La gravité terrestre est une contrainte mécanique fondamentale exercée sur les organismes vivants et contre laquelle nous avons adapté nos stratégies de posture et de locomotion ainsi que toutes les régulations métaboliques et cardiovasculaires. Outre le stimulus mécanique direct, la gravité est mesurée par l'organe vestibulaire, premier système sensoriel à émerger chez les protochordés il y a environ 500 millions d'années, aussi précocement que le système visuel. Le système vestibulaire a alors été asservi aux fonctions d'équilibre et de stabilisation du regard, par des réflexes posturaux et oculaires, fonctions récemment enrichies d’un rôle clé dans la cognition spatiale et sociale chez l’adulte. Ses capacités d’encodage des mouvements de la tête, des accélérations du corps et de la gravité terrestre font de ce système un acteur majeur dans la perception de la verticalité, la navigation, l’orientation et la mémorisation spatiale. Nous avons émis l'hypothèse que la perception sensorielle vestibulaire de la gravité via les otolithes pourrait jouer un rôle crucial non seulement chez l’adulte mais également dans les premières étapes du développement des fonctions sensorimotrices et cognitives. Pour la première fois, nous avons étudié un modèle de souris original (souris Head-tilt, B6Ei.GL-Nox3Het / J) présentant une absence congénitale sélective de gravisenseurs vestibulaires. Les souris présentaient un retard dans l'acquisition des réflexes sensorimoteurs, des capacités d’orientation spatiale par guidage olfactif, d'une communication mère-petits par ultrasons alors que les soins maternels étaient normaux. Un retard dans la locomotion et des troubles hyperactifs avec stéréotypies ont également été montré. Nous démontrons ainsi que le développement des individus sur Terre possède une période critique dépendante de la perception sensorielle vestibulaire de la gravité, au moins entre les jours post-nataux 6 à 10 chez les rongeurs. Les informations otolithiques jouent également un rôle clé chez l’adulte dans les fonctions motrices, les processus mnésiques spatiaux et non spatiaux et dans la régulation émotionnelle. Une corrélation entre ces troubles et le retard développemental a été mis en évidence. Nous travaillons actuellement sur les effets de stimulations sensorielles précoces sur le développement et les fonctions adultes chez la souris Het ainsi que sur la caractérisation structurale et fonctionnelle au niveau cérébral des atteintes développementales et comportementales observées. Les observations chez les souris Het corroborent les symptômes rapportés chez les enfants vestibulo-déficients, soutenant le besoin d'un meilleur dépistage des maladies vestibulaires pendant l'enfance. De manière intéressante, les symptômes de ces souris correspondent à ceux présentés par des modèles murins validés d'autisme et réactualiseraient l’importance de la graviception vestibulaire dans la physiopathologie et la thérapie des troubles du spectre autistique (TSA) et autres maladies neurodégénératives au cours du développement. / Earth’s gravity is a fundamental mechanical constraint for living organisms against which we have adapted our strategies of posture and locomotion as well as all metabolic and cardiovascular regulations. Beyond the mechanical stimulus, the vestibular organ is the first sensory system to emerge in protochordates about 500 million years ago, as early as the visual system, encoding the gravity strength into the brain. The vestibular system has since then been devoted to balance and gaze stabilization supported by postural and ocular reflexes, recently fortified with a key role in spatial and social cognition in adults. Its encoding abilities of head movements, body accelerations and Earth's gravity make this system a major player in the perception of verticality, navigation, orientation and spatial memorization. We have hypothesized that vestibular sensory perception of gravity might play a crucial role not only in adults, but also during the first stages of development in both sensorimotor and cognitive functions. For the first time, we have investigated an original mouse model (Head-Tilt mice, B6Ei.GL-Nox3Het/J) with selective congenital absence of vestibular gravisensors. Our data highlights that mouse pups suffered from a delay in the acquisition of sensorimotor reflexes, spatial olfactive guidance, path integration and ultrasonic communication while maternal care remained normal. In addition, a delay in locomotor development and the appearance of were observed during the late stage of development. We demonstrate that development on Earth has a critical period dependent on the vestibular sensory perception of gravity, at least between postnatal days 6 to 10 in rodents. We have shown that otolithic information plays a key role in the adult motor functions, spatial and non-spatial memory processes, reference frames choice but also in emotional regulation. These disorders have been correlated with early developmental delay. We are currently working on the effects of early sensory stimulation on development and adult functions in our Het mouse model as well as on the structural and functional characterization at the cerebral level of observed developmental and behavioral impairments. Observations in Het mice corroborate with symptoms reported in vestibulo-deficient children, supporting the need for better screening of vestibular diseases during childhood. Remarkably, the symptoms of our vestibulo-congenital deficient mice investigated here matched with the profile of validated mouse models of autism and re-update the significance of vestibular graviception in the physiopathology and therapy of autism spectrum disorders during its development.

