Une attention particulière doit être accordée aux jeunes patients transplantés du rein, qui sont prioritaires en France dans l’attribution de greffon rénal. Les objectifs de cette thèse étaient 1) d’étudier la dynamique du risque instantané de la perte du greffon en fonction de l’âge courant après la transplantation chez les jeunes ; 2) de réaliser un revue systématique des modèles de prédiction de perte du greffon rénal tout âge confondu; et 3) de développer et valider un modèle de prédiction adapté à cette jeune population. Pour répondre aux objectifs 1 et 3, nous avons utilisé les données des registres nationaux français REIN et CRITAL qui incluent de manière exhaustive tous les patients transplantés rénaux pédiatriques. Pour l’Objectif 1, une méthode statistique en deux étapes a permis de mettre en évidence une augmentation accrue du risque instantané de perte du greffon au moment de l’adolescence. Pour l’Objectif 2, une revue systématique des articles publiés entre 2005 et 2015 a montré qu’aucun outil prédictif de la perte du greffon n’avait été spécifiquement proposé pour les patients pédiatriques, ni aucun outil de prédiction dynamique tout âge confondu. Pour l’Objectif 3, nous avons développé et validé par validation croisée interne un modèle de prédiction dynamique de perte du greffon pour les jeunes transplantés, à partir d’un modèle conjoint à effets aléatoires partagés. Ce modèle incluait des prédicteurs classiques à l’inclusion défini par le 90ième jour après la transplantation (des caractéristiques du receveur (sexe, âge à la transplantation, durée de dialyse pré-greffe, maladie rénale initiale, nadir du DFGe entre la transplantation et J90), du donneur (âge, type), et de la transplantation (durée d’ischémie froide, nombre d’incompatibilités HLA, statut donneur/receveur pour sérologie CMV)). Le modèle incluait également la trajectoire du DFG estimé après la transplantation, en supposant que le risque instantané de perte du greffon dépendait à la fois du niveau courant du DFG mais aussi de sa pente courante. Nos résultats indiquent que ce modèle avait de bonnes performances prédictives (AUC à 5 ans variant de 0.75 à 0.86 selon les temps de prédiction après la transplantation), bien meilleures que le modèle de Cox classique ne tenant compte que des prédicteurs à l’inclusion (AUC à 5 ans variant de 0.56 à 0.62). Ce modèle permettant la mise à jour à chaque visite clinique après la transplantation, du risque futur de la perte du greffon en fonction de toutes les valeurs observées précédentes du DFG, devra être validé sur d’autres populations que la population française. Nous pensons en effet qu’un tel outil pourrait à terme être utile dans le suivi clinique des jeunes patients transplantés rénaux. / Particular attention should be paid to young patients transplanted from the kidney, which have priority in France in the assignment of renal graft. The objectives of this thesis were 1) to study the dynamics of the hazard of graft failure by current age after transplantation in young people; 2) to carry out a systematic review of prediction models for renal graft failure at all ages; and (3) to develop and validate a prediction model for this young population. To achieve Objectives 1 and 3, we used data from the French national registries REIN and CRISTAL, which included all pediatric renal transplant patients. For Objective 1, a two-stage statistical method revealed an increase in the hazard of graft failure during adolescence. For Objective 2, a systematic review of articles published between 2005 and 2015 showed that no predictive tool for graft failure has been specifically proposed for pediatric patients, as well as no dynamic predictive model for any age. For Objective 3, we developed and validated using internal cross-validation a dynamic prediction model of graft failure for young transplanted patients, using a joint model with shared random effects. This model included standard baseline predictors at the 90th day after transplantation (characteristics of the recipient (sex, age at transplantation, pretrasplant dialysis duration, primary renal disease, nadir of eGFR at J90), the donor (age and type), and transplantation (duration of cold ischemia, number of HLA incompatibilities, donor/recipient cytomegalovirus (CMV) serology status). The model also included the trajectory of GFR estimated after transplantation, assuming that the hazard of graft failure depended on both the current value of eGFR and its current slope. Our results indicate that this model had good predictive performances (AUC at 5 years ranging from 0.75 to 0.86 according to the time at prediction after transplantation), which were much better than the standard Cox model accounting for baseline predictors only (5-year AUC variant from 0.56 to 0.62). This model which allows the prediction of graft failure to be updated at each clinical visit after transplantation based on all previous observed values of eGFR, should be validated on populations other than the French population. We believe that such a tool could ultimately be useful in the clinical follow-up of young kidney transplanted patients.

