1) Introducción Hasta el momento se han secuenciado total o parcialmente más de 100 tipos y subtipos de VPH. De todos ellos, aproximadamente 40 tipos se han aislado en lesiones de tracto genital inferior y unos 35, según diferentes estudios, en carcinomas. Según su riesgo oncogénico, se clasifican en tipos de VPH de bajo riesgo (VPH-BR), VPH de probable alto riesgo y VPH de alto riesgo (VPH-AR). Uno de los descubrimientos más importantes en la investigación etiológica del cáncer en los últimos 25 años ha sido la demostración de que el cáncer de cuello uterino está causado por la infección persistente de ciertos genotipos de VPH. En mujeres con cáncer de cuello uterino invasivo, los genotipos de VPH más frecuentes a nivel mundial son el VPH 16, el VPH 18, el VPH 31, el VPH 33, el VPH 35, el VPH 45, el VPH 52 y el VPH 58, que representan el 91% del total de casos de cáncer invasivo de cuello uterino. 2) Hipótesis de trabajo La infección por los diferentes genotipos del VPH presenta una prevalencia diferente según la población estudiada. 3) Metodología Se trata de un estudio prospectivo transversal descriptivo. La población de estudio se centra en pacientes con patología cervical controladas en el Hospital Universitario Sant Joan de Déu, de Esplugues, Barcelona (Universidad de Barcelona). El tiempo de recogida de pacientes abarca 96 meses (enero 2003-enero 2010). Hemos reunido un total de 1007 pacientes. 4) Resultados 73.2% de las pacientes presentan infección por VPH. El 86.4% de ellas es por genotipos de VPH de alto riesgo. Los genotipos de VPH más frecuentes son el VPH 16 (31.2%), el VPH 51 (8.9%), el VPH 53 (8.3%), el VPH 31 (7.3%) y el VPH 66 (6.7%). En CIN 2-3 (87%) y carcinomas (87%), la prevalencia de pacientes con infección por VPH es significativamente mayor que en las pacientes con CIN 1 (64%), cambios asociados a VPH (42%) o atipias (28%). En CIN 1 los genotipos de VPH más frecuentes son el VPH 16 (19.8%), el VPH 51 (11.9%), el VPH 53 (9.4%), el VPH 66 (8.8%) y el VPH 42 (5.5%). En CIN 2-3 los genotipos más frecuentes son el VPH 16 (45.3%), el VPH 31 (10.9%), el VPH 51 (9.8%), el VPH 53 (9.6%) y el VPH 58 (8.1%). En las pacientes con carcinoma el VPH 16 (47.2%), el VPH 31 (11.1%) y el VPH 45, VPH 52 y VPH 18 con un 8.3% cada uno de ellos. 5) Discusión De manera global, entre todas las pacientes de nuestra muestra, con patología cervical sin diferenciar el tipo de lesión cervical, los genotipos de VPH más frecuentes que son el VPH 16 (31.2%), el VPH 51 (8.9%), el VPH 53 (8.3%), el VPH 31 (7.3%) y el VPH 66 (6.7%). En nuestra población, el VPH 18 presenta una prevalencia del 5.4%, por detrás del VPH 51, del VPH 31, del VPH 58 y del VPH 33. Otros estudios españoles confirman estos resultados, así como estudios sobre otras poblaciones europeas, americanas o asiáticas. Sin embargo, existen publicaciones en la literatura sobre poblaciones también españolas, europeas, americanas y asiáticas, que no apoyan tan claramente estos resultados. Tenemos evidencia suficiente para afirmar que el VPH 16 es el genotipo más frecuente a nivel mundial y en cada región, pero que existen variaciones en la prevalencia del resto de los diferentes genotipos de VPH según la población que estudiemos y éstas deberían ser un factor importante a considerar, especialmente la prevalencia de los genotipos de VPH-AR, para predecir cómo las medidas de cribado y de prevención pueden influir en la incidencia del cáncer cervical de cada zona geográfica en concreto. En este punto también es importante tener en cuenta que las dos vacunas disponibles actualmente presentan cierta protección cruzada frente a lesiones CIN 2-3 y superiores por tipos de VPH oncogénicos no vacunales: VPH 33, VPH 31, VPH 45 y VPH 51, con eficacias de entre 20-40% para lesiones intraepiteliales cervicales de alto grado o superiores. / 1) Introduction Human papillomavirus (HPV) is one of the main risk factors for invasive cervical cancer. The genotypes involved most frequently are related with HPV 16 and HPV 18 and are associated with approximately 70% of all cancers of the cervix. However, other HPV genotypes also play an important role in cervical pathology and cervical cancer and their distribution appears to vary depending on age and region. 