La surexpression de protéines d’efflux, et tout particulièrement la P-glycoprotéine, est impliquée dans la multidrug résistance. Dans cette thèse, nous démontrons que le vandetanib, inhibiteur de tyrosine kinase, est à la fois substrat et inhibiteur de la P-glycoprotéine et qu’il est capable de réverser in vitro la résistance à la doxorubicine liée à la surexpression de la P-glycoprotéine.Nous nous sommes également intéressés à l’étude du passage transplacentaire du vandetanib et nous montrons que ce médicament traverse la barrière placentaire. / Overexpression of ABC transporters, especially P-glycoprotein, is involved in multidrug resistance. In this study, we demonstrate that vandetanib, a tyrosine kinase inhibitor, is both substrate and inhibitor of P-glycoprotein and is able to reverse in vitro resistance to doxorubicin, linked to overexpression of P-glycoprotein.We also studied the placental transfer of vandetanib and we show that this drug crosses the placenta.

Des modifications physiologiques importantes interviennent au cours de la grossesse. Ces modifications ont un impact sur la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique des traitements administrés. Chez la femme infectée par le virus du VIH, un traitement antirétroviral adéquat et efficace est indispensable pour la santé de la mère et pour assurer la prévention de la transmission du virus au nouveau-né. Pour un traitement optimal, en termes d’efficacité et de non-toxicité, la connaissance de l’effet de la grossesse sur les concentrations des antirétroviraux chez la mère ainsi que leur passage transplacentaire est primordiale. Dans cette thèse nous avons utilisé une méthodologie adaptée pour cette population : la modélisation non linéaire à effets mixtes. Des données de suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi que les données d’un essai clinique multicentrique (TEmAA) ont été analysées grâce à deux logiciel : NONMEM et Monolix.Dans la première étude présentée, nous nous sommes intéressés à la pharmacocinétique dutenofovir chez la femme enceinte. Nous avons mis en évidence un effet relativement important de la grossesse, en effet une augmentation de 39% de la clairance est observée chezla femme enceinte et la femme parturiente. Une augmentation de la dose serait donc souhaitable chez ces femmes. Dans la deuxième étude, nous avons mis en évidence une légère augmentation de l’exposition à la lamivudine au cours de la grossesse, ne nécessitant pas d’adaptation de posologie. Dans la troisième étude, les concentrations de névirpaine chez la mère et son nouveau-né ont été analysées et le schéma d’administration a été évalué.Dans la dernière étude, à partir des concentrations de tenofovir et d’emtricitabine dans le lait maternel qui sont ici reportées pour la première fois chez l’homme, nous avons simulé les profils de concentrations obtenus chez le nourrisson. / Important physiological changes occur during pregnancy. These changes may affect the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of the administered medication. In HIV infected women, antiretroviral treatment adequacy and effectiveness is essential for the health of the mother and for the prevention of HIV transmission to the newborn. For optimal treatment interms of efficacy and tolerance, the effect of pregnancy on antiretroviral concentrations in themother and their transplacental passage have to be assessed.In this work we used the appropriate methodology in this population: non linear mixed effects modeling. Data from therapeutic drug monitoring, as well as data from a multicenter clinical trial (TEmAA) were analyzed using: NONMEM or Monolix. In the first study presented, we investigated the pharmacokinetics of tenofovir in pregnant women. We observed a relatively large effect of pregnancy, a 39% increase of the apparent clearance in pregnant and parturient woman. A dose increase should be therefore investigated in these women. In the second study, we demonstrated a slight increase in lamivudine exposure during pregnancy. This increase does not require dose adjustment. In the third study, the concentration of nevirapinein the mother and her newborn were analyzed and the administration scheme was evaluated.In the last study, based on concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk that arereported here for the first time in humans, we simulated the concentration profiles obtained ininfants.

L’utilisation d’un traitement antirétroviral, chez la femme enceinte ou chez l’enfant infecté par le VIH, doit être optimale en termes d’efficacité et de tolérance. De nombreuses modifications physiologiques ont lieu tout au long de la grossesse ainsi que pendant les premières années de vie d’un enfant. Ces changements peuvent intervenir à tous les niveaux du devenir du médicament dans l’organisme. Une mauvaise connaissance des variations pharmacocinétiques associées à ces changements physiologiques peut amener à une toxicité ou à une inefficacité de ces traitements. Il est donc primordial de connaître la pharmacocinétique des différentes molécules antirétrovirales recommandées chez la femme enceinte et l’enfant infectés par le VIH. Les pharmacocinétiques de deux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, la zidovudine et l’abacavir et celle d'un inhibiteur de protéase, le lopinavir, ont été étudiées chez la femme enceinte et/ou chez l'enfant par une approche de population. L’évaluation et l’optimisation des recommandations posologiques de ces trois molécules ont été réalisées en tenant compte de relations concentration-effet et/ou concentration-toxicité précédemment établies. L'étude décrivant la pharmacocinétique de l’abacavir a montré qu’une adaptation posologique n’était pas nécessaire pendant la grossesse. En revanche, les études sur la pharmacocinétique de la zidovudine ont montré que les doses recommandées, chez la femme enceinte et chez l’enfant, devraient être diminuées afin de limiter les risques de toxicité. Pour finir, l’étude sur la pharmacocinétique du lopinavir a suggéré qu’il n’était pas nécessaire d’augmenter les posologies pendant la grossesse, contrairement à ce qui est recommandé dans la littérature. / The use of an antiretroviral therapy in pregnant women or in HIV-infected child should be optimal in terms of efficacy and safety. Important physiological changes occur during pregnancy and the first years of life. These changes can affect drug pharmacokinetics. Poor knowledge of pharmacokinetic variations associated with these physiological changes can lead to toxicity or failure of these treatments. Therefore, it is important to know the antiretroviral pharmacokinetics of recommended drugs in pregnant women and in HIV-infected children. The pharmacokinetics of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors, zidovudine and abacavir and one protease inhibitor, lopinavir, have been studied in pregnant women and/or in children with a population approach. The evaluation and optimization of dosage recommendations of these three molecules have been achieved using concentration-efficacy and/or concentration-toxicity relationships previously established. The study describing the abacavir pharmacokinetics showed that a dose adjustment was not necessary during pregnancy. However, studies on zidovudine pharmacokinetics presented that the doses recommended in pregnant women and in children should be reduced in order to limit the toxicity risks. Finally, the study on lopinavir pharmacokinetics suggested not to increase the lopinavir dosage during pregnancy contrary to the recommendations of previous studies.