La transplantation hépatique est une technique chirurgicale maîtrisée, mais le devenir à long terme du greffon et de l’hôte doit encore être amélioré. L’étude pharmacogénétique des inhibiteurs de la calcineurine (CNI) devrait permettre de comprendre la variabilité de leurs effets thérapeutiques et toxiques. Dans un premier temps, nous avons réalisé une revue de la littérature concernant la pharmacogénétique des CNI en greffe d’organe et surtout hépatique en particulier les trois polymorphismes les plus impliqués dans la pharmacocinétique des CNI (CYP3A4*22, CYP3A5*3 et ABCB1 exons 12, 21, 26) et leurs éventuelles associations avec le devenir clinique du patient. L’état actuel des connaissances valide l’intérêt du génotype CYP3A5*3 pour adapter au mieux la posologie précoce de tacrolimus seulement en greffe rénale. Dans un second temps, nous avons mené une étude de cohorte rétrospective visant à étudier la pertinence et l’intérêt des génotypes du donneur et du receveur d’organe mentionnés précédemment, intervenant dans le métabolisme (CYP3A4*22, CYP3A5*3) et le transport membranaire (ABCB1 exons 12, 21 et 26) de la cyclosporine et du tacrolimus en transplantation hépatique. 170 patients avec un suivi de plus de 10 ans en moyenne ont été inclus. Les principaux résultats montrent que : l’allèle CYP3A5 *1 du receveur était associé significativement à un risque plus élevé de perte de greffon à long terme comparé à l’allèle CYP3A5 *3 ; l’allèle TT de l’exon 12 d’ABCB1 du receveur était associé à un risque moins élevé de rejet chronique ; et l’exposition à des doses élevées de CNI, la valeur initiale de la fonction rénale et l’âge du receveur étaient également indépendamment associés au risque d’altération de la fonction rénale. La caractérisation de ces marqueurs pharmacogénétiques en transplantation hépatique pourrait permettre d’adapter les traitements immunosuppresseurs pour chaque patient transplanté. D’autres voies de recherche (pharmacogénétique de la voie calcineurine, biomarqueurs précoces des lésions du greffon, ...) seront nécessaires pour identifier un profil personnalisé pour chaque greffé afin d’adapter au mieux la stratégie thérapeutique à long terme. / Liver transplantation is now a well mastered surgery with standardized procedures, but the long-term clinical outcomes of the graft and the patient remain uncertain. The pharmacogenetic study of the calcineurin inhibitors (CNI) cyclosporine and tacrolimus should help to understand the variability of their pharmacokinetics and therapeutic or side effects. In the first part of this work, we reviewed the main pharmacogenetic studies of CNI in liver transplantation, focusing on the three polymorphisms mostly involved in CNI pharmacokinetics (CYP3A4*22, CYP3A5*3 et ABCB1 exons 12, 21, 26) and their possible associations with clinical outcomes. To date, the only pharmacogenetic test consensually recommended in organ transplantation is the CYP3A5*3 variant for a better selection of the initial tacrolimus dose in kidney transplantation. The second part of this work was a retrospective cohort study in liver transplantation to investigate the influence of the above mentioned donor’s and recipient’s genotypes, involved in the metabolism (CYP3A4*22, CYP3A5*3) and the membrane transport (ABCB1 exons 12, 21 and 26) of cyclosporine and tacrolimus. 170 patients were enrolled in this study with a mean follow-up of more than ten years. Our main results are that: the recipient CYP3A5*1 allele was associated with a higher risk of graft loss than the CYP3A5*3 allele; the recipient ABCB1 exon 12 TT genotype was associated with a lower risk of chronic rejection than the CC genotype; overexposure to CNI, initial renal function and recipient age were associated with a higher risk of post-transplantation renal dysfunction. No genetic factor was associated with patient survival, acute rejection, liver function tests, recurrence of viral or other initial liver disease, or nephrotoxicity. Prospective characterization of both recipient and donor CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms could help to optimize immunosuppressive therapy for each candidate to liver transplantation. Further studies (pharmacogenetics of calcineurin pathway, early biomarkers of graft dysfunction, ...), should help to define a personalized profile for each transplant patient in order to best adapt the immunosuppressive strategy on the long term.