O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de neoplasia mais incidente no mundo e o quarto no ranking de mortalidade, mas é uma das neoplasias que mais se beneficia de estratégias de rastreamento e prevenção. A carcinogênese colorretal é representada pelo modelo adenoma-carcinoma por meio do acúmulo progressivo de mutações gênicas. Dessa forma, os adenomas presentes na Polipose Adenomatosa Familial fornecem um bom modelo das lesões precursoras do CCR. Cerca de 70% a 80% dos CCR se apresentam de forma esporádica, outros 15% a 25% estão relacionados a padrão familiar de agregação. Síndromes hereditárias com padrão de herança monogênico estão relacionadas a cerca de 6% dos CCR. A PAF é um distúrbio autossômico dominante causado por mutação germinativa em APC. O diagnóstico é definido pela presença de cem ou mais pólipos adenomatosos no cólon e reto. Caso não sejam tratados, há progressão inevitável para o CCR. Rastreamento por retossigmoidoscopia ou colonoscopia com polipectomia deve ser iniciado entre os 10 e 12 anos de vida em indivíduos em alto risco e repetidos anualmente. Colectomia redutora de risco de CCR está indicada quando o número de pólipos inviabilizar as polipectomias endoscópicas. Pólipos podem estar presentes também no estômago, intestino delgado e vias biliares. Tumor desmoide, lipomas, fibromas, osteomas, adenoma de suprarrenal, alterações dentais, cistos epidérmicos e hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (HCEPR) podem ser observados. Neoplasias malignas foram relatadas também em tireoide, sistema nervoso central, fígado e pâncreas. Com a recomendação de colectomia profilática levando à efetiva redução na incidência de CCR, a morbidade e a mortalidade associadas às manifestações extracolônicas (MEC) vêm recebendo cada vez mais atenção. Objetivo: descrever a frequência das MEC em pacientes com o diagnóstico de PAF Métodos: série de casos atendidos consecutivamente no Ambulatório de Oncogenética do HCPA entre janeiro de 2007 e dezembro de 2012. Resultados: no período, foram avaliados 54 pacientes com PAF, provenientes de 31 famílias. Dos 44 pacientes em que há dados disponíveis sobre sintomatologia antes do diagnóstico, 19 (43%) eram assintomáticos no momento do diagnóstico. Em 60% (15/25) dos pacientes diagnosticados já com sintomas, havia história familiar positiva para PAF. Dos 54 pacientes, 17 (31,5%) apresentaram CCR. Pólipos duodenais foram observados em 46,3% dos indivíduos submetidos a EDA, sendo que um paciente apresentou adenocarcinoma de duodeno. Pólipos gástricos foram observados em 36,6% dos casos. Tumor desmoide foi descrito em 16,7% dos pacientes submetidos a TC. Cistos epidérmicos foram observados em 25,9% dos indivíduos, lipomas em 7,4%, fibroma em 1,9%. Adenoma de suprarrenal foi descrito em 20,8%, osteoma de mandíbula em 33%, osteoma em outros ossos em 7,4%, hipodontia em 16,7%, dentes supranumerários em 12,5% e carcinoma de tireóide em 1,9%. HCEPR foi observada em 68,6% dos pacientes submetidos a avaliação fundoscópica. Conclusões: a variação da frequência das MEC é bem ampla entre as séries publicadas, dependendo das técnicas empregadas nos exames, da especialidade do profissional avaliador e da regularidade do acompanhamento clínico pelos pacientes. As frequências observadas neste trabalho estão dentro da faixa observada na literatura médica. As manifestações clínicas da PAF vão muito além do manejo dos adenomas colônicos, tornando-se essencial a abordagem multidisciplinar ao indivíduo afetado e à sua família. / Colorectal cancer (CRC) is the third most frequent malignancy in the world but the fourth in the mortality ranking. CRC is one of the cancers types that most benefits from screening and prevention strategies. Colorectal carcinogenesis is represented by the adenoma-carcinoma model through progressive accumulation of genetic mutations. Thus, adenomas that are present in Familial Adenomatous Polyposis provide a good model of CRC precursor lesions. About 70% to 80% of CRC are sporadic, another 15% to 25% are related to familial pattern. Hereditary syndromes presenting monogenic inheritance are related to 6% of CRC. FAP is an autosomal dominant disorder caused by germline mutation in APC. The diagnosis is defined by the presence of a hundred or more adenomatous polyps in the colon and rectum. If left untreated, inevitable progression for CRC occurs. Screening by sigmoidoscopy or colonoscopy with polypectomy should be initiated between 10 and 12 years of life in individuals at high risk and should be repeated annually. Colectomy is indicated when the number of polyps makes the endoscopic polypectomy unfeasable. Polyps may also be present in the stomach, small intestine and bile ducts. Desmoid tumors, lipomas, fibromas, osteomas, adrenal adenoma, dental abnormalities, epidermal cysts and congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (CHRPE) can be observed. Malignancies have also been reported in thyroid, central nervous system, liver and pancreas. As prophylactic colectomy has led to effective reduction in CRC incidence, the morbidity and mortality associated with extracolonic manifestations (ECM) has been receiving increasing attention. Objective: To describe the ECM frequency in patients with FAP. Methods: A consecutive series monitores in the HCPA Oncogenetics Ambulatory between January 2007 and December 2012. Results: In the period 54 patients with FAP, from 31 families were evaluated. From the 44 patients in wich symptoms before diagnosis data were available, 19 (43%) were asymptomatic at diagnosis. 60% (15/25) of patients already diagnosed with symptoms had positive family history of PAF. 17 of 54 patients (31.5%) presented CRC. Duodenal polyps were observed in 46.3% of patients undergoing EGD, and one patient had adenocarcinoma of the duodenum. Gastric polyps were observed in 36.6% of cases. Desmoid tumor was described in 16.7% of patients undergoing CT. Epidermal cysts were observed in 25.9% of subjects, lipomas in 7.4%, fibromas in 1.9%. Adrenal adenoma was reported in 20.8%, osteoma of the mandible in 33%, osteoma in other bones in 7.4%, hypodontia in 16.7%, supernumerary teeth in 12.5% and thyroid carcinoma in 1.9 %. CHRPE was observed in 68.6% of patients that underwent fundoscopic evaluation. Conclusions: The ECM frequency variation is very wide among the published series, depending on techniques employed, professional expertise and regular clinical follow-up by patients. The frequencies observed in this study are within the range observed in the literature. FAP clinical manifestations go far beyond colonic adenomas management, making it essential multidisciplinary approach to the affected individual and his family.