2) Objective To document the prevalence of different human papillomavirus (HPV) genotypes in our population. 3) Material and Methods Prospective, cross-sectional descriptive study. A total of 1007 patients were recruited among those seen at the cervical pathology clinic of Sant Joan de Déu University Hospital in Barcelona (Spain) between January 2003 and March 2011. 4) Results Most patients (73.2%) had HPV infection, and among these women the genotype was considered high-risk in 86.4%. The most frequent genotype was HPV 16, found in 31% of the patients. Other genotypes identified, in decreasing order of frequency (all <10%), were HPV 51, HPV 53, HPV 31, HPV 66, HPV 58, HPV 33 and HPV 18. Mean age of the patients with HPV infection was 32.3 years, versus 39.8 years in women without HPV infection (p<0.05). The prevalence of HPV infection was significantly higher among women with grade 2 or 3 cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3) (86%) or carcinoma (87%) than in women with grade 1 cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1) (64%), HPV-associated changes (50%) or atypical cells (40%). 5) Discussion Knowledge about the incidence of the different HPV genotypes is needed for an appropriate focus on preventive, diagnostic and therapeutic measures. As in the present study, genotype HPV 16 was found to be the most frequent worldwide except in Eastern Africa, Japan and Taiwan, where the prevalence of HPV 52 is high. The second most frequent genotype worldwide is HPV 18, according to earlier reports. However, in our study population the incidence of HPV 18 was 5.4%, behind HPV 51 (8.9%), HPV 53 (8.3%) and HPV 31 (7.3%). These findings are consistent with other studies in Spain and Italy, and the geographical variations make it necessary to establish the true risk associated with genotypes HPV 51 and HPV 53, given that their prevalence is non-negligible.

El Virus del Papil•loma Humà (VPH) està implicat en la patogènesis dels tumors del tracte genital femení i es detecta en la pràctica totalitat dels carcinomes de cèrvix, considerant-se una causa necessària per al seu desenvolupament. El VPH també sembla estar involucrat en una proporció de tumors de la vulva i de la vagina, però al contrari que en el cèrvix, els carcinomes escamosos de la vulva (CEV) i de la vagina (CEVa) es desenvolupen seguint dues vies etiopatogèniques diferents: una relacionada amb la infecció pel VPH i una independent de la infecció viral. Degut a la baixa incidència de tumors en aquestes localitzacions, hi ha molt pocs coneixements sobre la epidemiologia, les característiques histològiques i les conseqüències clíniques dels tumors relacionats amb el VPH. Per altra banda, en totes aquestes localitzacions, tant les lesions premalignes com els carcinomes relacionats amb el VPH semblen presentar una morfologia basaloide o condilomatosa, mentre que els carcinomes no relacionats amb el VPH són generalment queratinitzants. Des de fa un temps s’ha evidenciat que la sobrexpressió de p16ink4a es troba de manera uniforme en totes les lesions premalignes i malignes del cèrvix uterí i d’altres localitzacions, com l’amígdala, la vulva o la regió anorectal, associades a la infecció el VPH i s’ha proposat coma marcador d’aquesta infecció viral. L’objectiu de la tesi va ser estudiar un grup ampli de lesions de vulva i de vagina analitzant la presència o no de VPH i determinar si existeixen característiques morfològiques, immunohistoquímiques i clínico-patològiques diferencials entre els tumors positius i els negatius per al VPH. Com a metodologia es va avaluar retrospectivament els casos de CEVa