La méthylation de l'ADN est un processus vital pour le développement des mammifères. Sa distribution anormale,notamment au niveau des régions répétées du génome, est une signature pathologique. La découverte de maladies héréditaires touchant la stabilité du génome a permis des avancées considérables dans l'identification des acteurs et des mécanismes. Nous avons choisi d'étudier le syndrome ICF (Immunodéficience, instabilité Centromérique et anomalies Faciales), première maladie génétique identifiée avec des défauts de la méthylation de l’ADN, liés à une instabilité chromosomique. Lorsque j'ai commencé ma thèse, des mutations dans les gènes DNMT3B et ZBTB24 avaient été décrites comme causes génétiques du syndrome. Cependant, d'autres causes génétiques restaient inconnues. Nos travaux ont permis d'identifier deux nouveaux gènes, CDCA7 et HELLS, dont les mutations sont responsables du syndrome. J'ai montré que leur perte de fonction dans les cellules somatiques entraîne un défaut de méthylation des répétitions centromériques, suggérant leur rôle dans le maintien de la méthylation de l'ADN. Par conséquent, l'étude de l'étiologie d'une maladie génétique rare a permis d'identifier de nouveaux « gardiens » de la stabilité du génome, avec des fonctions jusqu'alors insoupçonnées dans les processus de méthylation de l'ADN et dans le développement. Au cours de mon doctorat, j'ai établi des cartes de méthylation des cellules de patients ICF afin d'identifier les cibles communes et distinctes de ces facteurs, ainsi que leurs caractéristiques génomiques et épigénomiques. Contrairement aux mutations de DNMT3B,celles de ZBTB24, CDCA7 et HELLS affectent la méthylation dans des régions pauvres en CpG, dans des régions intergéniques et dans des répétitions d'ADN intercalées. Plus généralement, ce sont les régions d'hétérochromatine qui sont les plus touchées et en particulier des clusters des gènes codants et non codants, dont certains sont exprimés de manière monoallélique. Pour mieux caractériser le rôle de ZBTB24 dans le développement et la méthylation de l'ADN,nous avons généré un modèle murin mutant qui nous a permis de monter que ZBTB24 était essentielle pour le développement embryonnaire précoce. De plus, ZBTB24 jouerait un rôle dans l'établissement de la méthylation des séquences répétées de l'ADN, à la fois en tandem ou intercalé. Fait intéressant, ZBTB24 semble être également impliqué dans l'établissement de la marque répressive H3K9me3, suggérant un rôle de la protéine dans le "dialogue" entre la méthylation de l'ADN et celle des histones. Dans l'ensemble, mon travail met l'accent sur la façon dont la méthylation de l'ADN et les marques d'hétérochromatine sont établies et maintenues à des gènes uniques et des répétitions de l'ADN, et fournit de nouveaux acteurs et mécanismes à considérer dans les études sur le maintien de la stabilité du génome. / DNA methylation is an essential process for the development of mammals. Its abnormal distribution, particularly at the level of the repeated regions of the genome, is a pathological signature. The discovery of hereditary diseases affecting DNA methylation and the stability of the genome allowed a considerable progress in the identification of their actors and mechanisms. We chose to study the ICF (Immunodeficiency, Centromeric Instability and Facial Abnormalities) syndrome, the first genetic disorder identified with defects in the distribution of DNA methylation, linked to chromosomal instability. When I started my PhD, mutations in two genes had been described to cause the ICF syndrome: DNMT3B and ZBTB24. However, the genetic origin of a subset of ICF patients remained unknown. We identified mutations in CDCA7 and HELLS as causative of the ICF syndrome. I showed that their loss of function in somatic cells results in the loss of DNA methylation at centromeric repeats, strongly suggestive of a role DNA methylation maintenance. Hence, the study of the aetiology of a genetic disease provided new candidate “guardians” of DNA repeats and genome stability, with virtually unknown functions but with exciting potential roles in the DNA methylation machinery and in development. During my PhD, I established methylation maps in ICF patients cells to identify common and distinct targets of these factors, as well as their genomic and epigenomic characteristics. In contrast to DNMT3B mutations, those in ZBTB24, CDCA7 and HELLS affect methylation at CpG-poor