El trabajo que aquí se presenta tiene como objetivo mejorar la eficiencia y la seguridad de los algoritmos de control para el páncreas artificial. Los modelos de glucosa-insulina tratan de emular la administración externa de la insulina, la absorción de carbohidratos y la influencia de ambos en la concentración de glucosa en sangre. El problema es que estos procesos son infinitamente complejos y se caracterizan por su alta variabilidad. Los modelos matemáticos utilizados suelen ser una versión simplificada que no incluye toda la variabilidad del proceso y, por lo tanto, no coinciden con la realidad. Esta deficiencia de los modelos puede subsanarse considerando inciertos sus parámetros y las condiciones iniciales, de manera que se desconoce su valor exacto pero sí podemos englobarlos en ciertos intervalos que comprendan toda la variabilidad del proceso considerado. Cuando los valores de los parámetros y de las condiciones iniciales son conocidos, existe, por lo general, un único comportamiento posible. Sin embargo, si están delimitados por intervalos se obtiene un conjunto de posibles soluciones. En este caso, interesa obtener una envoltura de las soluciones que garantice la inclusión de todos los comportamientos posibles. Una técnica habitual que facilita el cómputo de esta envoltura es el análisis de la monotonicidad del sistema. Sin embargo, si el sistema no es totalmente monótono la envoltura obtenida estará sobrestimada. En esta tesis se han desarrollado varios métodos para reducir, o incluso eliminar, la sobrestimación en el cálculo de envolturas, al tiempo que se satisface la garantía de inclusión. Otro inconveniente con el que nos encontramos durante el uso de un páncreas artificial es que solo es posible medir en tiempo real, con cierto ruido en la medida, la glucosa subcutánea. El resto de los estados del sistema son desconocidos, pero podrían ser estimados a partir de este conjunto limitado de mediciones con ruido utilizando observadores de estado, como el Filtro de Kalman. Un ejemplo detallado se muestra al final de la tesis, donde se estima en tiempo real la concentración de insulina en plasma en función de la comida ingerida y de mediciones periódicas de la glucosa subcutánea con ayuda de un Filtro de Kalman Extendido. / [CAT] Els pacients que pateixen de diabetis tipus 1 no són capaços de secretar insulina, motiu pel qual han d'administrar-se-la externament. La investigació actual es centra en el desenvolupament d'un pàncrees artificial, un sistema de control que administre automàticament la insulina en funció de les necessitats del pacient. El treball que ací es presenta té com a objectiu millorar l'eficiència i la seguretat dels algorismes de control per al pàncrees artificial. Els models de glucosa-insulina tracten d'emular l'administració externa de la insulina, l'absorció de carbohidrats i la influència d'ambdós factors en la concentració de glucosa en sang. El problema és que estos processos són infinitament complexos i es caracteritzen per la seua alta variabilitat. Els models matemàtics emprats solen ser una versió simplificada que no inclou tota la variabilitat del procés i, per tant, no coincideixen amb la realitat. Esta deficiència dels models pot esmenar-se considerant incerts els seus paràmetres i les condicions inicials, de manera que es desconeix el seu valor exacte però sí podem englobar-los en certs intervals que comprenguen tota la variabilitat del procés considerat. Quan els valors dels paràmetres i de les condicions inicials són coneguts, existeix, en general, un únic comportament possible. No obstant, si estan delimitats per intervals s'obté un conjunt de possibles solucions. En este cas, interessa obtindre un embolcall de les solucions que assegure la inclusió de tots els comportaments possibles. Una tècnica habitual que facilita el còmput d'este embolcall és l'anàlisi de la monotonicitat del sistema. No obstant, si el sistema no és totalment monòton l'embolcall obtingut estarà sobreestimat. En esta tesi s'han desenvolupat diversos mètodes per a reduir, o fins i tot eliminar, la sobreestimació en el càlcul dels embolcalls, al temps que se satisfà la garantia d'inclusió. Altre inconvenient amb què ens trobem durant l'ús d'un pàncrees artificial és que només és possible mesurar en temps real, amb cert soroll en la mesura, la glucosa subcutània. La resta dels estats del sistema són desconeguts, però podrien ser estimats a partir d'este conjunt limitat de mesures amb soroll utilitzant observadors d'estat, com el Filtre de Kalman. Un exemple detallat es mostra al final de la tesi, on s'estima en temps real la concentració d'insulina en plasma en funció del menjar ingerit i de les mesures periòdiques de la glucosa subcutània amb ajuda d'un Filtre de Kalman Estés. / Pereda Sebastián, DD. (2015). Methods for the treatment of uncertainty in dynamical systems: Application to diabetes [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/54121 / TESIS