i CEV diagnosticats a l’Hospital Clínic, a l’Hospital de la Vall d’Hebrón, a l’Instituto Portugués de Oncología de Lisboa i a l’Hospital de Vic, entre 1989 i el 2009. El VPH es va detectar mitjançant tècniques de PCR utilitzant primers SPF-10 i tipificat amb el mètode INNO-LIPA HPV. També es van realitzar tècniques de immunohistoquímica per la detecció de p16ink4A i p53. Es va realitzar l’anàlisi de la supervivència global (OS) i de la supervivència lliure de malaltia (DFS) mitjançant corbes de Kaplan- Meier i anàlisis multivariades utilitzant el model de Cox. Els resultats que es van obtenir van ser que tant el CEV com el CEVa presenten dues vies etiopatogèniques, una en relació a la infecció pel VPH i una independent de la infecció viral. El tipus viral més freqüent és el VPH de tipus 16. La tinció immunohistoquímica amb p16ink4 mostra una gran especificitat i sensibilitat per al diagnòstic dels carcinomes escamosos de vagina associats al VPH, i és una tècnica útil i simple per a classificar-los etiològicament. Les dones amb CEV associat al VPH presenten un pronòstic similar a les dones amb carcinomes no relacionats amb el VPH, mentre que les pacients amb CEVa relacionat amb el VPH tenen una millor supervivència global i supervivència lliure de malaltia. Aquesta supervivència està limitada als estadis I i II de la malaltia. Les lesions vulvars intraepitelials negatives per a la infecció del VPH poden adoptar, ocasionalment, una morfologia basaloide i confondre’s amb un VIN de tipus clàssic (relacionat amb el VPH), per això, la tinció immunohistoquímica amb p16(ink4a) i p53 poden ser útils en l’adequada classificació d’aquestes lesions. / HUMAM PAPILLOMA VIRUS AS A PROGNOSTIC FACTOR IN THE CARCINOMAS OF THE VULVA AND THE VAGINA Human Papilloma Virus (HPV) has been clearly implicated in the pathogenesis of maligmant and premalignant tumours of the female lower genital tract and has been detected in almost 100% of cervical carcinomas. HPV also seems to be involved in a proportion of vulva and vagina tumours, but unlike the cervix, these tumors develop following two different etiopathogenic pathways: one group is related to HPV infection whereas a second group arises via independent- HPV infection. Premalignant and malignant tumours related to to HPV are histologicaly squamous cell carcinoma of non-keratinizing, basaloid or warty types, whereas most HPV-negative tumors are commonly of keratinizing type. However some overlap exists between the histological types and the association with HPV and immunohistochemical studies with p16ink4a has been proposed as a marker of this viral infection in the neoplasms. As a methodology, cases of carcinoma of the vulva and the vagina diagnosed in Hospital Clinic, Hospital de la Vall d'Hebron, Portuguese Institute of Oncology and Hospital de Vic, were analyzed between 1989 and 2009. HPV was detected by PCR. Immunohistochemical techniques were carried out for the detection of p p16ink4a and p53. The analysis of the overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) was made through Kaplan Meier analysis and multivariate curves using the Cox model. The results show that in vagina, as in vulva, there are two independent pathways in the development of tha carcinomas, one related an another independant of the HPV infection.The most common HPV viral type is the 16 . Immunohistochemical p16ink4 staining shows a great sensitivity and specificity for HPV related neoplasms, and is a useful technique to classify them. In vulva, women with HPV-tumours present a similar prognosis that women with non-HPV related tumours, while in vagina patients with HPV-related tumours stand a better overall survival and disease-free survival. This survival is limited to stages I and II of the disease. Vulvars negative intraepitelials neoplasms for HPV infection can adopt an basaloide morphology and p16ink4a staining with may be helpful in the proper classification.