Les papillomavirus humains (HPV), dont on dénombre plus de 300 types différents, infectent spécifiquement les épithéliums. Ces infections sont communes et généralement asymptomatiques. Cependant, lorsqu’elles persistent, elles peuvent donner lieu à des lésions bénignes, telles que les verrues, ou cancéreuses, telles que le cancer du col de l’utérus. Les facteurs de l’hôte impliqués dans la persistance et la pathogénie des infections par les HPV restent largement méconnus. Les premières évidences du rôle de l’axe de signalisation CXCL12/CXCR4 dans la pathogénie virale proviennent d’observations faites dans le contexte d’un déficit immunitaire rare, le syndrome WHIM. En effet, ce syndrome est dû à des dysfonctions de l’axe CXCL12/CXCR4 − causées par des mutations de CXCR4 conduisant à un gain de fonction de l’axe CXCL12/CXCR4 − et est caractérisé par une susceptibilité sélective des patients à des infections sévères, persistantes et parfois malignes par les HPV. Au vu de cette susceptibilité, l’objectif de ma thèse a été d’approfondir cet éventuel lien causal entre les dysfonctions de l’axe CXCL12/CXCR4 et la pathogenèse associée aux infections par les HPV et de caractériser les mécanismes moléculaires en jeu.Afin de répondre à cette problématique, je me suis intéressée dans la première partie de mes travaux de thèse aux conséquences des dysfonctions de l’axe CXCL12/CXCR4 − à travers le gain de fonction de CXCR4 associé au syndrome WHIM − sur le cycle biologique d’HPV18 étudié dans des cultures organotypiques épithéliales tridimensionnelles. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence que les dysfonctions de CXCR4 limitaient la production virale au profit de la mise en place d’un processus de transformation cellulaire. Les mécanismes en jeu impliquent une augmentation de la prolifération cellulaire et un changement du profil d’expression des protéines virales en faveur des oncoprotéines et au détriment de celles impliquées dans la réplication virale.Dans la seconde partie de mes travaux, je me suis attachée à déterminer les effets du blocage de l’axe CXCL12/CXCR4 dans un modèle murin de néoplasie épithéliale induite par HPV16 (souris K14-HPV16). Le traitement de ces souris par l’AMD3100, un antagoniste sélectif de CXCR4, induit une tendance à la normalisation se manifestant par une diminution significative de l’hyperplasie induite par HPV16. Cet effet est associé à une réduction de l’hyperprolifération des kératinocytes et de l’infiltrat de cellules immunitaires dans le derme.En conclusion, ce travail de thèse identifie l’axe CXCL12/CXCR4 comme un facteur de l’hôte impliqué dans la carcinogenèse induite par les HPV, et révèle le bénéfice de stratégies thérapeutiques basées sur le blocage de cet axe. / Human papillomaviruses (HPVs), which encompass almost 300 different types identified so far, specifically infect epitheliums. Most of the time, HPVs are associated with asymptomatic infections suggesting an efficient control by the host immune system. However, when these infections persist, HPVs can cause cutaneous warts but also mucosal lesions that can progress to dysplasia and cancer (e.g. cervical cancers). The host factors involved in HPV persistence and derived-pathogenesis remain quite obscure. The first evidence for a role of the CXCL12/CXCR4 signaling axis in HPV pathogenesis came from observations made in the context of a rare immunodeficiency disorder, the WHIM syndrome. This syndrome is caused by dysfunctions of the axis formed by the chemokine CXCL12 and its receptor CXCR4 – caused by inherited heterozygous mutations in CXCR4 leading to a gain-of-function of the CXCL12/CXCR4 axis – and featured by a high susceptibility to severe, persistent and sometimes malignant HPV infections. In light of this susceptibility, the aim of my thesis was to characterise the molecular mechanisms involved and to find out whether it extend to a more general interplay between the CXCL12/CXCR4 axis and HPV biological cycle and pathogenesis.In the first part of my work, I investigated the consequences of CXCL12/CXCR4 dysfunctions – through the CXCR4 gain-of-function – on the HPV18 life cycle in three-dimensional organotypic epithelial cultures. We found that CXCR4 dysfunctions limited the viral replication at the benefit of cell transformation. The mechanisms included an increased in cell proliferation and a change in viral protein expression profile in favour of oncoproteins and at the expense of proteins involved in viral replication.In the second part of my work, I determined the impact of the CXCL12/CXCR4 blockade on a murin model of HPV16-induced neoplasia (K14-HPV16 mice). Treatment of these mice by AMD3100, a selective antagonist of CXCR4, results in a normalisation of HPV-induced lesions manifested by a significant decrease of skin hyperplasia. This effect is associated with a reduction in keratinocyte hyperproliferation and immune cell infiltration in dermis.To conclude, this thesis work identifies the CXCL12/CXCR4 axis as a new host factor involved in human papillomavirus-induced carcinogenesis, and reveals the benefit of therapeutic strategies based on the blockade of this axis.