[ES] Las infusiones exógenas de insulina son vitales para las personas con diabetes tipo 1 para suplir parcialmente la incapacidad del páncreas de secretar insulina. Sin embargo, las terapias intensivas actuales pueden restringir la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes con esta enfermedad tienen que tomar decisiones constantemente sobre las dosis de insulina que lleva a la glucosa a niveles seguros. Si no lo consiguen, pueden sufrir las complicaciones crónicas y agudas derivadas de los niveles anormalmente altos o bajos de glucosa. La regulación automática de glucosa con sistemas de páncreas artificial prometía reducir la carga del autocontrol de la enfermedad al mismo tiempo que se mejoraba el tiempo en normoglucemia y se reducía la variabilidad. Sin embargo, estas promesas sólo se han cumplido parcialmente. Aunque esta tecnología mejora el control glucémico que logran las terapias tradicionales, la ingesta de alimentos y la práctica de ejercicio limitan la eficiencia de los sistemas de páncreas artificial durante el día. De hecho, los sistemas comerciales sólo pueden hacerles frente con la ayuda de los pacientes. Para compensar las ingestas, los pacientes deben anunciar el contenido de carbohidratos al sistema. Para el ejercicio, deben anunciar el inicio de la actividad o tomar medidas preventivas como modificar la referencia de glucosa o reducir la basal con mucha antelación. Estas exigencias no sólo no ayudan a reducir la carga del paciente, sino que pueden comprometer la eficiencia del sistema cuando el paciente se equivoca al estimar los carbohidratos, omite el anuncio de la comida o no puede planificar el ejercicio. Así pues, esta tesis propone nuevos métodos para eliminar el anuncio de ingestas y ejercicio lo que ayudaría a reducir la intervención del paciente en los sistemas de páncreas artificial, y, en consecuencia, mejorar la calidad de vida. Desde un punto de vista de control, las ingestas y el ejercicio pueden considerarse perturbaciones. Esta tesis explota métodos de la literatura de rechazo de perturbaciones y acomodación de fallos para lograr el objetivo de la tesis. En concreto, hay que destacar tres aplicaciones: 1) se ha desarrollado un observador super-twisting para detectar comidas no anunciadas como primer paso para su compensación; 2) se ha diseñado un observador de modos deslizantes de primer orden para la estimación de la ratio de aparición de glucosa, la cual ha sido integrada en un generador de bolos para compensar las comidas; 3) se ha empleado el principio de diseño por modelo interno para mitigar el efecto de las ingestas de alimentos y ejercicio, añadiendo sugerencias de carbohidratos de rescate a la insulina. Como resultado, las contribuciones de esta tesis allanan el camino para el desarrollo de sistemas de páncreas artificial sin anuncios, que liberen al paciente de la carga de la gestión de la diabetes. / [CA] Les infusions exògenes d'insulina són vitals per a les persones amb diabetis tipus 1 per a suplir parcialment l'incapacitat del pàncrees de secretar insulina. No obstant, les teràpies intensives actuals poden restringir la qualitat de vida dels pacients. Les persones amb aquesta malaltia han de prendre decisions contínuament sobre la dosi d'insulina que fa que la glucosa estiga en valors segurs. Si no ho aconsegueixen, poden sofrir les complicacions cròniques i agudes derivades dels nivells anormalment alts o baixos de glucosa. La regulació automàtica de glucosa amb sistemes de pàncrees artificials prometia reduir la càrrega d'autocontrol de la malaltia al mateix temps que es millorava el temps en normoglucèmia i es reduïa la variabilitat. No obstant, aquestes promeses s'han complit només parcialment. Encara que aquesta tecnologia millora el control de la glucosa, la ingesta d'aliments i la pràctica d'exercici limiten l'eficiència dels sistemes de pàncrees artificials durant el dia. De fet, els sistemes comercials només poden fer-les front amb la ajuda dels pacients. Per a compensar les ingestes, el pacients han d'anunciar al sistema la quantitat de carbohidrats. Per al exercici, han d'anunciar l'inici de l'activitat o prendre mesures preventives com modificar la referència de glucosa o reduir la infusió basal