Background Tetrahydrobiopterin (BH4)-sensitive phenylketonuria (PKU) can be treated with sapropterin dihydrochloride. We studied metabolic control and health-related quality of life (HRQoL) in PKU patients treated with BH4. Subjects and methods Based on the review of neonatal BH4 test results and mutation analysis in 41 PKU patients, 19 were identified as potentially BH4-sensitive (9 females, 10 males, age 4–18 years). We analyzed phenylalanine (phe) concentrations in dried blood samples, nutrition protocols, and HRQoL questionnaires (KINDL®) beginning from 1 year before, during the first 42 days, and after 3 months of BH4 therapy. Results Eight BH4-sensitive patients increased their phe tolerance (629±476 vs. 2131±1084 mg, p00.006) while maintaining good metabolic control (phe concentration in dried blood 283±145 vs. 304±136 μM, p01.0). Six of them were able to stop dietary protein restriction entirely. BH4- sensitive patients had average HRQoL scores that were comparable to age-matched healthy children. There was no improvement in HRQoL scores after replacing classic dietary treatment with BH4 supply, although personal reports given by the patients and their parents suggest that available questionnaires are inappropriate to detect aspects relevant to inborn metabolic disorders. Discussion BH4 can allow PKU patients to increase their phe consumption significantly or even stop dietary protein restrictions. Unexpectedly, this does not improve HRQoL as assessed with KINDL®, partly due to high scores even before BH4 therapy. Specific questionnaires should be developed for inborn metabolic disorders.

In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Verhaltensaspekte von Kindern und Jugendlichen mit Phenylketonurie (PKU) mit Hilfe des Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) untersucht. Hierzu erfolgte die Einschätzung von Verhaltensauffälligkeiten und -stärken von 49 PatientInnen mittels einer Fremdbeurteilung durch die Eltern sowie zusätzlich bei den 11- bis 17-Jährigen in einer Selbstbeurteilung. Die Ergebnisse wurden mit denen stoffwechselgesunder AltersgenossInnen verglichen. Erfreulicherweise erzielten Kinder und Jugendliche mit PKU gute Ergebnisse im SDQ. Sowohl in der Fremd- als auch Selbstbewertung konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen PatientInnen mit PKU und Kontrollpersonen in Bezug auf den SDQ-Gesamtproblemwert verzeichnet werden. Auffälligkeiten innerhalb sowie Unterschiede zwischen den PatientInnen und stoffwechselgesunden Kontrollpersonen zeigten sich jedoch in einzelnen Subskalen des SDQ. Der Vergleich innerhalb der Populationen ergab sowohl bei den Jungen mit PKU als auch bei stoffwechselgesunden Jungen im Alter von 2 bis 10 Jahren signifikant häufiger „Verhaltensprobleme“ verglichen mit den 11- bis 17-Jährigen. Dem gegenüber erreichten die 2- bis 10-jährigen PatientInnen mit PKU in der Fremdbeurteilung im Gegensatz zu den stoffwechselgesunden Kindern ausschließlich normale Ergebnisse im „prosozialen Verhalten“. In der Altersgruppe 11 bis 17 Jahre bewerteten sich Mädchen mit PKU hinsichtlich „emotionaler Probleme“ stärker beeinträchtigt als stoffwechselgesunde Altersgenossinnen. Mädchen und Jungen mit PKU zwischen 11 und 17 Jahren berichteten weiterhin signifikant häufiger über „Hyperaktivität“ als die stoffwechselgesunden Jugendlichen. Eine durchweg positive Korrelation zwischen dem Gesamtproblemwert und dem Impact-Score macht deutlich, dass die durch den SDQ ermittelten Verhaltensauffälligkeiten Auswirkungen auf den Alltag von betroffenen Kindern mit PKU haben. Das Therapieregime und die metabolische Einstellung hatten in dieser Studie keinen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse des SDQ-Gesamtproblemwertes. Eine zu erwartende negative Korrelation zwischen dem sozioökonomischen Status und dem SDQ-Gesamtproblemwert ergab sich lediglich den Kindern der Altersgruppe 2 bis 10 Jahre unabhängig von der Diagnose PKU.:Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1. Einführung 1.1 Phenylketonurie 1.1.1 Historische Aspekte 1.1.2 Definition und Prävalenz 1.1.3 Biochemie und genetische Ursachen 1.1.4 Klassifikation 1.1.5 Diagnostik im Rahmen des erweiterten Neugeborenenscreenings 1.1.6 Klinik 1.1.7 Pathogenese 1.1.8 Therapie 1.1.8.1 Ernährungstherapie 1.1.8.2 Medikamentöse Therapie 1.1.8.3 Therapiekontrolle 1.1.9 Prognose und maternales PKU-Syndrom 1.2 Auswirkung der PKU auf die psychische Gesundheit von betroffenen Kindern und Jugendlichen 1.2.1 Entstehung von Verhaltensauffälligkeiten im Kindes- und Jugendalter 1.2.2 Die PKU als zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung von Verhaltens- auffälligkeiten 1.2.3 Einfluss der PKU auf das Wohlbefinden der Eltern 1.3 Forschungsbedarf 2. Aufgabenstellung 3. Materialien und Methoden 3.1 Studiendesign und PatientInnenrekrutierung 3.1.1 Einschlusskriterien 3.1.2 Ausschlusskriterien 3.2 Kontrollkollektiv 3.3 Datenerhebung 3.3.1 Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) 3.3.2 Metabolische Einstellung 3.3.3 Anthropometrische Daten 3.3.4 Sozioökonomischer Status 3.4 Statistische Datenanalyse 4. Ergebnisse 4.1 PatientInnenkollektiv 4.2 Ergebnisse des SDQ 4.2.1 SDQ-Ergebnisse von PatientInnen mit PKU 4.2.1.1 Fremdbeurteilung durch die Eltern 4.2.1.2 Selbstbeurteilung der PatientInnen mit PKU 4.2.1.3 Vergleich zwischen der Fremd- und Selbstbeurteilung bei jugendlichen PatientInnen mit PKU 4.2.2 SDQ-Ergebnisse von stoffwechselgesunden Kontrollpersonen 4.2.2.1 Fremdbeurteilung durch die Eltern 4.2.2.2 Selbstbeurteilung der stoffwechselgesunden Jugendlichen 4.2.2.3 Vergleich zwischen der Fremd- und Selbstbeurteilung bei stoffwechsel- gesunden Jugendlichen 4.2.3 Vergleich der SDQ-Ergebnisse zwischen PatientInnen mit PKU und stoffwechselgesunden Kontrollpersonen 4.2.4 Vergleich der SDQ-Ergebnisse zwischen PatientInnen mit PKU mit und ohne Diät 4.2.4.1 Fremdbeurteilung durch die Eltern 4.2.4.2 Selbstbeurteilung der PatientInnen mit PKU 4.3 Zusammenhang zwischen dem SDQ-Gesamtproblemwert und der metabolischen Einstellung 4.4 Zusammenhang zwischen dem SDQ-Gesamtproblemwert und dem sozio- ökonomischen Status 4.5 Ergebnisse des SDQ-Impact-Scores 5. Diskussion 5.1 Auffälligkeiten in den SDQ-Subskalen 5.2 Vergleich zwischen der Fremd- und Selbstbeurteilung bei Jugendlichen 5.3 Zusammenhang zwischen der diätetischen Therapie und den SDQ-Ergebnissen 5.4 Zusammenhang zwischen der metabolischen Einstellung und den SDQ-Ergebnissen 5.5 Zusammenhang zwischen dem sozioökonomischen Status und den SDQ-Ergebnissen 5.6 Schlussfolgerung 5.7 Limitationen 6. Zusammenfassung der Arbeit 7. Literaturverzeichnis 8. Anlagen 8.1 SDQ-Fremdbeurteilung 2 bis 4 Jahre 8.2 SDQ-Fremdbeurteilung 4 bis 17 Jahre 8.3 SDQ-Selbstbeurteilung 11 bis 17 Jahre Selbstständigkeitserklärung Danksagung

Background: Specialized adult care of phenylketonuria (PKU) patients is of increasing importance. Adult outpatient clinics for inherited errors of metabolism can help to achieve this task, but experience is limited. Ten years after establishment of a coordinated transition process and specialised adult care for inherited metabolic diseases, adult PKU care was evaluated with respect to metabolic control, therapy satisfaction, life satisfaction, sociodemographic data, economical welfare as well as pregnancy outcome. Methods: All PKU patients transferred from paediatric to adult care between 2005 and 2015 were identified. A retrospective data analysis and a cross-sectional survey in a sub-cohort of 30 patients including a questionnaire for assessing quality of life (FLZm) were performed as a single-centre investigation at the metabolic department of the University Hospital Leipzig, Germany. For statistical analysis, Mann-Whitney-U-test, t-test for independent samples, ANOVA and chi square test were used as appropriate. Results: 96 PKU patients (56 females/40 males; median age 32 years, range 18–62) were included. In the last 3-year period, 81 % of the transferred patients still kept contact to the adult care centre. Metabolic control was stable over the evaluation period and dried blood phenylalanine concentrations mostly remained within the therapeutic range (median 673.0 μmol/l, range 213.0–1381.1). Sociodemographic data, economical welfare and life satisfaction data were comparable to data from the general population. However, differences could be revealed when splitting the cohort according to time of diagnosis and to management during childhood. 83 % of the PKU adults were satisfied with the transition process and current adult care. 25 completed pregnancies were supervised; three newborns, born after unplanned pregnancy, showed characteristic symptoms of maternal PKU syndrome. Conclusions: Continuous care for adult PKU patients in a specialized outpatient clinic is successful, leading to good to satisfactory metabolic control and social outcomes. Uninterrupted good metabolic treatment throughout childhood and adolescence positively influences educational, professional and economic success in later life. Further effort in specialized paediatric and adult metabolic care is needed to prevent loss of follow-up and to support the recommended life-long treatment and/or care.