En utilisant une technique originale de détection et de quantification des HPV16 et 18 par PCR duplex, ce travail de thèse illustre la signification, l’intérêt et les limites de l’utilisation clinique de la mesure de la charge virale pour ces deux types d’hrHPV. Si nous n’avons pas démontré de réelle signification de la charge virale en HPV18, il n’en est pas de même pour l’HPV16 dont la charge virale augmente avec la sévérité des lésions constatées. Néanmoins, l’extrême variabilité des charges virales mesurées limite son utilisation en pratique clinique. Après un frottis cervico-utérin (FCU) anormal, une charge virale seuil en HPV16 à 3,0x106 copies par millions de cellules permet la prédiction optimale de la présence d’une CIN2+ (spécificité : 91 % et sensibilité : 58,2 %). Cette valeur seuil est particulièrement performante pour les patientes ayant un FCU de bas grade (spécificité : 96,4 % et sensibilité : 88 %). Si la charge virale en HPV16 et 18 ne semble pas être prédictive de la clairance virale chez les jeunes femmes de moins de 30 ans ayant un FCU normal, elle l’est chez les patientes HPV16 positives ayant une colposcopie normale malgré un FCU équivoque ou de bas grade (spécificité : 86,7 % et sensibilité : 85,7 %). / Using duplex PCR technique for the detection and quantification of HPV16 and 18, this work investigates the significance, value and limitations of the use of HPV16 and 18 viral load quantitation in routine clinical practice. Although HPV18 viral load was not found to be of any clinical relevance, HPV16 viral load was found to significantly increase with the severity of cervical lesions. However, the wide range of viral load observed strongly limitates its use in routine clinical practice. After an abnormal cervical cytology, a HPV16 viral load cut-off of 3.0x106 copies per million cells allows for the best prediction of CIN2+ (91% specificity and 58.2% sensitivity). Such cut-off is particularly efficient in case of low grade abnormal cytology (96.4% specificity and 88% sensitivity). Although HPV16 viral load does not appear to predict for HPV16 clearance in women under 30 with normal cytology, such prediction was observed among women with normal colposcopy following equivocal or low grade cytology (86.7% specificity and 85.7% sensitivity).

Les papillomavirus humains (HPV) sont des virus à ADN double brin qui infectent la peau et les muqueuses. Les infections par les HPV, bien que majoritairement asymptomatique, provoquent des défauts de prolifération cellulaire pouvant parfois générer des cancers. Selon leur pouvoir carcinogène, on distingue les HPV à bas risque oncogène (HPV-BR) provoquant des lésions bénignes, et les HPV à haut risque (HPV-HR) responsables de l’apparition de nombreux cancers ano-génitaux et de certains cancers des voies aéro-digestives supérieures. Parmi les HPV-HR, HPV16 est le plus prévalent. La carcinogenèse induite par les HPV-HR est corrélée à l’expression des protéines virales E6 et E7, qui dérégulent de nombreux processus cellulaires. L’expression des gènes viraux, réalisée par la machinerie de la cellule hôte, est finement régulée particulièrement au niveau posttranscriptionnel. En outre, l’épissage alternatif génère une vingtaine de transcrits viraux, permettant l’expression des protéines virales. L’épissage au sein de la région codante E6 permettant de former l’isoforme E6*I est présent uniquement chez les HPV-HR, mais pas chez les HPV-BR, ce qui suggère son implication dans la carcinogenèse induite par les HPV-HR. Toutefois, le rôle biologique de la protéine E6*I produite par les HPV-HR est encore controversé.Afin de mieux appréhender les mécanismes de la carcinogenèse induite par les HPV-HR, nous nous sommes intéressés à : (i) l’étude des fonctions biologiques de l’isoforme E6*I, et (ii) aux mécanismes impliqués dans la régulation de l’expression de E6 et E7.Pour appréhender le rôle biologique d’E6*I d’HPV16, nous avons utilisé le séquençage de l’ARN afin d’identifier des cibles dérégulées par son expression ectopique. L’expression des isoformes E6 et E6*I d’HPV16 dans des cellules HPV négatives dérégule des transcrits impliqués dans des processus biologiques relatifs à l’expression des gènes viraux, la carcinogenèse virale, la transduction du signal et la traduction. L’expression d’E6*I seule, dérégule des transcrits impliqués dans l’organisation de la matrice extracellulaire, des voies de signalisation et d’adhérence cellulaire. De façon intéressante, il a été montré que ces gènes dérégulés par l’expression d’E6*I sont communément affecté par le niveau intracellulaire de ROS (espèces réactives de l’oxygène). Cela corrobore le rôle d’E6*I dans l’augmentation de la production de ROS. Le stress oxydatif associé aux ROS pourrait favoriser l’intégration