Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a modulator and mediator of structural and functional plasticity at synapses in the central nervous system. Despite our profound knowledge about the synaptic function of BDNF at synapses, it is still controversially discussed whether synaptic BDNF acts primarily from pre- or postsynaptic sites. In the central nervous system, several studies show that mossy fiber (MF) projections formed by hippocampal granule neurons store the highest amount of BDNF. However, immunofluorescence and RNA labelling studies suggest that MF BDNF is primarily produced by granule neurons. Multiple other studies prefer the view that BDNF is primarily produced by postsynaptic neurons such as CA3 pyramidal neurons. Here, we question whether the BDNF, which is stored in the mossy fiber synapse, is primarily produced by granule neurons or whether by other cells in the MF-CA3 microcircuit. After standardization of immunolabelling of BDNF, confocal imaging confirmed the localization of BDNF in presynaptic MF terminals. This anterograde location of synaptic BDNF was also found in distinct regions of the fear and anxiety circuit, namely in the oval nucleus of the bed nucleus stria terminals (ovBNST) and in the central amygdala. To find out whether the presynaptic BDNF location is due to protein translation in the corresponding presynaptic dentate gyrus (DG) granule neuron, we developed and characterized a mouse model that exhibits BDNF deletion specifically from adult DG granule neurons. In this mouse model, loss of presynaptic BDNF immunoreactivity correlated with the specific Creactivity in granule neurons, thus confirming that MF BDNF is principally released by granule neurons. After BDNF deletion from granule neurons, we observed more immature neurons with widely arborized dendritic trees. This indicated that local BDNF deletion also affects the local adult neurogenesis, albeit Cre-mediated BDNF deletion only occur in adult granule neurons. Since BDNF is a master regulator of structural synaptic plasticity, it was questioned whether it is possible to visualize presynaptic, synapse-specific, structural plasticity in mossy fiber synapses. It was established that a combination of Cre-techniques together with targeting of GFP to membranes with the help of palmitoylation / myristoylation anchors was able to distinctly outline the synaptic structure of the BDNF-containing MF synapse. In summary, the mouse model characterized in here is suited to investigate the synaptic signalling function of presynaptic BDNF at the mossy fiber terminal, a model synapse to investigate microcircuit information processing from molecule to behaviour. / Der neurotrophe Wachstumsfaktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor) ist ein Regulator und Vermittler von struktureller und funktionaler Plastizität in Synapsen des zentralen Nervensystems. Trotz des umfassenden Wissens über die synaptische Funktion von BDNF an Synapsen wird immer noch kontrovers diskutiert, ob synaptisches BDNF vorrangig von der prä- oder von der postsynaptischen Seite her agiert. Zahlreiche Studien zeigen, dass die größten BDNF Mengen des Zentralnervensystems in den Projektionen der hippocampalen Körnerzellen, den sogenannten Moosfasern (MF), enthalten sind. Während manche Studien basierend auf der Markierung von RNA und Immunofloureszenz nahelegen, dass MF BDNF in erster Linie von Körnerzellen produziert wird, bevorzugen zahlreiche andere Studien wiederum die Sicht, dass BDNF primär von postsynaptischen Neuronen wie beispielsweise den CA3 Pyramidenneuronen gebildet wird. In dieser Arbeit wurde die Fragestellung untersucht, ob das BDNF, welches in den Moosfasersynapsen