regions in intergenic genomic locations and at interspersed DNA repeats, and more generally, at genomic locations with heterochromatic features. Their integrity is required for the methylated status of coding and non-coding clusters of genes, some of which are expressed in a monoallelic manner. To better characterize the role of ZBTB24 in development and DNA methylation pathways, we generated a mouse model carrying mutations in ZBTB24. We showed that ZBTB24 is essential for early development, while it seemed to be dispensable for in vitro differentiation of murine ES cells. We implicated ZBTB24 in the establishment of DNA methylation at DNA repeats, both in tandem or interspersed, in differentiating ES cells. Interestingly, ZBTB24 seems to be also implicated in the establishment of the repressive mark H3K9me3 suggesting that ZBTB24 may indirectly control DNA methylation through an interplay with histone marks. As a whole, our work sheds light on how DNA methylation and heterochromatin marks are established and maintained at unique genes and DNA repeats, and provides new actors and mechanisms to consider in studies of the maintenance of genome stability.

Dans le domaine des sciences cognitives, la plupart des études sur la communication humaine se sont intéressées à la manière dont on comprend la communication et non pas à la manière dont on l’évalue. D’après le cadre théorique de la vigilance épistémique (Sperber et al., 2010) les êtres humains disposent d’un ensemble de mécanismes dédiés à l’évaluation des messages qui servent à se protéger d’informations potentiellement trompeuses et qui permettent de communiquer de manière fluide et relativement honnête. D’après ce cadre théorique, le raisonnement aurait évolué pour permettre une discrimination plus fine des messages. La principale fonction du raisonnement serait argumentative : il s’agirait de trouver des arguments pour convaincre les autres et d’évaluer les arguments d’autrui afin d’acquérir des croyances plus solides (Mercier & Sperber, 2011). Si le raisonnement est le résultat d’une adaptation, ces compétences devraient être relativement universelles et on ne devrait pas avoir à les enseigner. L’universalité et le développement précoce de ces compétences permettraient donc de montrer qu’elles ne reposent pas sur un apprentissage culturel spécifique. Cependant, la plupart des études sur le raisonnement et l’argumentation chez les adultes comme chez les enfants, et par conséquent les principaux résultats qui soutiennent la théorie argumentative du raisonnement, se limitent à un échantillon restreint des sociétés humaines : les cultures occidentales. Aussi, on pourrait penser que ces caractéristiques du raisonnement sont davantage l’expression de facteurs culturels plutôt que des traits universaux. Ce travail de thèse s’intéresse à cette question en déployant une approche interculturelle (en comparant les sociétés occidentales, orientales et traditionnelles) et développementale. Les cultures traditionnelles et orientales diffèrent des cultures occidentales sur de multiples aspects - tels que la tradition philosophique, l’approche parentale ou l’accès à l’éducation formelle - qui sont particulièrement pertinents pour tester ces prédictions adaptatives. Le rôle de la discussion a souvent été sous-estimé dans le domaine du raisonnement, à l’exception de certaines études développementales très influentes (Doise & Mugny, 1984; Perret-Clermont, 1980). En coupant le raisonnement de son contexte argumentatif, les psychologues du raisonnement l’ont privé de l’une de ses forces : l’échange d’arguments avec les autres. Dans une première étude, nous avons montré que dans une population traditionnelle – les Mayas indigènes du Guatemala – la discussion en groupe amène à de meilleures performances que le raisonnement individuel. De tels résultats avaient déjà été rapportés pour des populations occidentales et orientales. Deux caractéristiques du raisonnement peuvent expliquer ces résultats : the biais vers son côté, qui empêche les individus d’améliorer leurs performances individuelles, et l’habilité à évaluer les arguments des autres, qui permettent aux individus de bénéficier des discussions de groupes (Article 1). Dans trois études exploratoires, nous avons apporté des preuves que le bénéfice de l’argumentation peut aussi s’étendre au raisonnement moral. La première étude confirme que les arguments peuvent faire changer les individus