du génome viral à celui de la cellule hôte, caractéristique de carcinogenèse associée aux HPV-HR. En somme, E6*I pourrait avoir un rôle oncogénique indépendant de celui d’E6, et interviendrait dans la carcinogenèse associée aux HPV-HR.Nous avons aussi étudié le rôle du complexe de jonction des exons (EJC), dans la régulation posttranscriptionnelle de l’expression d’E6 et E7. L’EJC est un complexe multiprotéique déposé sur les ARNm via l’épissage influençant ainsi leur devenir. Nous avons montré qu’un facteur de l’EJC, eukaryotic initiation factor 4A3 (eIF4A3), se liait aux ARNm viraux. Par ailleurs, nous avons observé que les composants de l’EJC affectent, certes de différentes façons, l’expression d’E6 et E7. Enfin, nous avons aussi étudié l’effet du nonsense-mediated mRNA decay (NMD), un mécanisme lié à l’EJC, sur l’expression d’E6 et E7. Non seulement nos résultats suggèrent que le NMD inhibe l’expression d’E6 et E7, mais nous avons aussi observé que la protéine E6 d’HPV16 réduit l’activité du NMD. Cette inhibition permettrait à HPV16 d’avoir un contrôle sur ses transcrits mais d’affecter aussi des cibles cellulaires du NMD. Etant donné l’implication des gènes régulés par le NMD dans le maintien de l’homéostasie et l’adaptation cellulaires, il serait intéressant d’appréhender le rôle de cette nouvelle activité d’E6 dans la carcinogenèse associée aux HPV-HR. / Human papillomaviruses (HPV) are double strand DNA viruses that infect skin and mucosa. HPV infections, although mostly asymptomatic, cause cell proliferation defects that can sometimes give rise to cancer. According to their carcinogenic potential, we distinguish low-risk HPVs (lr-HPV) causing benign lesions, and high-risk HPV (hr-HPV) responsible for the appearance of numerous anogenital and some head and neck squamous-cell cancers. Among the hr-HPV, HPV16 is the most prevalent. Hr-HPV-induced carcinogenesis is correlated with the expression of the viral oncoproteins, E6 and E7, which deregulate many cellular processes. Viral gene expression, performed by the host cell machine, is finely regulated particularly at the post-transcriptional level. Besides, alternative splicing generates about twenty viral transcripts, leading to the expression of viral proteins. The splicing within the E6 open reading frame that generates an E6*I mRNA only in hr-HPV, but not in the lr-HPV, suggests its involvement in hr-HPV-induced carcinogenesis. However, the biological role of E6*I protein produced by HPV-HR is still controversial.In order to better understand the mechanisms of hr-HPV-induced carcinogenesis, we have interested in: (i) the study of the biological functions of the E6*I isoform, and (ii) the mechanisms involved in the regulation of E6 and E7 expression.To get insight the biological role of HPV16 E6*I, we used RNA sequencing to identify targets deregulated by its ectopic expression. Expression of HPV16 E6 and E6*I isoforms in negative HPV cells deregulate several transcripts involved in biological processes related to viral gene expression, viral carcinogenesis, signal transduction and translation. The expression of E6*I alone, deregulates transcripts involved in the organization of the extracellular matrix, signaling pathways and cell adhesion. Interestingly, it was shown that the genes deregulated by E6*I expression are commonly affected by the intracellular level of ROS (reactive oxygen species). These results support the role of E6*I in increasing ROS production. The ROS-associated oxidative stress could favor viral genome integration with that of the host cell, a characteristic of hr-induced carcinogenesis. In sum, E6*I may have an oncogenic role independent of E6, and intervene in the carcinogenesis associated with hr-HPV.We also studied the role of the exon junction complex (EJC) in the posttranscriptional regulation of E6 and E7 expression. EJC is a multiprotein complex deposited on mRNAs via splicing, thus influencing their fate. We have shown that a factor of EJC, eukaryotic initiation factor 4A3 (eIF4A3), binds to viral mRNAs. Moreover, we have observed that the components of the EJC affected, in different ways, the expression of E6 and E7. Finally, we also studied the effect of nonsense-mediated mRNA decay (NMD), a mechanism linked to the EJC, on the expression of E6 and E7. Our results suggest that not only NMD inhibits the expression of E6 and E7, but we have also observed that HPV16 E6 protein reduces NMD activity. This inhibition would allow HPV16 to have control over its transcripts but also to affect NMD cellular targets. Given the involvement of NMD-regulated genes in the maintenance of cellular homeostasis and adaptation, it would be interesting to understand the role of this new E6 activity in carcinogenesis associated with HPV-HR.