enthalten ist, in erster Linie von Körnerzellen hergestellt wird, oder ob es hauptsächlich von anderen Zellen aus dem MF-CA3 Mikronetzwerk gebildet wird. Nachdem eine Standardisierung der Immunfluoreszenzmarkierung von BDNF etabliert wurde, konnte anhand von konfokaler Bildgebung die Lokalisierung von BDNF in den präsynaptischen MF Terminalen bestätiget werden. Diese anterograde Lokalisierung synaptischen BDNFs konnte außerdem in zwei weiteren Regionen des Furcht- und Angstnetzwerkes, genauer gesagt im ovalen Kern des bed nucleus stria terminalis (ovBNST) und in der zentralen Amygdala, nachgewiesen werden. Um Herauszufinden, ob die präsynaptische Lokalisation von BDNF von der Proteintranslation in den zugehörigen präsynaptischen Körnerzellen des Gyrus Dentatus abhängig ist, entwickelten und charakterisierten wir ein Mausmodel , welches die spezifische Deletion von BDNF aus den ausgereiften Körnerzellen des Gyrus Dentatus ermöglicht. In diesem Mausmodell korrelierte der Verlust präsynaptischer BDNF Immunreaktivität mit der spezifischen Cre-Aktivität in Körnerzellen, was bestätigt, dass MF BDNF hauptsächlich von den Körnerzellen ausgeschüttet wird. Nach BDNF Deletion aus den Körnerzellen konnten mehr unreife Neurone mit sich weit verzweigenden, dendritischen Strukturen beobachtet werden. Dies weist darauf hin, dass die lokale Deletion von BDNF auch die lokale adulte Neurogenese beeinflusst, obwohl die Crevermittelte BDNF Deletion nur in adulten Körnerzellen stattfindet. Da BDNF ein Hauptregulator von struktureller synaptischer Plastizität ist, kam die Frage auf, ob es möglich ist, diese präsynaptische, synapsenspezifische strukturelle Plastizität in Moosfasersynapsen zu visualisieren. Es wurde festgestellt, dass eine Kombination aus der Cre- Technik zusammen mit der gezielten Verankerung von GFP in der Zellmembran durch Palmitoylierungs-/Myristoylierungsmotive in der Lage ist, die synaptische Struktur von BDNF enthaltenden MF Synapsen darzustellen. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass das hier entwickelte und charakterisierte Mausmodell dafür geeignet ist, die synaptische Signalfunktion präsynaptischen BDNFs in der Moosfaserterminale, einer Modellsynapse für die Erforschung der Informationsverarbeitung in Mikronetzwerken vom Molekül bis hin zum Verhalten, zu untersuchen.

Ziel dieser Arbeit war es, strukturelle Veränderungen präsynaptischer Aktiver Zonen als mögliches Korrelat synaptischer Plastizität zu detektieren. Damit soll die Hypothese getestet werden, dass strukturelle Plastizität Aktiver Zonen eine zentrale Rolle bei der Informationsverarbeitung im Gehirn und bei Lern- und Gedächtnisprozessen spielt. Dazu war es notwendig Methoden zu etablieren, die die strukturelle Analyse Aktiver Zonen und deren Veränderung in vitalem Gewebe ermöglichen. Um die Untersuchungen in einem Gewebe mit plastischen Eigenschaften durchzuführen, wurden Methoden zur Herstellung organotypischer hippocampaler Hirnschnittkulturen etabliert, da hippokampale Moosfasersynapsen ausgeprägte präsynaptische Plastizität aufweisen (Bliss und Collingridge, 1993). Durch Einzelzellelektroporation wurde es möglich, individuelle Neurone mit Transgenen zur Markierung der gesamten Zelle (DsRed) und synaptischer Substrukturen wie Aktive Zonen (z.B.: GFP-CAST, einem Fluorophor-markierten AZ-Protein) zu transfizieren. Mit konfokaler Bildgebung transfizierter Zellen konnten strukturierte Anreicherungen von GFP-CAST in Moosfaserboutons dargestellt werden. Konfokale Bildgebung von Doppelimmunfluoreszenzfärbungen zur detaillierten Analyse der Proteinlokalisation zeigte ein diffraktionsbedingtes Auflösungsdefizit, das auch durch die Anwendung von STED-Mikroskopie