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de neoplasia mais incidente no mundo e o quarto no ranking de mortalidade, mas é uma das neoplasias que mais se beneficia de estratégias de rastreamento e prevenção. A carcinogênese colorretal é representada pelo modelo adenoma-carcinoma por meio do acúmulo progressivo de mutações gênicas. Dessa forma, os adenomas presentes na Polipose Adenomatosa Familial fornecem um bom modelo das lesões precursoras do CCR. Cerca de 70% a 80% dos CCR se apresentam de forma esporádica, outros 15% a 25% estão relacionados a padrão familiar de agregação. Síndromes hereditárias com padrão de herança monogênico estão relacionadas a cerca de 6% dos CCR. A PAF é um distúrbio autossômico dominante causado por mutação germinativa em APC. O diagnóstico é definido pela presença de cem ou mais pólipos adenomatosos no cólon e reto. Caso não sejam tratados, há progressão inevitável para o CCR. Rastreamento por retossigmoidoscopia ou colonoscopia com polipectomia deve ser iniciado entre os 10 e 12 anos de vida em indivíduos em alto risco e repetidos anualmente. Colectomia redutora de risco de CCR está indicada quando o número de pólipos inviabilizar as polipectomias endoscópicas. Pólipos podem estar presentes também no estômago, intestino delgado e vias biliares. Tumor desmoide, lipomas, fibromas, osteomas, adenoma de suprarrenal, alterações dentais, cistos epidérmicos e hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (HCEPR) podem ser observados. Neoplasias malignas foram relatadas também em tireoide, sistema nervoso central, fígado e pâncreas. Com a recomendação de colectomia profilática levando à efetiva redução na incidência de CCR, a morbidade e a mortalidade associadas às manifestações extracolônicas (MEC) vêm recebendo cada vez mais atenção. Objetivo: descrever a frequência das MEC em pacientes com o diagnóstico de PAF Métodos: série de casos atendidos consecutivamente no Ambulatório de Oncogenética do HCPA entre janeiro de 2007 e dezembro de 2012. Resultados: no período, foram avaliados 54 pacientes com PAF, provenientes de 31 famílias. Dos 44 pacientes em que há dados disponíveis sobre sintomatologia antes do diagnóstico, 19 (43%) eram assintomáticos no momento do diagnóstico. Em 60% (15/25) dos pacientes diagnosticados já com sintomas, havia história familiar positiva para PAF. Dos 54 pacientes, 17 (31,5%) apresentaram CCR. Pólipos duodenais foram observados em 46,3% dos indivíduos submetidos a EDA, sendo que um paciente apresentou adenocarcinoma de duodeno. Pólipos gástricos foram observados em 36,6% dos casos. Tumor desmoide foi descrito em 16,7% dos pacientes submetidos a TC. Cistos epidérmicos foram observados em 25,9% dos indivíduos, lipomas em 7,4%, fibroma em 1,9%. Adenoma de suprarrenal foi descrito em 20,8%, osteoma de mandíbula em 33%, osteoma em outros ossos em 7,4%, hipodontia em 16,7%, dentes supranumerários em 12,5% e carcinoma de tireóide em 1,9%. HCEPR foi observada em 68,6% dos pacientes submetidos a avaliação fundoscópica. Conclusões: a variação da frequência das MEC é bem ampla entre as séries publicadas, dependendo das técnicas empregadas nos exames, da especialidade do profissional avaliador e da regularidade do acompanhamento clínico pelos pacientes. As frequências observadas neste trabalho estão dentro da faixa observada na literatura médica. As manifestações clínicas da PAF vão muito além do manejo dos adenomas colônicos, tornando-se essencial a abordagem multidisciplinar ao indivíduo afetado e à sua família. / Colorectal cancer (CRC) is the third most frequent malignancy in the world but the fourth in the mortality ranking. CRC is one of the cancers types that most benefits from screening and prevention strategies. Colorectal carcinogenesis is represented by the adenoma-carcinoma model through progressive accumulation of genetic mutations. Thus, adenomas that are present in Familial Adenomatous Polyposis provide a good model of CRC precursor lesions. About 70% to 80% of CRC are sporadic, another 15% to 25% are related to familial pattern. Hereditary syndromes presenting monogenic inheritance are related to 6% of CRC. FAP is an autosomal dominant disorder caused by germline mutation in APC. The diagnosis is defined by the presence of a hundred or more adenomatous polyps in the colon and rectum. If left untreated, inevitable progression for CRC occurs. Screening by sigmoidoscopy or colonoscopy with polypectomy should be initiated between 10 and 12 years of life in individuals at high risk and should be repeated annually. Colectomy is indicated when the number of polyps makes the endoscopic polypectomy unfeasable. Polyps may also be present in the stomach, small intestine and bile ducts. Desmoid tumors, lipomas, fibromas, osteomas, adrenal adenoma, dental abnormalities, epidermal cysts and congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (CHRPE) can be observed. Malignancies have also been reported in thyroid, central nervous system, liver and pancreas. As prophylactic colectomy has led to effective reduction in CRC incidence, the morbidity and mortality associated with extracolonic manifestations (ECM) has been receiving increasing attention. Objective: To describe the ECM frequency in patients with FAP. Methods: A consecutive series monitores in the HCPA Oncogenetics Ambulatory between January 2007 and December 2012. Results: In the period 54 patients with FAP, from 31 families were evaluated. From the 44 patients in wich symptoms before diagnosis data were available, 19 (43%) were asymptomatic at diagnosis. 60% (15/25) of patients already diagnosed with symptoms had positive family history of PAF. 17 of 54 patients (31.5%) presented CRC. Duodenal polyps were observed in 46.3% of patients undergoing EGD, and one patient had adenocarcinoma of the duodenum. Gastric polyps were observed in 36.6% of cases. Desmoid tumor was described in 16.7% of patients undergoing CT. Epidermal cysts were observed in 25.9% of subjects, lipomas in 7.4%, fibromas in 1.9%. Adrenal adenoma was reported in 20.8%, osteoma of the mandible in 33%, osteoma in other bones in 7.4%, hypodontia in 16.7%, supernumerary teeth in 12.5% and thyroid carcinoma in 1.9 %. CHRPE was observed in 68.6% of patients that underwent fundoscopic evaluation. Conclusions: The ECM frequency variation is very wide among the published series, depending on techniques employed, professional expertise and regular clinical follow-up by patients. The frequencies observed in this study are within the range observed in the literature. FAP clinical manifestations go far beyond colonic adenomas management, making it essential multidisciplinary approach to the affected individual and his family.

