La vía PI3K/AKT/mTOR participa en múltiples procesos celulares fundamentales para la célula. Algunas mutaciones genéticas de los componentes de esta vía se han asociado a diversas enfermedades humanas: las más importantes son los carcinomas de mama, tiroides y endometrio, el glioblastoma multiforme, el cáncer de próstata y los linfomas. La vía canónica PI3K/AKT/mTOR se ha estudiado ampliamente en los últimos años. Sin embargo, el conocimiento de la complejidad de sus componentes principales y su interrelación con los elementos de otras vías va en aumento. Por ello, es importantes actualizar cada cierto tiempo la información disponible para la comprensión de este mecanismo. Así mismo, se están y se han desarrollado numerosos ensayos con medicinas selectivas en búsqueda de un tratamiento más inteligente para las enfermedades asociadas a alteraciones de esta vía. Por tanto, realizamos una revisión de esta vía de transducción con el objetivo de tener una visión cercana de su funcionamiento, sus alteraciones y enumerar algunas moléculas promisorias para ser utilizadas en futuros tratamientos. / The PI3K/AKT/mTOR pathway is involved in multiple cellular processes which are essential for the cells. Some genetic mutations of the components of this pathway have been associated with various human diseases, the most important of which are breast, thyroid and endometrium carcinomas; glioblastoma multiforme; prostate cancer and lymphomas. The PI3K/AKT/mTOR canonical pathway has been extensively studied in recent years. However, as the complexity of its main components and their correlation with the components of other pathways are increasing, it is important to update from time to time the available information to understand this mechanism. Furthermore, many trials have been conducted with selective medicines aimed to look for a more intelligent treatment for diseases associated with alterations in this pathway. Therefore, we review this transduction pathway to take a close look at its functioning and alterations, and to list some promising molecules for future treatments. / Revisión por pares

No / Resveratrol, an activator of histone deacetylase Sirt-1, has been proposed to have beneficial health effects due to its antioxidant and anti-inflammatory properties. However, the mechanisms underlying the anti-inflammatory effects of resveratrol and the intracellular signaling pathways involved are poorly understood. An in vitro model of human tenocytes was used to examine the mechanism of resveratrol action on IL-1beta-mediated inflammatory signaling. Resveratrol suppressed IL-1beta-induced activation of NF-kappaB and PI3K in a dose- and time-dependent manner. Treatment with resveratrol enhanced the production of matrix components collagen types I and III, tenomodulin, and tenogenic transcription factor scleraxis, whereas it inhibited gene products involved in inflammation and apoptosis. IL-1beta-induced NF-kappaB and PI3K activation was inhibited by resveratrol or the inhibitors of PI3K (wortmannin), c-Src (PP1), and Akt (SH-5) through inhibition of IkappaB kinase, IkappaBalpha phosphorylation, and inhibition of nuclear translocation of NF-kappaB, suggesting that PI3K signaling pathway may be one of the signaling pathways inhibited by resveratrol to abrogate NF-kappaB activation. Inhibition of PI3K by wortmannin attenuated IL-1beta-induced Akt and p65 acetylation, suggesting that p65 is a downstream component of PI3K/Akt in these responses. The modulatory effects of resveratrol on IL-1beta-induced activation of NF-kappaB and PI3K were found to be mediated at least in part by the association between Sirt-1 and scleraxis and deacetylation of NF-kappaB and PI3K. Overall, these results demonstrate that activated Sirt-1 plays an essential role in the anti-inflammatory effects of resveratrol and this may be mediated at least in part through inhibition/deacetylation of PI3K and NF-kappaB.