nicht zufriedenstellend gelöst werden konnte. Um eine präzise Karte synaptischer Proteine zu erstellen, wurde hochauflösende Mikroskopie (dSTORM) mit einer lateralen räumlichen Auflösung von 20 nm etabliert. Dabei erwiesen sich die ausgeprägte Plastizität, die hohe Dichte an Aktiven Zonen und die variable Gestalt der Boutons im hippokampalen Präparat als problematisch. Aus diesem Grund wurde die elektronenmikroskopisch gut charakterisierte neuromuskuläre Endplatte mit ihrer symmetrischen molekularen Struktur als Präparat für dSTORM verwendet. An der Endplatte konnte die molekulare Organisation der Aktiven-Zonen-Proteine Piccolo und Bassoon dargestellt werden. Zudem konnten erstmals die Mündungen postsynaptischer Falten lichtmikroskopisch aufgelöst werden. So gelang es Werkzeuge zu etablieren, die mit lichtmikroskopischen Methoden die Darstellung der Architektur Aktiver Zonen mit molekularer Auflösung ermöglichen. Die Herausforderung wird es sein, diese neue Dimension in funktionellem Kontext zu nutzen. Die experimentellen Grundlagen dazu wurden durch eine spezielle Badkammer und die Etablierung von Rollertubekulturen bereits gelegt. Dabei ermöglicht dSTORM die Adressierung quantitativer Fragestellungen bis hin zur Bestimmung der Molekülanzahl. / The aim of this work was to visualize structural changes of presynaptic active zones (AZ) as a putative correlate of synaptic plasticity in the brain, thereby testing the hypothesis, that structural plasticity is a key player in information processing, learning and memory. Therefore it was necessary to establish methods that allowed the structural analysis of active zones and their changes in living tissue. To do these investigations in a tissue with plastic characteristics, organotypic hippocampal slice cultures have been established, due to distinct presynaptic plasticity of hippocampal mossy fibre boutons (Bliss and Collingridge, 1993). With single cell electroporation it became possible to mark transgenetically individual neurons (DsRed) and synaptic substructures like active zones (GFP-CAST, a fluorophor labelled AZ- Protein). By imaging transfected neuron using confocal light microscopy, discrete accumulations of GFP-CAST were found in mossy fibre boutons. Aiming to analyse protein localisation in detail, confocal imaging of double-immunofluorescence staining revealed a diffraction based lack of lateral resolution, that couldn’t be solved satisfactory by the application of STED microscopy. To generate a precise map of synaptic protein distribution, superresolution light microscopy (dSTORM) was established with a lateral resolution of 20 nm. Pronounced structural plasticity, high active zone density and complex structure of hippocampal mossy fibre boutons turned out to be a drawback of this preparation. Therefore mammalian neuromuscular endplates that are well characterised by electron microscopy and display a highly symmetrical shape were introduced as a preparation for dSTORM. At the endplate dSTORM revealed a differential distribution of active zone proteins Piccolo and Bassoon. Moreover, for the first time it was possible to resolve the aparture of postsynaptic folds by light microscopy. These results show that it was possible to establish tools based on superresolution light microscopy, that are capable of exploring active zone ultrastructure on a molecular level. It will be future tasks to use these novel techniques in a functional context. Based on experimental advances shown in this work like specialised recording chambers for slicecultures or the use of rollertube cultures, dSTORM will allow to address questions concerning synaptic function and plasticity, down to counting single molecules.

