Orientador: Eduardo Maffud Cilli / Banca: Márcia Aparecida Silva Graminha / Banca: Eduardo Festozo Vicente / Resumo: Doenças fúngicas e parasitárias representam grandes riscos para a saúde pública. A importância global das doenças fúngicas vem aumentando, dado o número crescente de pacientes vulneráveis para essas infecções, incluindo pacientes com AIDS, transplantados, imunocomprometidos, com câncer, recém-nascidos e idosos. As principais doenças são ocasionadas por Aspergillus, Candida, Cryptococcus e Pneumocystis, no entanto os tratamentos usados são pouco eficientes devido à resistência dos patógenos aos medicamentos e da alta toxicidade e efeitos colaterais dos fármacos utilizados. Além das doenças fúngicas, as parasitárias também são problemas de saúde pública, principalmente em países pobres e em desenvolvimento. Neste caso, os tratamentos também precisam ser melhorados. Diante dessa problemática há a necessidade de se buscar novas terapias, entre as alternativas estão os peptídeos antimicrobianos. O peptídeo RP1 da classe de quimiocinas apresenta atividade contra bactérias, vírus, alguns tipos de câncer e ação antiparasitária. Além disso, o composto organometálico ferroceno (Fe(C5H5)2) também mostrou atividade antiparasitária. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da conjugação do peptídeo RP1 com o ferroceno em termos de estrutura, atividade biológica e toxicidade. Os peptídeos foram sintetizados usando a técnica de síntese de peptídeo em fase sólida (SPFS). A estrutura foi avaliada por espectroscopia de CD. A atividade dos peptídeos foi avaliada por estudos de permeabilizaç... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Fungal and parasitic diseases are major health problems globally. Around the world, 800 million people are affected with a type of fungal disease; the main ones are caused by Aspergillus, Candida, Cryptococcus and Pneumocystis. Standard treatments can be inefficient due to the resistance, high toxicity and side effects in patients. In addition, parasites are causing a large number of deaths, especially in poor and developing countries, as example malaria causes around 660 million people per year. Alternatives to standard treatments are urgently needed. Among them, antimicrobial peptides are the most widespread. The RP1 peptide of the chemokine class showed activity against bacteria, viruses and antiparasitic action. In addition, the organometallic compound ferrocene (Fe(C5H5)2) also exhibited antiparasitic activity. The objective of this study was to evaluate the effect of the conjugation of the peptide with ferrocene in terms of structure, biological activity and toxicity. The peptides were synthesized using the solid phase peptide synthesis technique (SPPS). The structure was evaluated by circular dichroism (CD) spectroscopy, peptide activity was evaluated by vesicle permeabilization studies, antimicrobial assays and cytotoxicity was evaluated. CD assays in PBS showed that the peptides presented a typical spectrum for disordered structures. In the presence of micelles, both peptides presented high incidence of α-helical structure. CD assays were also performed with unilamel... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Francisco José Teixeira Neto / Coorientador: Carlos Alan Dias Junior / Banca: Paulo do Nascimento Junior / Banca: José Eduardo Tanus dos Santos / Resumo: A vasoconstrição pulmonar é responsável por grande parte dos distúrbios hemodinâmicos encontrados na embolia pulmonar aguda (EPA). A adrenomedulina, devido a sua ação vasodilatadora pulmonar e inotrópica positiva, poderia minimizar a hipertensão pulmonar e otimizar o índice cardíaco (IC) em indivíduos acometidos pela EPA. Objetivou-se avaliar os efeitos hemodinâmicos e respiratórios da adrenomedulina em um modelo de EPA induzida por microesferas em ovinos. Sob anestesia com cetamina/midazolam, mensuraram-se variáveis hemodinâmicas e respiratórias em ovelhas não embolizadas tratadas com solução salina fisiológica intravenosa (IV) (Controle) e em ovelhas com EPA induzida pela injeção IV de microesferas de silicone (500 mg), tratadas pela via IV com solução fisiológica (Emb) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (Emb+ADM) durante 30 min (n = 8 por grupo). As concentrações plasmáticas de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e o monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) foram determinadas por ensaio imunoenzimático. Comparado aos valores obtidos 30 min após da indução da EPA, a ADM diminuiu significativamente (P < 0,05) o índice de resistência vascular pulmonar em 26% e aumentou significativamente o IC em 28%, sem alterar a pressão média da artéria pulmonar. A adrenomedulina reduziu significativamente a pressão arterial média e o índice de resistência vascular sistêmica em 24% e 40%, respectivamente. Embora a concentração de AMPc tenha se elevado significativamente com a adrenomedulina (P < 0,05), os níveis de GMPc permaneceram inalterados. A adrenomedulina induz vasodilatação pulmonar e sistêmica na EPA induzida por microesferas em ovelhas. No entanto, o efeito anti-hipertensivo pulmonar da adrenomodulina foi prevenido pelo incremento do IC. A adrenomedulina IV deve ser empregada com cautela para o tratamento da hipertensão pulmonar secundária à EPA devido ao seu impacto sobre a circulação... / Abstract: Accumulating evidence suggests that pulmonary vasoconstriction drives many of the haemodynamic disorders found in acute pulmonary embolism (APE). Because adrenomedullin induces pulmonary vasodilation and increases myocardial