Les Papillomavirus Humains (HPV) sont responsables de près de 100% des cancers du col utérin. Récemment, ces HPV sont apparus comme étant aussi la cause de certaines tumeurs des voies aérodigestives supérieures, et particulièrement des carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx. En France, la proportion des tumeurs oropharyngées HPV-induites est mal connue, notamment parce que le dépistage viral n’est pas recommandé. De plus, il est difficile d’évaluer la proportion de tumeurs HPV positives dans les tumorothèques car les échantillons tumoraux sont fixés dans du formol puis inclus en paraffine (FFIP), ce qui complexifie les techniques de détection. Nous avons, au cours de nos travaux, testé une méthode de détection des HPV à haut risque oncogène indiquée pour le traitement des frottis en phase liquide. Nous l’avons mise à l’épreuve sur des prélèvements FFIP et comparée à la technique de référence qu’est la PCR (Polymerase Chain Reaction) suivie d’une électrophorèse sur gel. Nos résultats indiquent que cette technique est applicable aux prélèvements tissulaires et apparaît même comme étant plus sensible. En France, deux tiers des patients atteints de tumeurs des VADS sont pris en charge à des stades tardifs. Ceci s’explique en partie par l’absence de dépistage organisé de ces cancers. Nous avons donc mené une étude prospective sur des patients atteints d’une tumeur des VADS afin de tester le frottis oral comme technique de dépistage des cancers mais également des infections par les HPV. Nos résultats indiquent que le frottis a une spécificité proche de celle de la biopsie (94,4%) pour le dépistage des cancers des VADS, mais une moindre sensibilité (66,7%). Cette étude nous a permis de mettre en évidence une tumeur HPV-induite dans 12,2% des cas. Parmi eux, nous avons détecté grâce à un frottis buccal (en zone saine) une infection par un HPV à haut risque oncogène dans 53,3% des cas. L’OMS a classé les HPV comme agents carcinogènes depuis 1995, et a établi que les patientes ayant développé un cancer du col utérin avaient un risque 6 fois plus élevé de développer une autre tumeur HPV-induite. Dans ce contexte, nous avons prévu une étude prospective multi-centrique visant à dépister une infection orale par un HPV oncogène chez des patientes porteuses d’une lésion pré-néoplasique ou néoplasique du col utérin. Le taux de co-infection des deux sites anatomiques est inconnu chez les femmes infectées au niveau génital. Dans la mesure où l’infection orale pourrait être à l’origine d’une seconde localisation tumorale, il semble important d’en connaître la proportion afin de proposer par la suite un suivi particulier aux populations « à risque ». Au-delà des traitements des cancers avérés se pose la question de la vaccination préventive, qui existe contre les HPV 16 et 18 dans la prévention des cancers du col utérin. Le type 16 étant retrouvé dans 90% des tumeurs épidermoïdes de l’oropharynx HPV-induites, l’extension des recommandations vaccinales apparaît comme une nouvelle question de santé publique / The Human Papillomavirus (HPV) are involved in almost 100% of cervical cancers. Recently, HPVs have been recognized as the cause of tumors of the upper aerodigestive tract, especially of squamous cell carcinoma of the oropharynx. In France, the proportion of oropharyngeal HPV-related tumors is unknown, partly because viral testing is not in guidelines. Moreover, assess the proportion of HPV-positive tumors in tumor banks is difficult because the tumor samples were fixed in formalin and embedded in paraffin (FFPE), which complicates detection techniques. We tested a high risk HPV detection method, indicated for liquid based pap smear, on FFPE samples. We compared this technique to the gold-standard : PCR (Polymerase Chain Reaction) followed by electrophoresis. Our results indicate that this technique is applicable to FFPE samples and even appears to be more sensitive. The majority of French patients (2/3) with head and neck consult with an advanced stage of disease. This is explained in part by the lack of organized screening of these cancers, contrary to breast, prostate, cervical, or colorectal cancers. But an early treatment is essential to increase the survival rate. We therefore conducted a prospective study on patients with head and neck tumors to test the oral brushing as screening cancer and HPV detection. We found tumor and/or dystrophic cells in 97.8% of patients with biopsy, and