Die Erforschung der Zusammenhänge zwischen Gehirnplastizität und individuellem Verhalten gestaltet sich aufgrund ihrer Komplexität im Tiermodell schwierig. Die vorliegende Studie wurde im mit dem Ziel konzipiert, die Individualitätsentwicklung bei Mäusen mit den gleichen physiologischen und genetischen Voraussetzungen in einer komplexen räumlichen und sozialen Umgebung zu beschreiben. Ich untersuchte die Korrelation dieser Entwicklung mit der Neurogenese im adulten Hippokampus als Maß für Gehirnplastizität. Zu diesem Zweck wurden zwei je mit einem automatisierten RFID-Tracking-System ausgestattete Großgehege mit jeweils 40 Tieren besiedelt. Die Bewegungen der Tiere wurden kontinuierlich aufgezeichnet und es wurden zudem direkte Verhaltensbeobachtungen durchgeführt. Die Tiere zeigten eine normale physiologische Entwicklung. Die Roaming Entropy (RE), ein Maß für die Gleichmäßigkeit, mit der die Tiere ihr Gehege nutzten, beschreibt das Erkundungsverhalten der einzelnen Mäuse. Die kumulativ erworbenen RE-Werte (cRE) in jedem der beiden Gehege wurden mit der Zeit zunehmend verschieden. Es war nicht möglich, aufgrund kleiner anfänglicher Unterschiede die Endwerte zu berechnen. Das bedeutet, dass die Tiere erst durch die andauernde Interaktion mit ihrer Umwelt und den Artgenossen unterschiedlicher wurden. Darüber hinaus sind die cRE-Werte am Endpunkt positiv mit den Neurogenesewerten korreliert. Dies beweist, dass während der Entwicklung auftretende Faktoren die Individualitätsentwicklung beeinflussen. Dieser Prozess benötigt plastische Hirnstrukturen und formt diese wiederum. Die Verhaltensanalysen zeigten, dass Tiere, die viele Antennenkontakte sammelten („most active“, MA) nicht zwangsläufig auch hohe cRE-Werte hatten. MA-Mäuse waren häufiger an sozialen Interaktionen beteiligt als Tiere mit wenigen Antennenkontakten („least active“, LA), akkumulierten über die Zeit niedrigere cRE-Werte und standen vermutlich weiter unten in der sozialen Hierarchie. Zusammenfassend kann man sagen, dass das Ausmaß der räumlichen Exploration und die allmähliche Erweiterung der Erfahrung mit einer gesteigerten Plastizität des Gehirns in Form von adulter Neurogenese verbunden war. Die Daten zeigen, dass Tiere mit den gleichen Voraussetzungen sich dennoch auf zunehmend divergierende, individuelle Art entwickeln. Dies ist zumindest teilweise durch leicht unterschiedliche epigenetische Voraussetzungen zu erklären, die durch das Wechselspiel mit dem komplexen Umfeld weiter auseinanderdriften. Auch scheint es, dass Individuation lebenden Organismen inhärent und Voraussetzung für evolutionäre Prozesse ist. Die Studie zeigt, dass die Unterschiede in individuellem Verhalten und Gehirnstruktur nicht allein durch Genen und Umweltbedingungen festgelegt sind, sondern auch durch Faktoren, die sich während der ontogenetischen Entwicklung entfalten, beeinflusst werden. Der beschriebene Versuchsaufbau stellt darüber hinaus ein Tiermodell für die Untersuchung von Mechanismen und modulierenden Faktoren auf die strukturellen Grundlagen der Plastizität als individuelle Reaktion auf die gemeinsam genutzte Umgebung dar. / The complex nature of the relationship between brain plasticity and individual behaviour renders its investigation using animal models difficult. The present study was designed to describe the emergence of individuality in mice with the same physiological, environmental and genetic preconditions in response to complex environmental and social cues. I investigated the correlation of this development to brain plasticity, namely neurogenesis in the adult hippocampus. To this end, two large, multi-level enclosures fitted with and automated RFID tracking system were populated with 40 animals to each. The mice were continuously tracked and live behaviour observations were done. The animals showed normal physiological development. The Roaming Entropy (RE), a measure for the evenness of their usage of the enclosure, describes the exploration behaviour of each animal. Cumulatively acquired RE scores (cRE) within an enclosure increasingly diverged with time. Small differences at the beginning were not predictive of the end values. Thus, the animals became different through the continued interaction with environment and conspecifics. Moreover, the cRE values at the end point positively correlated with the amount of hippocampal neurogenesis. This proves that factors emerging during development contribute to individuality development. These factors at the same time shape and rely on plastic brain structures. Behavioural analyses showed that animals with a high amount of antenna contacts (most active, MA mice) were not necessarily those with high cRE values. MA mice were more often involved in social interactions than the least active mice (least active, LA), accumulated lower cRE scores over time and seemed to be lower in the social hierarchy. In conclusion, the amount of spatial exploration and gradual broadening of experience was linked to brain plasticity in the form of elevated levels of hippocampal neurogenesis. The data shows that animals with same preconditions still develop along increasingly divergent, individual paths. This is probably partly given through slightly different epigenetic preconditions, drifting further apart by interaction with the complex environment. Also, individuation seems to be inherent in living organisms and necessary for evolutionary processes. The study shows firstly that differences in individual behaviour and brain structure are defined not only by genes and the environment but also modulated by factors unfolding or emerging during ontogenetic development. The present paradigm moreover introduces an animal model for studying mechanisms and influences on the structural basis of plasticity as an individual response to the nonshared environment.