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de neoplasia mais incidente no mundo e o quarto no ranking de mortalidade, mas é uma das neoplasias que mais se beneficia de estratégias de rastreamento e prevenção. A carcinogênese colorretal é representada pelo modelo adenoma-carcinoma por meio do acúmulo progressivo de mutações gênicas. Dessa forma, os adenomas presentes na Polipose Adenomatosa Familial fornecem um bom modelo das lesões precursoras do CCR. Cerca de 70% a 80% dos CCR se apresentam de forma esporádica, outros 15% a 25% estão relacionados a padrão familiar de agregação. Síndromes hereditárias com padrão de herança monogênico estão relacionadas a cerca de 6% dos CCR. A PAF é um distúrbio autossômico dominante causado por mutação germinativa em APC. O diagnóstico é definido pela presença de cem ou mais pólipos adenomatosos no cólon e reto. Caso não sejam tratados, há progressão inevitável para o CCR. Rastreamento por retossigmoidoscopia ou colonoscopia com polipectomia deve ser iniciado entre os 10 e 12 anos de vida em indivíduos em alto risco e repetidos anualmente. Colectomia redutora de risco de CCR está indicada quando o número de pólipos inviabilizar as polipectomias endoscópicas. Pólipos podem estar presentes também no estômago, intestino delgado e vias biliares. Tumor desmoide, lipomas, fibromas, osteomas, adenoma de suprarrenal, alterações dentais, cistos epidérmicos e hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (HCEPR) podem ser observados. Neoplasias malignas foram relatadas também em tireoide, sistema nervoso central, fígado e pâncreas. Com a recomendação de colectomia profilática levando à efetiva redução na incidência de CCR, a morbidade e a mortalidade associadas às manifestações extracolônicas (MEC) vêm recebendo cada vez mais atenção. Objetivo: descrever a frequência das MEC em pacientes com o diagnóstico de PAF Métodos: série de casos atendidos consecutivamente no Ambulatório de Oncogenética do HCPA entre janeiro de 2007 e dezembro de 2012. Resultados: no período, foram avaliados 54 pacientes com PAF, provenientes de 31 famílias. Dos 44 pacientes em que há dados disponíveis sobre sintomatologia antes do diagnóstico, 19 (43%) eram assintomáticos no momento do diagnóstico. Em 60% (15/25) dos pacientes diagnosticados já com sintomas, havia história familiar positiva para PAF. Dos 54 pacientes, 17 (31,5%) apresentaram CCR. Pólipos duodenais foram observados em 46,3% dos indivíduos submetidos a EDA, sendo que um paciente apresentou adenocarcinoma de duodeno. Pólipos gástricos foram observados em 36,6% dos casos. Tumor desmoide foi descrito em 16,7% dos pacientes submetidos a TC. Cistos epidérmicos foram observados em 25,9% dos indivíduos, lipomas em 7,4%, fibroma em 1,9%. Adenoma de suprarrenal foi descrito em 20,8%, osteoma de mandíbula em 33%, osteoma em outros ossos em 7,4%, hipodontia em 16,7%, dentes supranumerários em 12,5% e carcinoma de tireóide em 1,9%. HCEPR foi observada em 68,6% dos pacientes submetidos a avaliação fundoscópica. Conclusões: a variação da frequência das MEC é bem ampla entre as séries publicadas, dependendo das técnicas empregadas nos exames, da especialidade do profissional avaliador e da regularidade do acompanhamento clínico pelos pacientes. As frequências observadas neste trabalho estão dentro da faixa observada na literatura médica. As manifestações clínicas da PAF vão muito além do manejo dos adenomas colônicos, tornando-se essencial a abordagem multidisciplinar ao indivíduo afetado e à sua família. / Colorectal cancer (CRC) is the third most frequent malignancy in the world but the fourth in the mortality ranking. CRC is one of the cancers types that most benefits from screening and prevention strategies. Colorectal carcinogenesis is represented by the adenoma-carcinoma model through progressive accumulation of genetic mutations. Thus, adenomas that are present in Familial Adenomatous Polyposis provide a good model of CRC precursor lesions. About 70% to 80% of CRC are sporadic, another 15% to 25% are related to familial pattern. Hereditary syndromes presenting monogenic inheritance are related to 6% of CRC. FAP is an autosomal dominant disorder caused by germline mutation in APC. The diagnosis is defined by the presence of a hundred or more adenomatous polyps in the colon and rectum. If left untreated, inevitable progression for CRC occurs. Screening by sigmoidoscopy or colonoscopy with polypectomy should be initiated between 10 and 12 years of life in individuals at high risk and should be repeated annually. Colectomy is indicated when the number of polyps makes the endoscopic polypectomy unfeasable. Polyps may also be present in the stomach, small intestine and bile ducts. Desmoid tumors, lipomas, fibromas, osteomas, adrenal adenoma, dental abnormalities, epidermal cysts and congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (CHRPE) can be observed. Malignancies have also been reported in thyroid, central nervous system, liver and pancreas. As prophylactic colectomy has led to effective reduction in CRC incidence, the morbidity and mortality associated with extracolonic manifestations (ECM) has been receiving increasing attention. Objective: To describe the ECM frequency in patients with FAP. Methods: A consecutive series monitores in the HCPA Oncogenetics Ambulatory between January 2007 and December 2012. Results: In the period 54 patients with FAP, from 31 families were evaluated. From the 44 patients in wich symptoms before diagnosis data were available, 19 (43%) were asymptomatic at diagnosis. 