5-aminolevulino rūgštis (ALA) – provaistas naudojamas fotodinaminėje (FDT) terapijoje, protoporfirino IX prekursorius hemo biosintezės kelyje. Manoma, kad FDT vienas iš selektyviausių odos vėžio gydymo metodų. Nors ALA naudojimas FDT yra daug žadantis tiek terapiniu tiek komerciniais požiūriais, gydytojai vis dar sunkiai priimą šį gydymo metodą. Perkutaninės vaistinės formos dažnai kritikuojamos dėl nepakankamos skvarbos per raginį sluoksnį į odą ir dėl nepakankamo stabilumo. Skvarbai pagerinti yra kelios priemonės: skvarbos stiprikliai (dimetilsulfoksidas (DMSO), oleino rūgštis (OR) ir kt.), ALA derivatizacija į esterius, raginio sluoksnio pašalinimas ir kt. Dideli kiekiai DMSO, ar OR žymiai pagerina skvarbą, tačiau oda gali būti negrįžtamai pažeista. ALA esterių naudojimas vienas iš sėkmingesnių būdų įvesti ALA į odą, tačiau irgi nevisada sėkmingas. Kai kurios ligos pasireiškia jau su pažeistu raginiu sluoksniu (pvz. aktininė keratozė), šiuo atvejų gerai skvarbai užtikrinti nebūtina atlikti jokių papildomų farmacinės formos ruošimo, ar terapinių procedūrų. Viena iš buvusių opiausių ALA farmacinių formų problemų – stabilumas tiek farmacinių formų saugojimo metu, tiek atliekant ekstrakciją biocheminių tyrimų metų. Daugumos autorių nuomone ALA stabilumas užtikrinamas sumažinant pH bent iki 5. Tačiau per daug sumažinus galima sukelti odos paraudimus, ar net pažeidimus, be to mažas pH slopina PpIX biosintezę. Pastaruoju metu yra nemažai atliktų tyrimų prasiskverbusiam ALA... [toliau žr. visą tekstą] / 5-amineluvulinic acid (ALA) is a prodrug that is used in pfotodynamic therapy (PDT). It is a precursor of protoporphyrin IX (PpIX) in heme biosynthesis pathway. It is known, that FDT is promising treatment method according to both commercial and therapeutical aspects. Topical pharmaceutical forms are being criticised due to insufficient penetration to skin and ALA instability. Penetration enhancers such as dimethylsulfoxide (DMSO) or oleic acid (OA) could be used in order to improve penetration to skin. ALA derivatization to obtain more lipopfilic esters and stratum corneum disruption procedures could also be used for penetration improvement. Some skin lessions provide disrupted SC barrier (actinic keratosis). In this case, ALA penetration to skin is often sufficient to obtain therapeutical effect. Various authors state that ALA to be stable at pH 5 or lower, but too low pH can result in skin erythema, or more seriuos damage, moreover low pH inhibits PpIX biosynthesis. Nowadays there are numerous articles about ALA in skin penetration studies. Mostly, the HPLC method method might be epmloyed with a requirement of common derivatization reactions for amino acid determination. Liquid scintillation may also be employed in penetration studies, but it is quite expensive and require radioactive substances for quantitative determination. There are only few methods available for direct analysis. Ion pairing, ion exchange chromathography and capillary electrophoresis (CE) may be used... [to full text]

In dieser Arbeit wurden die beiden Membranen Schweinekornea und Rindernasenmukosa hinsichtlich ihrer Permeabilität für den lipophilen Arzneistoff Androstendion (AD), der sowohl zur ophthalmologischen Anwendung als auch für die nasale Applikation mit systemischer Wirkung von Interesse ist, verglichen. Zusätzlich wurden identische Versuche mit der synthetischen Membran, Nephrophan(r), durchgeführt. Neben der gepufferten Arzneistofflösung, für die aufgrund des differenzierten Membranaufbaus Permeationskoeffizienten (Peff) für AD im Verhältnis von 3:1:4 (Mukosa : Kornea : Nephrophan(r)) resultierten, standen zwei entwickelte wasserkontinuierliche, nicht-ionische Mikroemulsionen (ME) und ihre Einzelkomponenten als Trägerformulierungen bei den Permeationsstudien im Vordergrund. Darüber hinaus wurde ein ME-System mit einem kationischen Kotensid entwickelt, charakterisiert und in die Untersuchungen einbezogen. Die getesteten Trägerformulierungen führten an den einzelnen Membranen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Um