Für Kinder und Jugendliche stellt die Blutentnahme im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) aufgrund der Invasivität häufig eine große physische sowie psychische Belastung dar. Diese Stresssituation kann durch Speichelsammlung aufgrund des nicht invasiven Prozederes vermieden und zusätzlich der Material-, Personal- und Zeitaufwand im Vergleich zu einer Blutentnahme minimiert werden. Da die therapeutischen Referenzbereiche in der AGNP Konsensus-Leitlinie zum TDM von Psychopharmaka nur für Serum und Plasma validiert sind, sind vergleichende Untersuchungen von alternativen Matrizes mit Serum oder Plasma sowie eine klinische Validierung essenziell für die Implementierung in die klinische Praxis. Die Zielsetzung dieser Arbeit war es daher, den Zusammenhang zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin zu untersuchen, um zukünftig das Prozedere der Probenahme für TDM bei Kinder und Jugendliche unter ADHS-Pharmakotherapie durch ein nicht invasives Verfahren zu erleichtern. Zur quantitativen Bestimmung wurden zwei unterschiedliche Methoden aus der Literatur weiterentwickelt. So war es möglich, aus Speichel- und Serumproben Amphetamin mittels HPLC-FL Analytik sowie Guanfacin mittels LC-MS/MS Analytik zu quantifizieren. Die chromatographischen Methoden wurden in Anlehnung an die Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) erfolgreich validiert. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin bei Kinder und Jugendlichen wurde eine klinische Studie in der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikum Würzburgs initiiert. Von 34 Probanden, die mit Lisdexamphetamin und/oder Guanfacin behandelt wurden, konnte jeweils eine korrespondierende Speichel- und Serumprobe gewonnen und quantifiziert werden. Für Amphetamin wurde belegt, dass der Speichel-pH-Wert einen erheblichen Einfluss auf die Wirkstoffverteilung, den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration, hat (ρ = -0,712; P < 0,001). Dadurch konnte erstmalig unter Berücksichtigung des Speichel-pH-Wertes eine Berechnung der theoretischen Serumkonzentration aus der Speichelkonzentration durchgeführt werden. Es wurde zwar gezeigt, dass sich sowohl der Mittelwert der Differenzen durch die Berechnung theoretischen Serumkonzentration von -343 auf 12 ng/mL als auch die Anzahl der Messwert innerhalb des Akzeptanzintervalls von 20 % verbessern, jedoch war auch nach der Umrechnung die Differenz der Messwerte zu groß, sodass eine klinische Validierung für Amphetamin nicht möglich war. In dieser Studie wurde auch erstmals Guanfacin im Speichel nachgewiesen und quantifiziert, die Konzentrationen lagen zwischen 0,45 und 5,55 ng/mL und waren im Mittel dreifach niedriger als im Serum (2,36 ng/mL vs. 7,47 ng/mL; t (8) = 5,94; P < 0,001).   Die Speichelguanfacinkonzentration wies einen starken Zusammenhang mit der korrespondierenden Serumkonzentration auf (r = 0,758; P = 0,018). Obwohl ein nicht signifikanter Trend für den Einfluss des Speichel-pH-Wertes auf den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration zu erkennen war, scheint dieser weniger stark ausgeprägt zu sein als bei Amphetamin und anderen basischen Arzneistoffen (r = -0,574; P = 0,106). Mit der vorliegenden Arbeit konnte zum einen gezeigt werden, dass sich die Speichelbestimmung von Amphetamin nur zum qualitativen Nachweis für TDM eignet. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass der Speichel-pH-Wert einen geringeren Einfluss auf die Speichelkonzentration von Guanfacin zu haben scheint, als es bei Amphetamin der Fall ist, und sich Guanfacin somit potenziell für TDM in Speichel eignet. Zukünftig könnten Speichelproben zur Kontrolle der Adhärenz sowohl von Amphetamin als auch von Guanfacin verwendet werden und die Probenahme für die Patienten vereinfachen. / Due to the invasive procedure, blood sampling for therapeutic drug monitoring (TDM) is often associated with high stress levels for children and adolescents, which may be avoided by non-invasive oral fluid collection. Furthermore, it may reduce material, personnel and time costs compared to blood collection. Since the therapeutic ranges of the AGNP guideline for TDM of psychotropic drugs are only validated for serum and plasma, comparative studies of alternative matrices with serum or plasma, as well as a clinical validation are essential for the implementation into clinical practice. To investigate the relationship between oral fluid and serum concentrations of amphetamine and guanfacine in children and adolescents, a clinical study was initiated at the Clinic and Polyclinic for Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy at the University Hospital of Würzburg. Therefore, corresponding oral fluid and serum samples derived from 34 subjects treated with lisdexamfetamine and/or guanfacine were collected and quantified. A significant effect of oral fluid pH on drug distribution (ρ = -0.712; P < 0.001), reported as the quotient of oral fluid to serum