Le paludisme est une maladie endémique sérieuse qui représente une menace importante de santé publique en Afrique, en Asie, Océanie, et en Amérique latine. En Amérique latine, les régions touchées sont principalement centrées autour de l'Amazonie brésilienne. En effet, le Brésil enregistre, chaque année, 100 000 nouveaux cas de paludisme. Aujourd’hui, même les Etats-Unis et l’Europe de l'ouest, qui ne sont pourtant pas des secteurs endémiques, enregistrent un nombre important et croissant de nouveaux cas, essentiellement dus à des voyageurs. Il y a également une recrudescence de la résistance du parasite, à l’origine du paludisme, aux molécules actuellement commercialisés. Par conséquent, la recherche de nouvelles molécules antipaludiques est un enjeu primordial. Nous avons observé que l’acide ursolique, extrait d’espèces sud americainnes Ilex paraguariensis et Ilex dumosa, possédait une activité antipaludique intéressante. Ce travail de thèse a pour but l’extraction, l’hémisynthèse d’analogues de l’acide ursolique et enfin l’évaluation de l’activité antipaludique des composés ainsi obtenus. Le but de ce travail est d'augmenter l'activité antipaludique de l’acide ursolique, initialement décrite, par pharmacomodulation du noyau triterpénique en position 3 et 28. Sept produits naturels ont été extraits et purifiés à partir d’espèces sud americainnes Ilex paraguariensis et Ilex dumosa. Il s’agit des triterpénes de l’acide ursolique et de l’acide oléanolique et les saponosides matésaponines peracetylées ou non. L’optimisation de l’activité antipaludique, par la synthèse de nouveaux analogues triterpéniques, a été basée sur l’hypothèse que l’activité antipaludique initialement observée était due à un mécanisme d’inhibition de la formation de la β-hémozoïne par l’acide ursolique. Ces analogues peuvent être classés selon trois séries : acides ursolique et oléanolique avec des modifications au niveau du cycle A, dérivés ferrocéniques de l'acide ursolique et dérivés pipéraziniques de l'acide ursolique. Les meilleures activités ont été observées pour les derivés pipéraziniques de l’acide ursolique. En effet, sept nouveaux analogues ont démontré des activités intéressantes de l'ordre de nanomolaire (IC50 78 to 964 nM). Les activités obtenues représentent ainsi un gain d’activité au moins d’un facteur 100 par rapport à celle de l’acide ursolique. Une étude de structure-activité a été réalisée sur ces dérivés pipéraziniques de l'acide ursolique. Ainsi, nous avons démontré l’importance du noyau triterpénique et du groupement acétyle en C-3 pour l’activité antipaludique. De même, l’importance des substitutions au niveau de l’azote terminal de la chaine bis-(3-aminopropyl)pipérazine, notamment de groupements hydrophiles, a aussi été réalisée par une étude de relation structure acivité quantitative (QSAR). Enfin, l’hypothèse que ces composés agissent sur l’inhibition de la formation de β-hémazoïne a été confirmée par des études in vitro (inhibition de la formation de la β-hématine) et de modélisation moléculaire. / A Malária é uma doença endêmica que representa um grave problema de saúde pública na África, Ásia, Oceania e América Latina. Na América latina as principais áreas endêmicas estão na Bacia Amazônica e, infelizmente, são registrados cem mil novos casos clínicos no Brasil anualmente. Atualmente, mesmo nos Estados Unidos e no Oeste da Europa, o número de casos de malária tem aumentado a cada ano devido aos viajantes que vêm de áreas de risco. Este trabalho apresenta a síntese de compostos visando aumentar a atividade antimalárica de triterpenos através de farmacomodulação, especialmente em C-3 e em C-28 dos ácidos ursólico e oleanólico. Sete produtos naturais foram obtidos a partir das espécies sul-americanas Ilex paraguariensis e Ilex dumosa: os triterpenos ácido ursólico e ácido oleanólico e as matessaponinas 1 e 3, bem como, os derivados peracetilados das matessaponinas 1, 2 e 3. Três séries de derivados triterpênicos foram sintetizadas: derivados dos ácidos ursólico e oleanólico com modificações no ciclo A, derivados ferrocênicos e derivados piperazínicos do ácido ursólico. Estes compostos foram testados in vitro frente a cepas de Plasmodium falciparum. Os derivados piperazínicos do ácido ursólico foram os mais ativos. Sete novos análogos apresentaram atividade em concentrações na ordem de nanomolar (IC50 78 a 964 nM), enquanto que a cloroquina apresentou IC50 de 130 nM. Baixos índices de resistência cruzada com a cloroquina foram observados. Este estudo também contribuiu para o melhor entendimento da relação estrutura-atividade (REA) para a classe de derivados piperazínicos do ácido ursólico. Desta forma, foi demonstrada a importância do esqueleto triterpênico e do grupamento acetila em C-3 para a atividade antimalárica. O grupamento piperazina foi identificado como farmacóforo nesta série de compostos. Foi caracterizada a importância de substituintes hidrofílicos no nitrogênio terminal da cadeia lateral bis-(3-aminopropil)piperazina através de um estudo de relação estrutura-atividade quantitativa (QSAR). O possível mecanismo de ação destes compostos foi sugerido via inibição da formação de β-hematina a partir de testes in vitro e de modelagem molecular.