60% (15/25) of patients already diagnosed with symptoms had positive family history of PAF. 17 of 54 patients (31.5%) presented CRC. Duodenal polyps were observed in 46.3% of patients undergoing EGD, and one patient had adenocarcinoma of the duodenum. Gastric polyps were observed in 36.6% of cases. Desmoid tumor was described in 16.7% of patients undergoing CT. Epidermal cysts were observed in 25.9% of subjects, lipomas in 7.4%, fibromas in 1.9%. Adrenal adenoma was reported in 20.8%, osteoma of the mandible in 33%, osteoma in other bones in 7.4%, hypodontia in 16.7%, supernumerary teeth in 12.5% and thyroid carcinoma in 1.9 %. CHRPE was observed in 68.6% of patients that underwent fundoscopic evaluation. Conclusions: The ECM frequency variation is very wide among the published series, depending on techniques employed, professional expertise and regular clinical follow-up by patients. The frequencies observed in this study are within the range observed in the literature. FAP clinical manifestations go far beyond colonic adenomas management, making it essential multidisciplinary approach to the affected individual and his family.

O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comum no mundo em ambos os sexos. Estima-se que 5 a 10% dos pacientes que desenvolvem CCR sejam portadores de mutação germinativa em genes de predisposição ao câncer. As síndromes de câncer colorretal hereditário podem ser divididas em: (a) associadas a polipose colônica (Polipose Adenomatosa Familiar – PAF, Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada – PAFA, e Polipose Associada a MUTYH – PAM), e (b): as não associadas com polipose colônica (de Lynch – SL). A SL é uma doença autossômica dominante que decorre de mutações nos genes do sistema MMR (Mismatch Repair) de reparo do DNA, a qual tem como característica o desenvolvimento precoce de câncer colorretal (CCR) e a ocorrência de poucos pólipos sincrônicos ou metacrônicos. Em contraste, a síndrome PAF é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos colônicos, sendo que na PAFA a quantidade de pólipos é inferior a cem. Mutações germinativas no gene APC estão associadas a ambas as síndromes, PAF e PAFA, podendo variar o fenótipo de acordo com a região do gene onde se encontra a mutação. Mais recentemente, em 2002, uma nova síndrome autossômica recessiva de oligopolipose colônica associada a alterações no gene MUTYH (também chamado MYH) foi descrita na literatura e foi chamada de Polipose Associada a MUTYH (PAM). Clinicamente, pacientes com PAM apresentam características similares à de indivíduos com PAFA ou PAF. A polipose colônica em pacientes com PAM pode apresentar pólipos adenomatosos ou mistos (adenomatosos e hiperplásicos), o que dificulta o diagnóstico clínico da síndrome. A análise molecular do gene demonstra que duas mutações de ponto, p.Y179C e p.G396D, são as mais freqüentes em pacientes com PAM na Europa Ocidental e América do Norte, correspondendo a 80% das mutações encontradas em MUTYH. Aproximadamente 1% de todos os pacientes com câncer colorretal apresentam alterações em MUTYH e, mais de um terço desses casos, pode vir a desenvolver CCR na ausência de múltiplos adenomas, sobrepondo assim os critérios clínicos de outras síndromes, como os critérios de Bethesda da SL. Entretanto, o risco de recorrência é muito diferente entre as síndromes, o que torna fundamental a diferenciação entre PAM, SL-Bet e PAF/PAFA em termos de aconselhamento genético. Embora autossômica recessiva, a PAM com herança pseudodominante pode ser esperada, especialmente na presença de consangüinidade nas famílias afetadas. Visando uma melhor compreensão das características dos pacientes portadores das mutações comuns em grupos de risco para a síndrome, foram incluídos 75 pacientes com diferentes critérios clínicos para as síndromes de predisposição hereditária ao CCR: 15 pacientes com PAM, 15 pacientes com FAP, 30 pacientes com SL (15 com critérios Amsterdam II e 15 com critérios sugestivos Bethesda) e 15 pacientes com CR esporádico (diagnóstico de CCR acima dos 60 anos). O DNA genômico foi isolado a partir da fração leucocitária de sangue periférico e as análises moleculares foram realizadas por PCRTempo Real (ensaio TaqMan) para detecção das mutações Y179C e G396D, confirmadas posteriormente por análise de sequenciamento. Mutações germinativas no gene MUTYH foram identificadas em cinco pacientes: quatro pacientes com mutações bi-alélicas e um paciente heterozigoto. Destes cinco pacientes, um heterozigoto p.G396D e um homozigoto p.Y179C preenchem critérios clínicos de PAF-clássica e os outros três pacientes (um homozigoto p.G396D, um heterozigoto p.G396D e um heterozigoto p.Y179C) preenchem os critérios de PAM. Este é o primeiro estudo acerca da frequencia de mutações germinativas comuns no gene MUTYH em famílias brasilleiras com câncer colorretal. Atualmente, o diagnóstico clínico de sindromes de predisposição hereditária ao câncer colorretal é complexo e requer análise detalhada da história familiar do paciente e das características clínico-patológicas da lesão. Nesta série de casos, o rastreamento das mutações comuns de MUTYH p.G396D e p.Y179C seguida de seqüenciamento dos casos que apresentam um dos alelos acometidos apenas, parece ser uma estratégia inicial interessante de investigação molecular de famílias com critérios para as síndromes MAP e FAP.

