La gravité terrestre est une contrainte mécanique fondamentale exercée sur les organismes vivants et contre laquelle nous avons adapté nos stratégies de posture et de locomotion ainsi que toutes les régulations métaboliques et cardiovasculaires. Outre le stimulus mécanique direct, la gravité est mesurée par l'organe vestibulaire, premier système sensoriel à émerger chez les protochordés il y a environ 500 millions d'années, aussi précocement que le système visuel. Le système vestibulaire a alors été asservi aux fonctions d'équilibre et de stabilisation du regard, par des réflexes posturaux et oculaires, fonctions récemment enrichies d’un rôle clé dans la cognition spatiale et sociale chez l’adulte. Ses capacités d’encodage des mouvements de la tête, des accélérations du corps et de la gravité terrestre font de ce système un acteur majeur dans la perception de la verticalité, la navigation, l’orientation et la mémorisation spatiale. Nous avons émis l'hypothèse que la perception sensorielle vestibulaire de la gravité via les otolithes pourrait jouer un rôle crucial non seulement chez l’adulte mais également dans les premières étapes du développement des fonctions sensorimotrices et cognitives. Pour la première fois, nous avons étudié un modèle de souris original (souris Head-tilt, B6Ei.GL-Nox3Het / J) présentant une absence congénitale sélective de gravisenseurs vestibulaires. Les souris présentaient un retard dans l'acquisition des réflexes sensorimoteurs, des capacités d’orientation spatiale par guidage olfactif, d'une communication mère-petits par ultrasons alors que les soins maternels étaient normaux. Un retard dans la locomotion et des troubles hyperactifs avec stéréotypies ont également été montré. Nous démontrons ainsi que le développement des individus sur Terre possède une période critique dépendante de la perception sensorielle vestibulaire de la gravité, au moins entre les jours post-nataux 6 à 10 chez les rongeurs. Les informations otolithiques jouent également un rôle clé chez l’adulte dans les fonctions motrices, les processus mnésiques spatiaux et non spatiaux et dans la régulation émotionnelle. Une corrélation entre ces troubles et le retard développemental a été mis en évidence. Nous travaillons actuellement sur les effets de stimulations sensorielles précoces sur le développement et les fonctions adultes chez la souris Het ainsi que sur la caractérisation structurale et fonctionnelle au niveau cérébral des atteintes développementales et comportementales observées. Les observations chez les souris Het corroborent les symptômes rapportés chez les enfants vestibulo-déficients, soutenant le besoin d'un meilleur dépistage des maladies vestibulaires pendant l'enfance. De manière intéressante, les symptômes de ces souris correspondent à ceux présentés par des modèles murins validés d'autisme et réactualiseraient l’importance de la graviception vestibulaire dans la physiopathologie et la thérapie des troubles du spectre autistique (TSA) et autres maladies neurodégénératives au cours du développement. / Earth’s gravity is a fundamental mechanical constraint for living organisms against which we have adapted our strategies of posture and locomotion as well as all metabolic and cardiovascular regulations. Beyond the mechanical stimulus, the vestibular organ is the first sensory system to emerge in protochordates about 500 million years ago, as early as the visual system, encoding the gravity strength into the brain. The vestibular system has since then been devoted to balance and gaze stabilization supported by postural and ocular reflexes, recently fortified with a key role in spatial and social cognition in adults. Its encoding abilities of head movements, body accelerations and Earth's gravity make this system a major player in the perception of verticality, navigation, orientation and spatial memorization. We have hypothesized that vestibular sensory perception of gravity might play a crucial role not only in adults, but also during the first stages of development in both sensorimotor and cognitive functions. For the first time, we have investigated an original mouse model (Head-Tilt mice, B6Ei.GL-Nox3Het/J) with selective congenital absence of vestibular gravisensors. Our data highlights that mouse pups suffered from a delay in the acquisition of sensorimotor reflexes, spatial olfactive guidance, path integration and ultrasonic communication while maternal care remained normal. In addition, a delay in locomotor development and the appearance of were observed during the late stage of development. We demonstrate that development on Earth has a critical period dependent on the vestibular sensory perception of gravity, at least between postnatal days 6 to 10 in rodents. We have shown that otolithic information plays a key role in the adult motor functions, spatial and non-spatial memory processes, reference frames choice but also in emotional regulation. These disorders have been correlated with early developmental delay. We are currently working on the effects of early sensory stimulation on development and adult functions in our Het mouse model as well as on the structural and functional characterization at the cerebral level of observed developmental and behavioral impairments. Observations in Het mice corroborate with symptoms reported in vestibulo-deficient children, supporting the need for better screening of vestibular diseases during childhood. Remarkably, the symptoms of our vestibulo-congenital deficient mice investigated here matched with the profile of validated mouse models of autism and re-update the significance of vestibular graviception in the physiopathology and therapy of autism spectrum disorders during its development.

L’infection par le cytomégalovirus (CMV) au cours de la grossesse est fréquente et représente la première cause de pathologie neurodéveloppementale. En dépit de cette importance médicale, il n’existe à ce jour aucun traitement préventif ou curatif satisfaisant, et les mécanismes physiopathologiques mis en jeu, en particulier au niveau du cerveau foetal, restent mal connus. Des découvertes récentes sur les modèles murins d’infection cérébrale par le CMV, principalement réalisées pendant la période néonatale, ont apporté des données convergentes sur la physiopathologie de ces infections cérébrales ; notamment, le rôle joué par les cellules immunitaires périphériques dans la résolution de l’infection, et l’implication du système immunitaire cérébral (SIC) au cours du processus infectieux. Afin de compléter et préciser les résultats précédemment obtenus dans différents modèles murins, et de comprendre le rôle joué par le SIC, le premier objectif de ma thèse a consisté à mettre au point et à caractériser un nouveau modèle d’infection cérébrale par le CMV au cours du développement in utero chez le rat. Dans l'ensemble, nos résultats confirment l'altération du SIC au cours de l'infection par le CMV du cerveau en développement, et suggèrent fortement, dans ce modèle, un rôle majeur joué par le système microglie/macrophage dans l'émergence de troubles neurologiques semblables à ceux observés dans la pathologie humaine correspondante. / Cytomegalovirus (CMV) infection during pregnancy is the leading cause of neurodevelopmental disorders (polymicrogyria, microcephaly) and may lead to severe sensorineural consequences (deafness, epilepsy, cerebral palsy and hearing loss). Despite this medical importance, no preventive or curative treatment is satisfactory to date, and the pathophysiological mechanisms, notably in the fetal brain, remain poorly understood. Recent findings in murine brain CMV infection, mostly in neonatal models, have brought converging insights into the pathogenesis of these infections; the possible role played by peripheral immune cells against infection and the involvement of the brain immune system (BIS) have been proposed. The actual roles of BIS during in utero infection, and more specifically that of microglial cells and macrophages, remain unclear. In order to expand and precise the data previously obtained in the murine models, and to clarify the role of BIS, the first objective of my thesis was to design and to characterize a novel model of CMV infection during the fetal development of the rat brain. Overall, our datas confirm the altered state of BIS as a consequence of CMV infection of the developing brain, and strongly suggest, in the rat model studied here, that the microglia/macrophages system plays critical role in the pathogenesis of neurological manifestations similar to those classically seen after human congenital CMV infection.