Die Erforschung der Zusammenhänge zwischen Gehirnplastizität und individuellem Verhalten gestaltet sich aufgrund ihrer Komplexität im Tiermodell schwierig. Die vorliegende Studie wurde im mit dem Ziel konzipiert, die Individualitätsentwicklung bei Mäusen mit den gleichen physiologischen und genetischen Voraussetzungen in einer komplexen räumlichen und sozialen Umgebung zu beschreiben. Ich untersuchte die Korrelation dieser Entwicklung mit der Neurogenese im adulten Hippokampus als Maß für Gehirnplastizität. Zu diesem Zweck wurden zwei je mit einem automatisierten RFID-Tracking-System ausgestattete Großgehege mit jeweils 40 Tieren besiedelt. Die Bewegungen der Tiere wurden kontinuierlich aufgezeichnet und es wurden zudem direkte Verhaltensbeobachtungen durchgeführt. Die Tiere zeigten eine normale physiologische Entwicklung. Die Roaming Entropy (RE), ein Maß für die Gleichmäßigkeit, mit der die Tiere ihr Gehege nutzten, beschreibt das Erkundungsverhalten der einzelnen Mäuse. Die kumulativ erworbenen RE-Werte (cRE) in jedem der beiden Gehege wurden mit der Zeit zunehmend verschieden. Es war nicht möglich, aufgrund kleiner anfänglicher Unterschiede die Endwerte zu berechnen. Das bedeutet, dass die Tiere erst durch die andauernde Interaktion mit ihrer Umwelt und den Artgenossen unterschiedlicher wurden. Darüber hinaus sind die cRE-Werte am Endpunkt positiv mit den Neurogenesewerten korreliert. Dies beweist, dass während der Entwicklung auftretende Faktoren die Individualitätsentwicklung beeinflussen. Dieser Prozess benötigt plastische Hirnstrukturen und formt diese wiederum. Die Verhaltensanalysen zeigten, dass Tiere, die viele Antennenkontakte sammelten („most active“, MA) nicht zwangsläufig auch hohe cRE-Werte hatten. MA-Mäuse waren häufiger an sozialen Interaktionen beteiligt als Tiere mit wenigen Antennenkontakten („least active“, LA), akkumulierten über die Zeit niedrigere cRE-Werte und standen vermutlich weiter unten in der sozialen Hierarchie. Zusammenfassend kann man sagen, dass das Ausmaß der räumlichen Exploration und die allmähliche Erweiterung der Erfahrung mit einer gesteigerten Plastizität des Gehirns in Form von adulter Neurogenese verbunden war. Die Daten zeigen, dass Tiere mit den gleichen Voraussetzungen sich dennoch auf zunehmend divergierende, individuelle Art entwickeln. Dies ist zumindest teilweise durch leicht unterschiedliche epigenetische Voraussetzungen zu erklären, die durch das Wechselspiel mit dem komplexen Umfeld weiter auseinanderdriften. Auch scheint es, dass Individuation lebenden Organismen inhärent und Voraussetzung für evolutionäre Prozesse ist. Die Studie zeigt, dass die Unterschiede in individuellem Verhalten und Gehirnstruktur nicht allein durch Genen und Umweltbedingungen festgelegt sind, sondern auch durch Faktoren, die sich während der ontogenetischen Entwicklung entfalten, beeinflusst werden. Der beschriebene Versuchsaufbau stellt darüber hinaus ein Tiermodell für die Untersuchung von Mechanismen und modulierenden Faktoren auf die strukturellen Grundlagen der Plastizität als individuelle Reaktion auf die gemeinsam genutzte Umgebung dar. / The complex nature of the relationship between brain plasticity and individual behaviour renders its investigation using animal models difficult. The present study was designed to describe the emergence of individuality in mice with the same physiological, environmental and genetic preconditions in response to complex environmental and social cues. I investigated the correlation of this development to brain plasticity, namely neurogenesis in the adult hippocampus. To this end, two