O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comum no mundo em ambos os sexos. Estima-se que 5 a 10% dos pacientes que desenvolvem CCR sejam portadores de mutação germinativa em genes de predisposição ao câncer. As síndromes de câncer colorretal hereditário podem ser divididas em: (a) associadas a polipose colônica (Polipose Adenomatosa Familiar – PAF, Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada – PAFA, e Polipose Associada a MUTYH – PAM), e (b): as não associadas com polipose colônica (de Lynch – SL). A SL é uma doença autossômica dominante que decorre de mutações nos genes do sistema MMR (Mismatch Repair) de reparo do DNA, a qual tem como característica o desenvolvimento precoce de câncer colorretal (CCR) e a ocorrência de poucos pólipos sincrônicos ou metacrônicos. Em contraste, a síndrome PAF é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos colônicos, sendo que na PAFA a quantidade de pólipos é inferior a cem. Mutações germinativas no gene APC estão associadas a ambas as síndromes, PAF e PAFA, podendo variar o fenótipo de acordo com a região do gene onde se encontra a mutação. Mais recentemente, em 2002, uma nova síndrome autossômica recessiva de oligopolipose colônica associada a alterações no gene MUTYH (também chamado MYH) foi descrita na literatura e foi chamada de Polipose Associada a MUTYH (PAM). Clinicamente, pacientes com PAM apresentam características similares à de indivíduos com PAFA ou PAF. A polipose colônica em pacientes com PAM pode apresentar pólipos adenomatosos ou mistos (adenomatosos e hiperplásicos), o que dificulta o diagnóstico clínico da síndrome. A análise molecular do gene demonstra que duas mutações de ponto, p.Y179C e p.G396D, são as mais freqüentes em pacientes com PAM na Europa Ocidental e América do Norte, correspondendo a 80% das mutações encontradas em MUTYH. Aproximadamente 1% de todos os pacientes com câncer colorretal apresentam alterações em MUTYH e, mais de um terço desses casos, pode vir a desenvolver CCR na ausência de múltiplos adenomas, sobrepondo assim os critérios clínicos de outras síndromes, como os critérios de Bethesda da SL. Entretanto, o risco de recorrência é muito diferente entre as síndromes, o que torna fundamental a diferenciação entre PAM, SL-Bet e PAF/PAFA em termos de aconselhamento genético. Embora autossômica recessiva, a PAM com herança pseudodominante pode ser esperada, especialmente na presença de consangüinidade nas famílias afetadas. Visando uma melhor compreensão das características dos pacientes portadores das mutações comuns em grupos de risco para a síndrome, foram incluídos 75 pacientes com diferentes critérios clínicos para as síndromes de predisposição hereditária ao CCR: 15 pacientes com PAM, 15 pacientes com FAP, 30 pacientes com SL (15 com critérios Amsterdam II e 15 com critérios sugestivos Bethesda) e 15 pacientes com CR esporádico (diagnóstico de CCR acima dos 60 anos). O DNA genômico foi isolado a partir da fração leucocitária de sangue periférico e as análises moleculares foram realizadas por PCRTempo Real (ensaio TaqMan) para detecção das mutações Y179C e G396D, confirmadas posteriormente por análise de sequenciamento. Mutações germinativas no gene MUTYH foram identificadas em cinco pacientes: quatro pacientes com mutações bi-alélicas e um paciente heterozigoto. Destes cinco pacientes, um heterozigoto p.G396D e um homozigoto p.Y179C preenchem critérios clínicos de PAF-clássica e os outros três pacientes (um homozigoto p.G396D, um heterozigoto p.G396D e um heterozigoto p.Y179C) preenchem os critérios de PAM. Este é o primeiro estudo acerca da frequencia de mutações germinativas comuns no gene MUTYH em famílias brasilleiras com câncer colorretal. Atualmente, o diagnóstico clínico de sindromes de predisposição hereditária ao câncer colorretal é complexo e requer análise detalhada da história familiar do paciente e das características clínico-patológicas da lesão. Nesta série de casos, o rastreamento das mutações comuns de MUTYH p.G396D e p.Y179C seguida de seqüenciamento dos casos que apresentam um dos alelos acometidos apenas, parece ser uma estratégia inicial interessante de investigação molecular de famílias com critérios para as síndromes MAP e FAP.