inotropism, the use of this peptide could minimize the pulmonary hypertension secondary to APE and improve cardiac output. This study examined the effects of adrenomodullin in a sheep model of APE. Under ketamine/midazolam anaesthesia, variables were recorded in nonembolized sheep treated with physiological saline (Control) and in sheep with APE induced by intravenous injection of microspheres (500 mg) treated with either intravenous physiological saline (Emb) or adrenomedullin (50 ng/kg/min) (Emb+Adm) for 30 min (n = 8 per group). Plasma concentrations of cyclic adenosine (cAMP) and guanosine monophosphate (cGMP) were determined by enzyme immunoassay. Compared to values recorded 30 min after induction of APE, adrenomedullin significantly (P < 0.05) decreased pulmonary vascular resistance index by 26% and significantly increased cardiac index by 28% with no impact on mean pulmonary artery pressure. Adrenomedullin significantly lowered systemic mean arterial pressure and systemic vascular resistance index by 24% and 40%, respectively. While significant increases in cAMP concentrations were observed with adrenomedullin (P < 0.05), cGMP levels were unaltered. Adrenomedullin induces systemic and pulmonary vasodilation in a microsphere model of APE. However, an anti-hypertensive effect of adrenomedullin on the pulmonary circulation may be offset by increased CI. These findings suggest that intravenous adrenomedullin should be used cautiously for treating pulmonary hypertension because of a significant impact on systemic circulation / Mestre

Made available in DSpace on 2015-12-10T14:22:50Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-26. Added 1 bitstream(s) on 2015-12-10T14:29:04Z : No. of bitstreams: 1 000848418.pdf: 1516696 bytes, checksum: a28455070db928e2de9e2049c8a7e465 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A vasoconstrição pulmonar é responsável por grande parte dos distúrbios hemodinâmicos encontrados na embolia pulmonar aguda (EPA). A adrenomedulina, devido a sua ação vasodilatadora pulmonar e inotrópica positiva, poderia minimizar a hipertensão pulmonar e otimizar o índice cardíaco (IC) em indivíduos acometidos pela EPA. Objetivou-se avaliar os efeitos hemodinâmicos e respiratórios da adrenomedulina em um modelo de EPA induzida por microesferas em ovinos. Sob anestesia com cetamina/midazolam, mensuraram-se variáveis hemodinâmicas e respiratórias em ovelhas não embolizadas tratadas com solução salina fisiológica intravenosa (IV) (Controle) e em ovelhas com EPA induzida pela injeção IV de microesferas de silicone (500 mg), tratadas pela via IV com solução fisiológica (Emb) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (Emb+ADM) durante 30 min (n = 8 por grupo). As concentrações plasmáticas de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e o monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) foram determinadas por ensaio imunoenzimático. Comparado aos valores obtidos 30 min após da indução da EPA, a ADM diminuiu significativamente (P < 0,05) o índice de resistência vascular pulmonar em 26% e aumentou significativamente o IC em 28%, sem alterar a pressão média da artéria pulmonar. A adrenomedulina reduziu significativamente a pressão arterial média e o índice de resistência vascular sistêmica em 24% e 40%, respectivamente. Embora a concentração de AMPc tenha se elevado significativamente com a adrenomedulina (P < 0,05), os níveis de GMPc permaneceram inalterados. A adrenomedulina induz vasodilatação pulmonar e sistêmica na EPA induzida por microesferas em ovelhas. No entanto, o efeito anti-hipertensivo pulmonar da adrenomodulina foi prevenido pelo incremento do IC. A adrenomedulina IV deve ser empregada com cautela para o tratamento da hipertensão pulmonar secundária à EPA devido ao seu impacto sobre a circulação... / Accumulating evidence suggests that pulmonary vasoconstriction drives many of the haemodynamic disorders found in acute pulmonary embolism (APE). Because adrenomedullin induces pulmonary vasodilation and increases myocardial inotropism, the use of this peptide could minimize the pulmonary hypertension secondary to APE and improve cardiac output. This study examined the effects of adrenomodullin in a sheep model of APE. Under ketamine/midazolam anaesthesia, variables were recorded in nonembolized sheep treated with physiological saline (Control) and in sheep with APE induced by intravenous injection of microspheres (500 mg) treated with either intravenous physiological saline (Emb) or adrenomedullin (50 ng/kg/min) (Emb+Adm) for 30 min (n = 8 per group). Plasma concentrations of cyclic adenosine (cAMP) and guanosine monophosphate (cGMP) were determined by enzyme immunoassay. Compared to values recorded 30 min after induction of APE, adrenomedullin significantly (P < 0.05) decreased pulmonary vascular resistance index by 26% and significantly increased cardiac index by 28% with no impact on mean pulmonary artery pressure. Adrenomedullin significantly lowered systemic mean arterial pressure and systemic vascular resistance index by 24% and 40%, respectively. While significant increases in cAMP concentrations were observed with adrenomedullin (P < 0.05), cGMP levels were unaltered. Adrenomedullin induces systemic and pulmonary vasodilation in a microsphere model of APE. However, an anti-hypertensive effect of adrenomedullin on the pulmonary circulation may be offset by increased CI. These findings suggest that intravenous adrenomedullin should be used cautiously for treating pulmonary hypertension because of a significant impact on systemic circulation