large, multi-level enclosures fitted with and automated RFID tracking system were populated with 40 animals to each. The mice were continuously tracked and live behaviour observations were done. The animals showed normal physiological development. The Roaming Entropy (RE), a measure for the evenness of their usage of the enclosure, describes the exploration behaviour of each animal. Cumulatively acquired RE scores (cRE) within an enclosure increasingly diverged with time. Small differences at the beginning were not predictive of the end values. Thus, the animals became different through the continued interaction with environment and conspecifics. Moreover, the cRE values at the end point positively correlated with the amount of hippocampal neurogenesis. This proves that factors emerging during development contribute to individuality development. These factors at the same time shape and rely on plastic brain structures. Behavioural analyses showed that animals with a high amount of antenna contacts (most active, MA mice) were not necessarily those with high cRE values. MA mice were more often involved in social interactions than the least active mice (least active, LA), accumulated lower cRE scores over time and seemed to be lower in the social hierarchy. In conclusion, the amount of spatial exploration and gradual broadening of experience was linked to brain plasticity in the form of elevated levels of hippocampal neurogenesis. The data shows that animals with same preconditions still develop along increasingly divergent, individual paths. This is probably partly given through slightly different epigenetic preconditions, drifting further apart by interaction with the complex environment. Also, individuation seems to be inherent in living organisms and necessary for evolutionary processes. The study shows firstly that differences in individual behaviour and brain structure are defined not only by genes and the environment but also modulated by factors unfolding or emerging during ontogenetic development. The present paradigm moreover introduces an animal model for studying mechanisms and influences on the structural basis of plasticity as an individual response to the nonshared environment.

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Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a serious psychiatric condition manifested by repeated thoughts followed by stereotypic compulsive behavior. Alterations to cortico-thalamo-striato- cortical circuits are most often implicated in the pathophysiology of OCD. However, many studies have also found a changed volume, shape and activity of the hippocampus in OCD patients. This work focused on the activity of hippocampal CA1 cells during stereotypical checking behavior and on cognitive flexibility in a quinpirole (QNP) sensitization model of OCD. The activity of CA1 hippocampal cells during stereotypical checking was assessed in an enriched open-field test in QNP sensitized rats. Arc+ (activity-regulated cytoskeletal associated protein, or Arg 3.1) mRNA expression profiles were determined in CA1 coronal hippocampal sections following stereotypical checking. After the establishment of stereotypical checking (10 sessions), rats were exposed to the arena and sacrificed after 5 minutes. QNP sensitized animals visited the same objects with the same frequency as during previous sessions, while control rats did not. Locomotor activity was comparable between QNP treated rats and controls. Following sacrifice, rat brains were flash frozen and sliced to 20 µm thick sections. Sections, mounted on slides, were hybridized...