Notre équipe de recherche a récemment développé les premiers inhibiteurs d’une enzyme à DDE, la transposase MOS1, une enzyme analogue à l’intégrase du VIH-1. Ces molécules, de type bisfurylmaléimides, ont également montré une efficacité contre les activités enzymatiques de l’intégrase du VIH. En se basant sur ces résultats, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux bisfurylmaléimides dans le but d’identifier de nouveaux inhibiteurs de l’intégrase et de proposer de nouvelles molécules dans la lutte contre le virus responsable du SIDA. L’originalité de notre démarche est l’utilisation de la transposase MOS1 comme modèle pour concevoir nos molécules. Les méthodologies utilisées pour accéder à ces molécules font essentiellement appel à la chimie catalysée par des métaux de transition mais aussi à des réactions de chimie hétérocyclique telles que des réactions de Mitsunobu, de Knoevenagel ou encore de Horner-Wadsworth-Emmons. L’ensemble des molécules synthétisées a fait l’objet d’une évaluation de leurs activités inhibitrices sur la transposase MOS1 et l’intégrase du VIH-1. Leurs propriétés antivirales contre le VIH ont également été évaluées. Parallèlement à ces travaux, nous nous sommes intéressés à la réactivité du noyau maléimide dans des réactions de couplage pallado-catalysées et plus particulièrement dans des couplages de Sonogashira. / Our research team has recently developed the first inhibitors of a DDE enzyme, MOS1 transposase, an enzyme similar to the HIV-1 integrase. These molecules, having a bisfurylmaleimide structure, also showed efficacy against enzymatic activities of HIV integrase. Based on these results, we undertook the synthesis of new bisfurylmaleimides in order to identify new integrase inhibitors and propose new molecules in the fight against the virus that causes AIDS. The originality of our approach is the use of MOS1 transposase as a model for designing our molecules. Methodologies used to access these molecules are essentially involving chemistry catalyzed by transition metals but also reactions of heterocyclic chemistry such as Mitsunobu, Knoevenagel or Horner-Wadsworth-Emmons reactions. All synthesized molecules has been evaluated for their inhibitory activities on the MOS1 transposase and HIV-1 integrase. Their antiviral properties against HIV were also evaluated. Parallel to this work, we investigated the reactivity of the maleimide core in palladium-catalyzed cross-coupling reactions especially in Sonogashira couplings.

Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles et qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, à la fois active sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composés. / The kinetoplastids of the Leishmania and Trypanosoma genus are the causative agents of neglected tropical diseases that threaten nearly half a billion people in the intertropical zone, resulting in 50 000 deaths per year. Among the molecules in clinical development to treat these pathologies, fexinidazole is a prodrug belonging to the 5-nitroimidazoles family, which exerts its anti-infectious action via a bioactivation step catalyzed by parasitic nitroreductases (NTR), enzymes whose cofactor is a flavin. In order to identify novel nitroheterocycles as parasitic NTR substrates, a small chemical library of imidazo[1,2-a]pyridines synthesized by our laboratory was screened in vitro, leading to the identification of a Hit molecule active both on Leishmania donovani and Trypanosoma brucei brucei. This compound served as a starting point for a pharmacomodulation work, initially in position 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring: the introduction of various chemical groups using the pallado-catalyzed coupling reactions of Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig, or SNAr reactions, highlighted several "lead" compounds with a significantly improved biological profile. In a second step, the pharmacomodulation work was extended to positions 2, 3 and 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring in order to complete the structure-activity relationship data, to study in particular the impact of the redox potential and to optimize the physicochemical and in vitro pharmacokinetic parameters of the best compounds in order to initiate the study of their in vivo activity on a trypanosomiasis mouse model.