d’avis même dans des jugements moraux impliquant une forte charge émotionnelle. En revanche, les seconde et troisième études n’ont pas permis de révéler des effets notables de la discussion sur les jugements moraux (Chapitre 2). Avant l’âge de trois ans, les enfants échangent des arguments avec leurs parents et leurs frères et sœurs. Cependant, aucune expérience n’a montré que les enfants de cet âge sont sensibles à la qualité des arguments. Dans une première étude, nous fournissons des preuves expérimentales que les enfants de deux ans sont sensibles à la force des arguments (Article 3)... / Within cognitive science, most studies of communication have focused on how we understand communication and not on how we evaluate it. According to the epistemic vigilance framework (Sperber et al., 2011) a set of mechanisms would be devoted to evaluating other people's messages to protect us from potentially misleading information, allowing communication to work smoothly and to remain mostly honest. In this framework, reasoning would have evolved to allow for a finer grained discrimination of messages. The main function of reasoning would be argumentative: to find reasons in order to convince others, and to evaluate others' reasons in order to adopt better supported beliefs (Mercier & Sperber, 2011).If reasoning is an evolved adaptation, these skills should be relatively universal and they should not have to be taught. Universality and early development is suggestive of skills that do not rest on specific cultural learning. However, most of the studies on reasoning and argumentation, either with adults or children, and consequently the main results supporting the argumentative theory of reasoning, are limited to a small range of human societies: Western cultures. One can argue that the features of reasoning might be the expression of specific cultural factors rather than universals traits. The present thesis addresses this question by deploying a cross-cultural (comparing Western, Eastern, and traditional societies) and a developmental approach. Traditional and Eastern cultures differ from Western cultures in dimensions such as philosophical tradition, parenting styles, or access to formal education that are particularly relevant to test these adaptive predictions.The role of discussion has been often underestimated in the field of reasoning, with the exception of some influential developmental research (Doise & Mugny, 1984; Perret-Clermont, 1980). Cutting reasoning from its argumentative contexts, psychologists of reasoning deprived it from one of its strength, the exchange of arguments with others. In a first study we showed that, as reported in Western and Eastern populations, group discussion yields better performance than individual reasoning in a traditional population – indigenous Maya from Guatemala. Two features of reasoning can account for this improvement: the myside bias, which precludes individuals from improving their performance on their own, and the ability to soundly evaluate others’ arguments, which allows individuals to benefit from group discussions (Article 1). In three exploratory studies we brought some evidence that the benefit of argumentation could be extended to moral judgments. The first one confirms that arguments can make people change their mind even on some emotionally charged moral judgments. By contrast, the second and the third ones failed to reveal consistent effects of discussion on moral judgments (Chapter 2).Before the age of three, children exchange arguments with their parents and siblings, but no experiment has demonstrated that they are sensitive to argument quality. In a first study we provide experimental evidence that 2-year-olds are sensitive to argument strength (Article 3). However, these skills might have been fostered by the particular cultural context of Western middle- and upper-class families, to which most children studied belong. No experimental data had been gathered in Eastern or traditional societies. A series of experiments first revealed that, as reported in Western culture, Mayan (Article 4) and Japanese (Article 7) children can discriminate between a strong (perceptual) argument and a weak (circular) argument. Second, Mayan (Article 4) and Western (Article 5) children are shown to follow the testimony of a dominant over that of a subordinate while Japanese participants favor the testimony of the subordinate (Article 8). ...