O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comum no mundo em ambos os sexos. Estima-se que 5 a 10% dos pacientes que desenvolvem CCR sejam portadores de mutação germinativa em genes de predisposição ao câncer. As síndromes de câncer colorretal hereditário podem ser divididas em: (a) associadas a polipose colônica (Polipose Adenomatosa Familiar – PAF, Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada – PAFA, e Polipose Associada a MUTYH – PAM), e (b): as não associadas com polipose colônica (de Lynch – SL). A SL é uma doença autossômica dominante que decorre de mutações nos genes do sistema MMR (Mismatch Repair) de reparo do DNA, a qual tem como característica o desenvolvimento precoce de câncer colorretal (CCR) e a ocorrência de poucos pólipos sincrônicos ou metacrônicos. Em contraste, a síndrome PAF é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos colônicos, sendo que na PAFA a quantidade de pólipos é inferior a cem. Mutações germinativas no gene APC estão associadas a ambas as síndromes, PAF e PAFA, podendo variar o fenótipo de acordo com a região do gene onde se encontra a mutação. Mais recentemente, em 2002, uma nova síndrome autossômica recessiva de oligopolipose colônica associada a alterações no gene MUTYH (também chamado MYH) foi descrita na literatura e foi chamada de Polipose Associada a MUTYH (PAM). Clinicamente, pacientes com PAM apresentam características similares à de indivíduos com PAFA ou PAF. A polipose colônica em pacientes com PAM pode apresentar pólipos adenomatosos ou mistos (adenomatosos e hiperplásicos), o que dificulta o diagnóstico clínico da síndrome. A análise molecular do gene demonstra que duas mutações de ponto, p.Y179C e p.G396D, são as mais freqüentes em pacientes com PAM na Europa Ocidental e América do Norte, correspondendo a 80% das mutações encontradas em MUTYH. Aproximadamente 1% de todos os pacientes com câncer colorretal apresentam alterações em MUTYH e, mais de um terço desses casos, pode vir a desenvolver CCR na ausência de múltiplos adenomas, sobrepondo assim os critérios clínicos de outras síndromes, como os critérios de Bethesda da SL. Entretanto, o risco de recorrência é muito diferente entre as síndromes, o que torna fundamental a diferenciação entre PAM, SL-Bet e PAF/PAFA em termos de aconselhamento genético. Embora autossômica recessiva, a PAM com herança pseudodominante pode ser esperada, especialmente na presença de consangüinidade nas famílias afetadas. Visando uma melhor compreensão das características dos pacientes portadores das mutações comuns em grupos de risco para a síndrome, foram incluídos 75 pacientes com diferentes critérios clínicos para as síndromes de predisposição hereditária ao CCR: 15 pacientes com PAM, 15 pacientes com FAP, 30 pacientes com SL (15 com critérios Amsterdam II e 15 com critérios sugestivos Bethesda) e 15 pacientes com CR esporádico (diagnóstico de CCR acima dos 60 anos). O DNA genômico foi isolado a partir da fração leucocitária de sangue periférico e as análises moleculares foram realizadas por PCRTempo Real (ensaio TaqMan) para detecção das mutações Y179C e G396D, confirmadas posteriormente por análise de sequenciamento. Mutações germinativas no gene MUTYH foram identificadas em cinco pacientes: quatro pacientes com mutações bi-alélicas e um paciente heterozigoto. Destes cinco pacientes, um heterozigoto p.G396D e um homozigoto p.Y179C preenchem critérios clínicos de PAF-clássica e os outros três pacientes (um homozigoto p.G396D, um heterozigoto p.G396D e um heterozigoto p.Y179C) preenchem os critérios de PAM. Este é o primeiro estudo acerca da frequencia de mutações germinativas comuns no gene MUTYH em famílias brasilleiras com câncer colorretal. Atualmente, o diagnóstico clínico de sindromes de predisposição hereditária ao câncer colorretal é complexo e requer análise detalhada da história familiar do paciente e das características clínico-patológicas da lesão. Nesta série de casos, o rastreamento das mutações comuns de MUTYH p.G396D e p.Y179C seguida de seqüenciamento dos casos que apresentam um dos alelos acometidos apenas, parece ser uma estratégia inicial interessante de investigação molecular de famílias com critérios para as síndromes MAP e FAP.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2015-05-19T19:21:00Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_PerfilMutacionalGene.pdf: 2625134 bytes, checksum: e7efa58ae5cc24a81a0ccc230222c78b (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2015-05-20T17:13:02Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_PerfilMutacionalGene.pdf: 2625134 bytes, checksum: e7efa58ae5cc24a81a0ccc230222c78b (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-20T17:13:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_PerfilMutacionalGene.pdf: 2625134 bytes, checksum: e7efa58ae5cc24a81a0ccc230222c78b (MD5) Previous issue date: 2014 / O câncer colorretal é um grave problema de saúde pública na região norte, sendo a 3a neoplasia mais frequente entre os homens e a 2a entre as mulheres. Cerca de 10% destes tumores são hereditários e a polipose adenomatosa familial está entre as principais causas destes. Mutações no gene APC são responsáveis pelo desenvolvimento de tumores nestes pacientes e estão presentes desde a fase mais precoce na carcinogênese, além disso, existe uma relação entre o tipo de mutação e apresentação clínica da doença. Até o presente momento não existe uma publicação com o perfil de mutação do gene APC na região norte do país. Este trabalho tem como objetivo principal, identificar o perfil de mutações no gene APC em famílias do estado do Pará. Um total de 15 pacientes foi analisado provenientes de cinco famílias, todos atendidos no UNACON do HUJBB. Foi realizado a extração de DNA do sangue periférico e realizado um sequenciamento direto em um membro de cada família, obtendo desta forma um screening molecular e os demais membros da família foram genotipados pela técnica ARMS. A análise estatística foi realizada pelos softwares que acompanham o próprio produto. Neste estudo foram encontrados mutações nos 15 membros estudados (provenientes das 5 famílias), 40% das quais eram do tipo frameshift, 35% silenciadoras e 20% nonsense. Sendo que 60% de todas as mutações ocorreram na região MCR. Entre as três mutações