in 88.9% of patients by brushing. Compared with biopsy, our results suggested that smear has similar specificity for HPV detection in tumors (94.4%), but lower sensitivity (66.7%). This study has shown an HPV-related tumor in 12.2% of cases. Among them, we detected by brushing (in healthy area) an oral infection by high-risk HPV in 53.3% of cases. WHO has classified HPV as carcinogenic agents since 1995, and determined that patients who developed cervical cancer are six-times more likely to develop another HPV-related tumor. In this context, we have planned a multicenter prospective study to detect oral HPV infection in patients with a pre-neoplastic or neoplastic lesion of the cervix. Co-infection rate of the two anatomical sites is unknown in women infected with genital level. Insofar oral infection could be the cause of a second tumor location, it seems important to know how much women are co-infected to propose thereafter a special monitoring. The preventive vaccination, which exists against HPV 16 and 18 in the prevention of cervical cancer, is a future perspective. Because HPV 16 is found in 90% of HPV-related squamous cell carcinoma of the oropharynx, extending vaccine recommendations emerge as a new public health issue

Introduction : Depuis 2007, la vaccination contre les infections à papillomavirus humains (HPV) est recommandée en complément du dépistage du cancer du col utérin (CCU). Cependant, au vu de la faible couverture vaccinale en France, l’impact épidémiologique de la vaccination est discuté, ainsi que le choix de la population cible et les moyens déployés pour son adhésion à la recommandation. Cette thèse propose des données et des outils originaux pour l’évaluation et l’optimisation de l’impact de la vaccination HPV en France. Pour les aspects quantitatifs, une modélisation de la transmission de l’infection à HPV appuyée sur des données détaillées décrivant les partenariats sexuels dans la population générale est nécessaire. L’exploration du lien potentiel entre la participation au dépistage du CCU des femmes précaires et leur choix d’administrer le vaccin HPV à leurs filles, l’appréciation de l’acceptabilité de la vaccination à partir des réseaux sociaux, et l’évaluation médico-économique de la pertinence de l’extension de la vaccination aux hommes, sont déterminants pour parfaire le ciblage des populations à atteindre.Méthodes : Nous avons développé une plateforme de modélisation destinée à l'étude des contacts sexuels et de la dynamique de transmission des infections par les HPV à partir des données de l’enquête Contexte de la Sexualité en France. Grâce à des modèles de mélange de lois, nous avons identifié des classes latentes d’activité sexuelle, permettant de définir des profils à risque d’infections sexuellement transmissibles. Ensuite, nous avons interrogé les femmes consultant au sein du Centre de Prévention et d’Éducation pour la Santé de Lille, ayant au moins une fille éligible à la vaccination HPV, sur leurs attitudes vis-à-vis du dépistage du CCU et de la vaccination. Puis, nous avons analysé les opinions exprimées par les internautes sur le forum en ligne d’un site d’information en santé, concernant la sécurité, l’efficacité et la perception du vaccin HPV. Enfin, nous avons réalisé une revue systématique des études médico-économiques relatives à l’extension de la vaccination HPV aux hommes.Résultats : Les simulations sur la plateforme de modélisation ont permis de reproduire les données de prévalence des infections à HPV mais les résultats restent sensibles aux hypothèses sur les comportements sexuels qui présentent des incohérences entre les hommes et les femmes. Cinq classes latentes d’activité sexuelle ont été identifiées pour les hommes ainsi que pour les femmes. Le cluster correspondant au niveau d’activité sexuelle le plus élevé représente 3,3% chez les femmes et 4,8% chez les hommes. Par ailleurs, le statut vaccinal des filles ne diffère pas selon le profil de dépistage de leur mère. L’argument majoritairement rapporté par les mères pour justifier la non-vaccination de leurs filles concerne le manque d’information, surtout parmi celles qui ne se dépistent pas. De plus, les opinions négatives, exprimées sur le forum de discussion en ligne, sont passées de 28,6 % des avis exprimés en 2006 à 42,2 % en 2013. Les arguments avancés par les « anti-vaccinaux » concernent la sécurité du vaccin et la perception de la vaccination. Enfin, les modèles médico-économiques