concentration, was observed for amphetamine. For the first time a calculation of serum concentration from oral fluid concentration, taking oral fluid pH into account, could be performed. Although the calculation improved both the mean of the differences of both methods from -343 to -12 ng/mL and the number of samples within the 20 % acceptance interval, the clinical validation was missed due to the variation between the measured and the calculated serum concentration of amphetamine. Furthermore, guanfacine was detected and quantified in oral fluid for the first time, with concentrations from 0.45 to 5.55 ng/mL, which was three times lower compared to serum concentrations (2.36 ng/mL vs. 7.47 ng/mL; t (8) = 5.94; P < 0.001). A strong relationship between oral fluid and the corresponding serum concentration of guanfacine (r = 0.758; P = 0.018) was observed. Although a non-significant trend suggested an influence of oral fluid pH on the oral fluid-to-serum concentration ratio, it appeared to be significantly less pronounced than for amphetamine and other basic drugs (r = -0.574; P = 0.106). With the herein presented work it was shown that, on the one hand, the determination of amphetamine in oral fluid may be suitable for qualitative issues in TDM, and, on the other hand, oral fluid pH seems to have a smaller influence on the oral fluid concentration of guanfacine than it is the case for amphetamine and, thus, guanfacine is promising candidate for TDM in oral fluid. In future, oral fluid could be used for compliance monitoring of amphetamine and guanfacine and to facilitate specimen collection as a non-invasive procedure for children and adolescents.

Kinder- und Jugendmediziner spielen aufgrund ihrer Verordnungshäufigkeit eine wichtige Rolle bei Antibiotikaverordnungen im ambulanten Bereich in Deutschland. Trotz des Rückgangs in den letzten Jahren werden Antibiotika häufig nicht leitliniengerecht verordnet. Ziel der Studie war es, die Kenntnisse von niedergelassenen Kinder- und Jugendmedizinern über die Therapie häufiger Infektionskrankheiten zu untersuchen. Außerdem sollten Einflussfaktoren auf das Verordnungsverhalten und ein orientierender Überblick über den Bedarf an Fortbildungen zum rationalen Umgang mit Antibiotika in der Praxis ermittelt werden. Hierfür wurde ein Fragebogen entwickelt und an alle niedergelassenen Kinder- und Jugendmediziner in Bayern und Baden-Württemberg per Post versendet. Von 1661 kontaktierten Kinder- und Jugendmedizinern nahmen 681 (41%) an der Studie teil. Im Schnitt wurden 17.0 (SD=1.8) von 20 Fragen zu klinischen Fällen richtig beantwortet. Die selbst eingeschätzte Sicherheit im Umgang mit Antibiotika war hoch. Bei Entscheidungen zur Therapie mit Antibiotika wurde der größte Einfluss den Empfehlungen der Leitlinien und der geringste Einfluss Wünschen von Patienten bzw. deren Eltern zugeschrieben. Obwohl 85% der Teilnehmer in den letzten drei Jahren eine Fortbildung zum Thema Antibiotikatherapie besucht hatte, würden sich zwei Drittel ein größeres Angebot wünschen. Die Studie zeigte umfassende Kenntnisse niedergelassener Kinder- und Jugendmediziner zur Therapie häufiger Infektionskrankheiten. In weiteren Studien sollten die Ergebnisse mit objektiven Verordnungsdaten von Antibiotika verglichen und der Bedarf an weiteren Fortbildungsangeboten zu dem Thema genauer erforscht werden. / Pediatricians play an important role in prescribing antibiotics in the outpatient sector in Germany due to their prescription frequency. Although there has been a decline in recent years, antibiotics are still often not prescribed according to guidelines. The aim of this study was to investigate the knowledge of outpatient pediatricians regarding the treatment of common infectious diseases. Additionally, the study sought to identify factors influencing prescribing behavior and assess the need for further training on the rational use of antibiotics. To achieve this, a questionnaire was developed and sent by post to all outpatient pediatricians in Bavaria and Baden-Württemberg. Of the 1661 pediatricians contacted, 681 (41%) took part in the study. On average, 17 out of 20 questions on clinical cases were answered correctly. Self-assessed confidence in antibiotic use was high. The recommendations of clinical guidelines were reported as having the greatest influence on decisions regarding antibiotic treatment, while the wishes of patients or their parents had the least influence. Despite 85% of participants having attended further training on antibiotic therapy in the last three years, two-thirds expressed a desire for more training opportunities. The study revealed that outpatient pediatricians have extensive knowledge about the treatment of common infectious diseases. Future studies should compare these findings with objective antibiotic prescription data and further investigate the need for additional training courses on this topic.

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