mais frequentes na literatura, neste estudo foram encontradas duas: códon 1309 (em 40% dos indivíduos) e no códon 1061 (em 10% dos indivíduos). Estes números foram bem diferentes dos encontrados na literatura, reforçando o papel da miscigenação na frequência das mutações. A mutação c.3956delC foi a única encontrada em todas as famílias analisadas, o que pode comportar-se como um forte biomarcador desta síndrome. A avaliação clínica dos pacientes confirmou a correlação genótipo/fenótipo, sendo um fator determinante para o direcionamento clínico e aconselhamento genético. A plataforma confeccionada para análise de mutações pela técnica ARMS será de grande utilidade, já que conseguiu detectar mutações no 15 indivíduos estudados a um custo bem inferior que o sequenciamento direto por PCR. / Colorectal cancer is a serious public health problem in the northern region of the country, being the third most common cancer among men and the second among women. About 10% of these tumors are hereditary and familial adenomatous polyposis are among the main causes of these. Mutax APC gene is responsible for the development of tumors in these patients and is present from a very early stage in carcinogenesis, in addition, there is a relationship between the type of mutation and clinical presentation of the disease. To date there is no publication with the profile of the APC gene mutation in the northern region of the country. This work aims to identify the profile of mutations in the APC gene families in the state of Pará. A total of 15 patients were analyzed from five families, all attended in the Unacon HUJBB. DNA was extracted from peripheral blood and performed a direct sequencing in one member of each family, thus obtaining a molecular screening and other family members were genotyped by ARMS technique. Statistical analysis was performed by the software that came with the product itself . In this study, mutations were found in all 15 patients studied (from 5 families), 40 % of which were frameshift, 35 % were silencing and 20 % nonsense . Since 60 % of all mutations occurred in the MCR region. Among the three most frequent mutations in the literature , this study found two : codon 1309 (in 40 % of subjects) and in codon 1061 (10 % of subjects) . These numbers were very different from those found in the literature, reinforcing the role of miscegenation in the frequency of mutations. Only c.3956delC mutation was found in all families , which can behave as a strong biomarker of this syndrome . The clinical evaluation of patients confirmed the genotype / phenotype correlation , being a determining factor for clinical guidance and genetic counseling . The plataform for analysis of mutations by ARMS technique will be very useful , since it was able to detect mutations in all 15 subjects studied at a lower cost than direct PCR sequencing.

Orientadores: Raquel Franco Leal, Maria Lourdes Setsuko Ayrizono / Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T16:08:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paiva_NielceMariade_M.pdf: 3729371 bytes, checksum: 4077b1681124ea203fae5904b5fd8254 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A retocolectomia total com anastomose do reservatório ileal (RI) ao canal anal é a cirurgia de escolha para doentes com retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI) refratária ao tratamento clínico e para a polipose adenomatosa familiar (PAF). Entretanto, a ileíte primária do reservatório é uma das complicações mais comuns após a cirurgia do RI em pacientes com RCUI, sendo rara na PAF; e somente ocorre após o fechamento da ileostomia de proteção. Neste sentido, há necessidade de estudos que avaliem a forma como as bactérias, por meio de receptores específicos, possam participar no processo inflamatório do RI. Desta forma, foi analisada a expressão dos Toll-like receptors (TLR) em mucosa do RI endoscópica e histologicamente normal em pacientes operados por RCUI e PAF, a fim de se detectar alguma anormalidade nesta via em indivíduos assintomáticos, que poderia contribuir com processo inflamatório no RI. Casuística e Método: Doze pacientes (seis com RCUI e seis com PAF) submetidos à retocolectomia total e confecção do RI em "J", foram estudados após a reconstrução do trânsito intestinal. Foram obtidas biópsias da mucosa do RI por meio de endoscopia do mesmo. O grupo controle foi constituído por seis doentes com íleo-colonoscopia normal. As biópsias foram congeladas em nitrogênio líquido e as expressões de TLR-2, TLR-4 (receptores de reconhecimento de antígenos bacterianos) e p- JNK (fator de sinalização nuclear) foram avaliadas por meio de imunoblot de extrato protéico total. A ausência de ileíte do RI foi determinada por parâmetros clínicos, histológicos e endoscópicos, de acordo com o Índice de Atividade da Ileíte do RI (PDAI). Os pacientes não estavam em uso de medicações. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Local e os participantes assinaram o termo de consentimento informado. Utilizou-se análise de variância (ANOVA), seguida por análise de significância (Teste de Tukey-Kramer) para a análise estatística. Nível de significância adotado foi p<0,05. Resultados: Houve maior expressão de TLR-4 em mucosa de RI de doentes operados por RCUI, quando comparada aos grupos Controle e PAF (p<0,05). Não houve diferença estatística das expressões de TLR-2 e p-JNK entre os diferentes grupos (p>0.05). Conclusão: Pacientes com RCUI apresentaram maior expressão de TLR4 na mucosa do RI, mesmo sem evidência clínica, endoscópica e histológica de inflamação no RI. Estes achados podem explicar a tendência de ativação de vias intracelulares deflagradas por antígenos bacterianos em pacientes com RCUI, o que pode contribuir com a produção de mediadores pró-inflamatórios, sendo coadjuvante do processo inflamatório inicial na mucosa do RI / Abstract: Introduction: Ileal pouch-anal anastomosis (IPAA) is the preferred surgical procedure for patients with refractory ulcerative colitis (UC) and familial adenomatous polyposis (FAP). However, pouchitis is the most common complication after ileal pouch-anal anastomosis (IPAA) in UC patients, being rare in FAP; and only occurs after ileostomy closure. Therefore, it is important to get more information about the role of the