Background Tetrahydrobiopterin (BH4)-sensitive phenylketonuria (PKU) can be treated with sapropterin dihydrochloride. We studied metabolic control and health-related quality of life (HRQoL) in PKU patients treated with BH4. Subjects and methods Based on the review of neonatal BH4 test results and mutation analysis in 41 PKU patients, 19 were identified as potentially BH4-sensitive (9 females, 10 males, age 4–18 years). We analyzed phenylalanine (phe) concentrations in dried blood samples, nutrition protocols, and HRQoL questionnaires (KINDL®) beginning from 1 year before, during the first 42 days, and after 3 months of BH4 therapy. Results Eight BH4-sensitive patients increased their phe tolerance (629±476 vs. 2131±1084 mg, p00.006) while maintaining good metabolic control (phe concentration in dried blood 283±145 vs. 304±136 μM, p01.0). Six of them were able to stop dietary protein restriction entirely. BH4- sensitive patients had average HRQoL scores that were comparable to age-matched healthy children. There was no improvement in HRQoL scores after replacing classic dietary treatment with BH4 supply, although personal reports given by the patients and their parents suggest that available questionnaires are inappropriate to detect aspects relevant to inborn metabolic disorders. Discussion BH4 can allow PKU patients to increase their phe consumption significantly or even stop dietary protein restrictions. Unexpectedly, this does not improve HRQoL as assessed with KINDL®, partly due to high scores even before BH4 therapy. Specific questionnaires should be developed for inborn metabolic disorders.

Background: Specialized adult care of phenylketonuria (PKU) patients is of increasing importance. Adult outpatient clinics for inherited errors of metabolism can help to achieve this task, but experience is limited. Ten years after establishment of a coordinated transition process and specialised adult care for inherited metabolic diseases, adult PKU care was evaluated with respect to metabolic control, therapy satisfaction, life satisfaction, sociodemographic data, economical welfare as well as pregnancy outcome. Methods: All PKU patients transferred from paediatric to adult care between 2005 and 2015 were identified. A retrospective data analysis and a cross-sectional survey in a sub-cohort of 30 patients including a questionnaire for assessing quality of life (FLZm) were performed as a single-centre investigation at the metabolic department of the University Hospital Leipzig, Germany. For statistical analysis, Mann-Whitney-U-test, t-test for independent samples, ANOVA and chi square test were used as appropriate. Results: 96 PKU patients (56 females/40 males; median age 32 years, range 18–62) were included. In the last 3-year period, 81 % of the transferred patients still kept contact to the adult care centre. Metabolic control was stable over the evaluation period and dried blood phenylalanine concentrations mostly remained within the therapeutic range (median 673.0 μmol/l, range 213.0–1381.1). Sociodemographic data, economical welfare and life satisfaction data were comparable to data from the general population. However, differences could be revealed when splitting the cohort according to time of diagnosis and to management during childhood. 83 % of the PKU adults were satisfied with the transition process and current adult care. 25 completed pregnancies were supervised; three newborns, born after unplanned pregnancy, showed characteristic symptoms of maternal PKU syndrome. Conclusions: Continuous care for adult PKU patients in a specialized outpatient clinic is successful, leading to good to satisfactory metabolic control and social outcomes. Uninterrupted good metabolic treatment throughout childhood and adolescence positively influences educational, professional and economic success in later life. Further effort in specialized paediatric and adult metabolic care is needed to prevent loss of follow-up and to support the recommended life-long treatment and/or care.