d'insulina. Aquestes exigències no només no ajuden a reduir la càrrega al pacient, sinó que poden comprometre l'eficiència del sistema quan el pacient confon la estimació dels carbohidrats, omet l'anunciament de la ingesta o no pot planificar l'exercici. Així doncs, aquesta tesi proposa nous mètodes per a eliminar l'anunciament d'ingestes i exercici permetent reduir així la intervenció del pacient, i, en conseqüència, millorar la qualitat de vida. Des del punt de vista de control, les ingestes i el exercici poden considerar-se pertorbacions. Aquesta tesi explota mètodes de la literatura de rebuig de pertorbacions i acomodament de fallades. En particular, es destaquen tres aplicacions: 1) s'ha desenvolupat un observador super-twisting per a detectar ingestes no anunciades com a primer pas per a la seua compensació; 2) se ha dissenyat un observador de modes lliscants per a estimar el rati d'aparició de glucosa de la ingesta, el qual s'ha integrat en un generador de bols d'insulina per compensar les ingestes; 3) se ha empleat el principi de disseny per model intern per a mitigar l'efecte de les ingestes i exercici, incorporant recomanacions de carbohidrats a la insulina. Com a resultat, les contribucions d'aquesta tesi obren el camí per a desenvolupar sistemes de pàncrees artificial sense anunciaments, que alliberen al pacient de la càrrega de la gestió de la diabetis. / [EN] Exogenous insulin infusions are vital for people with type 1 diabetes to partially make up for the inability of the pancreas to secrete insulin. However, current intensive therapies may restrict patients' quality of life. People with this disease have to constantly make decisions about insulin doses to bring glucose levels to a safe range. If unsuccessful, they may suffer from chronic and acute complications related to abnormally high and low glucose values. The automatic regulation of glucose with artificial pancreas systems promised to reduce patients' self-control burdens while improving time in normoglycemia and decreasing variability. However, these promises are fulfilled only partially. Although this technology outperforms the glycemic outcomes achieved by conventional therapies, meal intake and physical activity limit its daytime performance. Indeed, commercially available systems only can handle them with the support of the patients. For meals, patients must announce the carbohydrate content to the system. For exercise, they must notify the activity or take preventive actions like changing glucose setpoint or decreasing basal well ahead before exercise. These demands do not help reduce the patient's burden. They even can compromise the system performance when the patient misestimates the carbohydrate content, omits the meal announcement, or cannot plan the exercise event. Hence, this thesis proposes new methods to eliminate the need for meal and exercise announcements, thus reducing patient intervention in artificial pancreas systems for a better quality of life. From a control perspective, meals and exercise can be regarded as disturbances; therefore, this thesis exploits methods from the disturbance rejection and fault accommodation literature to achieve the thesis goal. Specifically, the following three applications must be highlighted: 1) a super-twisting-based residual generator has been developed to detect unannounced meals as the first step to their compensations; 2) a sliding-mode disturbance observer has been designed to estimate the glucose meal appearance, which is fed into a bolusing algorithm to compensate the meals; 3) the internal model principle is employed to mitigate the effects of meal intakes and exercise, supplementing insulin infusions with carbohydrate recommendations. As a result, the contributions of this thesis pave the way for the development of announcement-free artificial pancreas systems, releasing patients from the burden of diabetes management. / This work was partially supported by: grant DPI2016-78831-C2-1-R funded by MCIN/AEI/10.13039/501100011033 and by “ERDF A way of making Europe”; grant PID2019-107722RB-C21 funded by MCIN/AEI/10.13039/501100011033; and grant ACIF/2017/021 funded by the Generalitat Valenciana through European Social Funds (FSE). Also, the grant BEFPI/2019/077, funded by the Generalitat Valenciana through FSE funds, supported a 7-month research stay at Physiological da University (Óbudai Egyetem, Óbuda, Budapest, Hungary) / Sala Mira, I. (2023). New Contributions Towards Meal and Exercise Announcement-Free Artificial Pancreas Systems [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/192684