auch den "hydrophilen Permeationsweg" einzuschließen, wurde parallel Fluorescein-Na (FSC) als hydrophile Modellsubstanz getestet. Als mögliche Ursache für diese differenzierten Ergebnisse wurde ein Einfluss der Additiva und Formulierungen auf das Verteilungsverhalten des lipophilen AD zwischen Donatorlösung und Membran in Betracht gezogen und daher in einem weiteren Versuchsblock die Penetrationsrate untersucht. Darüber hinaus wurde parallel dazu der metabolische Abbau, den AD während des Membrandurchtritts durch die vorhandenen Enzyme erfahren kann, berücksichtigt. Die Resultate zeigten Übereinstimmung mit den Permeationsergebnissen indem die Additiva und Formulierungen die Penetration in das Gewebe und den Metabolismus mehr oder weniger herabsetzten. Zur Charakterisierung der systemischen Verfügbarkeit von AD nach nasaler Applikation wurden im Anschluss an die Permeations- und Penetrationsversuche In-vivo-Studien an Kaninchen durchgeführt, die hier allerdings lediglich mit orientierendem Charakter einbezogen werden konnten. Um schließlich die Verhältnisse am Auge bzw. den mehrschichtigen Tränenfilm hinsichtlich einer Applikation der ME-Systeme modellhaft zu simulieren, wurden biophysikalische Untersuchungen in einem Langmuir-Trog mit Meibom''schen Drüsensekret als Oberflächenfilm durchgeführt, die über mögliche Interaktionen der Formulierungen bzw. ihrer Bestandteile mit der Tränenlipidschicht des Auges Auskunft geben sollten. Hier zeigten sich günstige Einflüsse der ME auf die Tränenlipidschicht, die vor allem bei einer Anwendung der ME bei Trockenem Auge von Vorteil sein können. / In these studies in vitro permeability of porcine cornea and bovine nasal mucosa was investigated and compared to each other using the lipophilic drug androstenedione (AD), which is of interest for ocular use as well as nasal, systemical administration. Additionally, the artificial membrane, Nephrophan(r), was used for identical investigations. Because of the differentiated membrane structure AD-permeation behaviour out of buffer solution resulted in a ratio of permeability coefficients (Peff) of 3:1:4 (nasal mucosa : cornea : Nephrophan(r)). Furthermore, two water-continuous, non-ionic microemulsions (ME) and their isolated components were investigated as carrier formulations. Additionally, a new ME containing a cationic co-surfactant was developed, characterized and included in the permeability studies as well. Permeation out of these carrier formulations also resulted in different Peff in case of all tissues. For including studies of the hydrophilic transport way flourescein-sodium (FSC) was investigated as well representing a hydrophilic model substance. Influence of the additives and formulations on the partition behaviour of AD between membrane and donor solution was considered to partially cause these results. Therefore, penetration of AD was investigated together with the metabolic conversion of AD caused by enzymes located in the biological membranes. The additives and formulations decreased penetration into the tissue as well as metabolism of the drug. These findings corresponded with and could therefore explain the results of the permeability studies to some extend. For characterizing systemical availability of AD after nasal administration and improving the results of the permeability and penetration investigations in vivo studies using rabbits were carried out. However, these studies could give but marginal information and therefore be incorporated for orientation only. Furthermore, biophysical investigations were carried out using a Langmuir trough with Meibomian gland secrete (MGS) as the surface layer in order to simulate the multiple layer tear film. These studies were supposed to give some information about interactions between the ME or their isolated components, respectively, and the lipid layer of the tear film, regarding ocular administration of these formulations. The results showed suitable influence of the ME on the MGS, which can especially be advantageous for a use in Dry eye syndrome.