ileal pouch microbiota and mucosa susceptibility to inflammation. Therefore, we evaluated Toll-like receptors (TLRs) expression in normal endoscopic and histological mucosa of the ileal pouch in patients with UC and FAP, in order to find any abnormality in this pathway in asymptomatic patients, which may contribute to pouchitis. Patients and Method: Twelve patients (six with UC and six with FAP) who underwent to total rectocolectomy and "J" pouch reconstruction, were studied. Biopsies were obtained from the mucosa of the pouch by endoscopy. Normal ileum biopsies were obtained from six patients submitted to ileocolonoscopy with no abnormalities. The specimens were snap-frozen and the expressions of TLR2, TLR4 (bacterial recognition receptors) and JNK (nuclear signalization factor) were determined by immunoblot protein extract. The absence of pouchitis was assessed by clinical, histological and endoscopic parameters, according to the Pouchitis Disease Activity Index (PDAI). The patients were not under any medication. The committee approved the study and informed consent was signed by all participants. The ANOVA and Tukey-Kramer Tests were applied for statistical analysis. The level of significance was p<0.05. Results: Patients with UC had significantly higher protein levels of TLR4 than controls and FAP (p<0.05). The expressions of TLR2 and JNK were similar in the groups (p>0.05). Conclusion: Patients with UC had higher levels of TLR4, even in the absence of clinical, endoscopic and histological pouchitis. These findings may explain a tendency towards the up-regulation of intracellular pathways activated by bacterial antigens in UC patients, which could contribute to the production of proinflammatory mediators, being coadjuvant of the inflammatory process in the ileal pouch mucosa / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências

Orientador: Rebeca de Souza Azevedo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-27T23:04:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dutra_SabrinaNogueira_D.pdf: 4132202 bytes, checksum: 8d692501f423535818a567ec7a79ed11 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A queilite actínica (QA) é uma desordem potencialmente maligna dos lábios, resultado da exposição crônica e excessiva ao raios ultravioleta, e que pode evoluir para um carcinoma de células escamosas de lábio. A via de sinalização Wnt/?-catenina atua em genes relacionados ao ciclo e a proliferação celular e está envolvida no desenvolvimento e progressão tumoral, e algumas de suas moléculas já foram identificadas em QA. O objetivo deste estudo foi correlacionar as características histopatológicas da QA com dois sistemas de classificação para gradação histopatológica, o da OMS e do sistema binário; e avaliar a participação de marcadores da via de sinalização Wnt/?-catenina por meio de reação imunoistoquímica contra os anticorpos Wnt1, Wnt5a, ?-catenina, axina, APC e ciclina D1 em casos de QA, e relacionar esta expressão com os dois sistemas de classificação. Os resultados mostraram correlação das características histopatológicas com o aumento da displasia epitelial de forma mais evidente pelo sistema binário do que pela classificação da OMS; positividade de Wnt 1, potente ativador da via canônica, em 96,7% dos casos; marcação anormal citoplasmática com ou sem marcação nuclear de ?-catenina em 81,9% dos casos; positividade de ciclina D1 em 75,4 % dos casos; negatividade de Wnt 5a, que possui potencial inibidor da via e pode contribuir indiretamente para ativação da via canônica; positividade de APC e axina em 96,7% e 95% dos casos de QA. Além disso, os anticorpos Wnt1, ciclina D1, APC e axina apresentaram aumento do índice de marcação imunoistoquímica de acordo com o aumento do grau de displasia epitelial de forma progressiva pelo sistema binário. Pode-se, assim, sugerir uma possível relação destas proteínas da via de sinalização Wnt/?-catenina com o desenvolvimento e a progressão da QA e que o uso do sistema binário de classificação de gradação histopatológica em QA apresentou melhor correlação com as características histopatológicas e com os índices de marcação imunoistoquímica da via de sinalização Wnt/?-catenina do que o sistema de classificação da OMS / Abstract: Actinic cheilitis (AC) is a potentially malignant disorder of the lips, resulting from chronic and excessive exposure to ultraviolet radiation, which can develop into a lip squamous cell carcinoma. Wnt/?-catenin signaling pathway acts on genes related to cell cycle and proliferation and is involved in tumor development and progression, and some of its molecules have already been identified in AC. Thus, the aim of this study was to correlate the histopathological features of AC with two grading histopathological systems, the WHO and the binary system; and to evaluate Wnt/?-catenin signaling pathway involvement by means of immunohistochemistry reaction against Wnt1, Wnt5a, ?-catenin, axin, APC and cyclin D1 in AC, and to relate this expression with the two histopathological grading systems. The results showed a correlation between the histopathologic features with the increased epithelial dysplasia mainly by using the binary system than using the WHO classification; Wnt 1 positivity, a potent canonical pathway activator, in 96.7% of the cases; abnormal ?-catenin cytoplasmic staining with or without nuclear staining in 81.9% of cases; cyclin D1 positivity in 75.4% of cases; Wnt 5a negativity, which has a potential for an inhibiting the pathway and may indirectly contribute to the activation of canonical pathway; APC and axin positivity in 96.7% and 95% of AC. In addition, Wnt1, cyclin D1, APC and axin showed a progressive increased immunohistochemical staining index according to the increasing degree of epithelial dysplasia by the use of the binary system. Therefore, we were able to suggest a possible relationship of these Wnt/?-catenin signaling pathway proteins with the AC development and progression and that the use of binary grading system in the histopathological classification of AC showed a better correlation with the histopathological features and the immunohistochemical staining indexes of Wnt/?-catenin signaling pathway than the use of WHO grading system / Doutorado / Patologia / Doutora em Estomatopatologia