montrent que l’extension de la vaccination aux hommes est très rarement une stratégie coût-efficace. Néanmoins, la vaccination ciblée des homosexuels masculins semble être la stratégie optimale du point de vue éthique et médico-économique.Discussion : La plateforme de modélisation des contacts sexuels constitue le socle de l’évaluation de l’impact de la vaccination HPV. La surveillance des forums de discussion en ligne permet le monitoring de l’acceptabilité de la vaccination et le ciblage des actions d’information. L’optimisation de couverture vaccinale nécessite la mise en place d’un programme organisé de vaccination des jeunes filles. À défaut d’une implémentation en milieu scolaire, les centres de prévention offrent une alternative intéressante. / Introduction: Since 2007, prophylactic vaccination against human papillomavirus (HPV) has been recommended in addition to cervical screening in French women. However, given the low vaccine coverage in France, the epidemiological impact of the vaccination is debated, as well as the choice of the target population and the means to ensure compliance with the recommendation. This doctoral thesis provides original data and tools for the evaluation and the improvement of the impact of HPV vaccination in France. For quantitative aspects, modelling HPV transmission based on the best data describing sexual partnerships in the general population is essential. The investigation of potential links between participation to cervical screening of deprived women and their choice of vaccinating their daughters, the appraisal of vaccine acceptability through social media and the cost-effectiveness evaluation of the relevance of extending the HPV vaccination program to include males are key elements to improve the focus on targeted populations.Methods: We developed a modelling platform to study the dynamics of HPV transmission, using data from Social Context of Sexuality, the latest national French sexual behavior study. Using finite mixture models, we identified latent classes of sexual activity to define profiles of partner acquisition with age, likely to have different risks of sexually transmitted infections. Then, we asked women attending the Centre for Preventive Medicine and Health Education of Lille, who had at least a daughter eligible for HPV vaccination, about their attitudes towards cervical screening and HPV vaccination. Next, we explored sentiments about HPV vaccine safety, efficacy and perceptions, spontaneously expressed by web users on the online discussion forum of a French-speaking health information website. Finally, we performed a systematic review of the cost-effectiveness studies about extending HPV vaccination to include males.Results: Simulations from the modelling platform reproduced HPV infection prevalence observed in France. Nevertheless, results were sensitive to assumptions about sexual behavior, with discrepancies between men and women. Five latent classes of sexual activity were identified in men and in women. The cluster describing the highest level of sexual behavior represents 3.3% in women and 4.8% in men. Besides, daughters’ vaccination profile did not differ with their mothers’ profile of participation to cervical screening. The main reason for not vaccinating their daughters reported by mothers was lack of information, especially for those non-compliant with cervical screening recommendations. Moreover, negative sentiments, reported by the health website forum, evolved from 28.6% of total opinions in 2006 to 42.2% in 2013. The arguments expressed by “anti-vaccine” postings involved most often vaccine safety and negative vaccine perceptions. Finally, cost-effectiveness analyses show that extending the HPV vaccination program to include males is rarely found to be a cost-effective strategy. Nevertheless, the targeted vaccination of men having sex with men seems to be the best strategy from ethical and cost-effectiveness points of view.Discussion: The modelling platform of sexual contacts represents the basis of the evaluation of HPV vaccination impact. The surveillance of online forums enables the monitoring of vaccine acceptability and hence the targeting of preventive messages. Improving the HPV vaccine coverage requires offering girls and young women an organized vaccination program. In the lack of a school-based vaccination program, Centres for Preventive Medicine and Health Education offer an interesting alternative.