Die Wirkung von zwei endogen neuroprotektiven Substanzen, Melatonin und 17 beta-Estradiol wurde an drei Caspase-abhängigen, apoptotischen, aber Exzitotoxin-unabhängigen Schadensmodellen an neuronalen Primärkulturen untersucht und mit der bei vorwiegend nekrotischen Schadensmodellen verglichen. Es zeigten sich eine Abhängigkeit des neuroprotektiven Potentials von der Art des Zelluntergangs sowie unterschiedliche Mechanismen der Neuroprotektion. Melatonin wirkte in allen drei apoptischen Modellen nicht neuroprotektiv, sondern verstärkte die Schädigung der Neurone noch, während partiell gegen die OGD-induzierte Nekrose (OGD, engl. Oxygen glucose deprivation, kombinierter Sauerstoff- und Glukoseentzug) kortikaler Neurone Schutz erzielt wurde. Der Einsatz des endogenen neuroprotektiven Faktors Melatonin als Therapeutikum ist möglicherweise nur bei neurodegenerativen Erkrankungen mit exzitotoxischer Schädigung durch Glutamat oder oxidativem Stress wie bei Epilepsie oder dem Schlaganfall durch Ischämie sinnvoll. Die fehlende bzw. potenzierenden Wirkung von Melatonin bei neuronaler Apoptose in vitro, stellt jedoch einen therapeutischen Erfolg bei der Behandlung der mit apoptotischer Schädigung einhergehenden Alzheimer'schen Erkrankung in Frage. Bei klinischer Anwendung ist auch der von uns erhobene Befund zu beachten, dass in vitro native neuronale Zellen durch Melatonin geschädigt werden. 17 beta-Estradiol wirkte sowohl bei nekrotischer als auch bei apoptotischer Zellschädigung. Dabei zeigten sich wesentliche Unterschiede in den Mechanismen der Neuroprotektion und in der Ansprechbarkeit verschiedener Regionen des Gehirns. Schutz vor Apoptose konnte nur durch eine Langzeitvorbehandlung (20 h) in septalen und hippokampalen Kulturen, nicht jedoch in kortikalen Kulturen beobachtet werden. Dieser Effekt liess sich durch Rezeptorantagonisten, Proteinsynthesehemmung sowie durch Hemmung der Phosphoinositol-3-Kinase blockieren. Eine Kurzzeitbehandlung war gegen Apoptose nicht wirksam, zeigte gegen OGD und Glutamattoxizität jedoch neuroprotektives Potential. Dieser Effekt liess sich nicht antagonisieren, so dass hier ein direkter antioxidativer Mechanismus wahrscheinlich erscheint. Die antiapoptotische Wirkung in septalen und hippokampalen Kulturen korrelierte mit einer höheren Dichte des Estrogenrezeptors-alpha und einer erhöhten Expression antiapoptotischer Proteine in diesen Regionen. Da bei der Alzheimer'schen Erkrankung der Kortex betroffen ist, könnte der fehlende Effekt von 17 beta-Estradiol in kortikalen Neuronen sowohl auf die neuronale Apoptose als auch auf die Proteinexpression von Bcl-2 und Bcl-xL möglicherweise auf experimenteller Basis erklären, warum eine langfristige Estrogentherapie bei Frauen mit milder bis moderater Alzeimer'scher Erkrankung den Progress der Erkrankung nicht aufhalten konnte (Mulnard et al. 2000). / The neuroprotective effect of melatonin and 17 beta-estradiol has been evaluated in several in vitro models of neuronal apoptosis and necrosis. Melatonin was not neuroprotective in three models of apoptosis but showed a pro-apoptotic effect in primary cortical neurons. Melatonin revealed to damage naïve neurons, too. Partial protection was observed against necrotic neurodegeneration after oxygen-glucose deprivation (OGD). The use of melatonin as a therapeutic agent might be of interest in neurodegenerative diseases with excitotoxic damage like epilepsia or ischemia, but is questioned in case of apoptotic neurodegeneration. 17 beta-estradiol was neuroprotectiv in both necrotic and apoptotic neurodegeneration. Differences in the mechanism of neuroprotetion and in the efficacy in different regions of the brain were observed. A neuroprotective effect was visible only in hippocampal and septal cultures if 17 beta-estradiol was applied 20 h prior (long term pre-treatment) but not in cortical neurons. This effect correlates with an increased density of estrogen receptor-alpha and an increased expression of anti-apoptotic proteins like Bcl-2 and Bcl-xL in these regions. These effect could be blocked with receptor antagonists, protein synthesis inhibitors and an inhibitor of the phosphatidylinositol 3-kinase. A short term pre-treatment revealed a receptor independent neuroprotective potential against OGD and glutamate toxicity. The failure of 17 beta-estradiol to protect cortical neurons against apoptosis could be an experimental basis to understand, why a long lasting treatment with estrogens of women with mild to moderate Alzheimer´s disease failed to inhibit the progress of the illness (Mulnard et al., 2000)