Korrelationskodierung im Hippokampus bildet möglicherweise die neuronale Basis für episodisches Gedächtnis. In dieser Arbeit untersuchen wir zwei Phänomene der Korrelationskodierung: Phasenpräzession und Sequenzwiederholungen. Phasenpräzession bezeichnet die Abnahme der Phase des Aktionspotentials einer Ortszelle relativ zur Theta-Oszillation. Sequenzwiederholung beschreibt die Aktivität von Ortszellen in Ruhephasen; dabei werden vorangegangene Orts- Sequenzen in umgekehrter Reihenfolge wiederholt. Wir untersuchen Phasenpräzession in einzelnen Versuchsdurchläufen. In bisherigen Studien wurden Daten zur Phasenpräzession in vielen Versuchsdurchläufen zusammengelegt. Wir zeigen, dass dies zu einer verzerrten Schätzung von grundlegenden Eigenschaften der Phasenpräzession führen kann. Weiterhin demonstrieren wir eine starke Variabilität der Phasenpräzession zwischen verschiedenen Versuchsdurchläufen. Daher ist Phasenpräzession besser geeignet zeitlich strukturierte Sequenzen zu lernen, als man aufgrund der zusammengelegten Daten vermutet hatte. Desweiteren untersuchen wir die Beziehung von Phasenpräzession in unterschiedlichen Teilen des Hippokampus. Wir zeigen, dass die extrazellulären Theta- Oszillationen in CA3 und CA1 außer Phase sind. Dennoch geschieht Phasenpräzession in beiden Regionen fast gleichzeitig, und CA3 Zellen feuern oft kurz vor CA1 Zellen. Diese zeitliche Beziehung ist im Einklang mit einer Vererbung von Phasenpräzession von CA3 nach CA1. Wir entwickeln ein mechanistisches Modell für Sequenzwiederholungen in umgekehrter Reihenfolge basierend auf Kurzzeitfazilitierung. Mit Hilfe des Tempotrons beweisen wir, dass die entstehenden zeitlichen Muster geeignet sind, um von nachgeschalteten Strukturen ausgelesen zu werden. Das Modell sagt voraus, dass im Gyrus Dentatus synchrone Zellaktivität kurz vor einer Sequenzwiederholung in CA3 zu sehen ist, und es zeigt, dass Sequenzwiederholungen zum Lernen von zeitlichen Mustern genutzt werden können. / Hippocampal correlation coding is a putative neural mechanism underlying episodic memory. Here, we look at two related phenomena: phase precession and reverse replay of sequences. Phase precession refers to the decrease of the firing phase of a place cell with respect to the local theta rhythm during the crossing of the place field. Reverse replay refers to reactivation of previously experienced place field sequences in reverse order during awake resting periods. First, we study properties of phase precession in single trials. Usually, phase precession is studied on the basis of data in which many place field traversals are pooled together. We find that single-trial and pooled-trial phase precession are different with respect to phase-position correlation, phase-time correlation, and phase range. We demonstrate that phase precession exhibits a large trial-to-trial variability and that pooling trials changes basic measures of phase precession. These findings indicate that single trials may be better suited for encoding temporally structured events than is suggested by the pooled data. Second, we examine the coordination of phase precession among subregions of the hippocampus. We find that the local theta rhythms in CA3 and CA1 are almost antiphasic. Still, phase precession in the two regions occurs with only a small phase shift, and CA3 cells tend to fire a few milliseconds before CA1 cells. These results suggest that phase precession in CA1 might be inherited from CA3. Finally, we present a model of reverse replay based on short-term facilitation. The model compresses temporal patterns from a behavioral time scale of seconds to shorter time scales relevant for synaptic plasticity. We demonstrate that the compressed patterns can be learned by the tempotron learning rule. The model provides testable predictions (synchronous activation of dentate gyrus during sharp wave-ripples) and functional interpretations of hippocampal activity (temporal pattern learning).

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