Orientador: Lourenço Bozzo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-21T16:16:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Machado_MariaAngelaNaval_M.pdf: 4316537 bytes, checksum: cc8b0cb2da20f03e507f7bd757f4540a (MD5) Previous issue date: 1996 / Resumo: A F.G.H. como entidade isolada e não associada a síndromes, foi diagnosticada em um grupo familial há aproximadamente 15 anos. Atualmente este grupo se apresenta constituído no total de 219 indivíduos, dos quais 159 descendentes diretos apresentam risco de herdar a alteração. A análise de cinco gerações em dez heredogramas neste grupo familial mostrou que 64 indivíduos foram afetados e que a transmissão da fibromatose gengival ocorreu através de um gene autossômico dominante, a partir de um único indivíduo afetado. Diferentes formas de expressão clínica da F.G.H. foram observadas em indivíduos com idades similares em um mesmo heredograma deste grupo familial, confirmando a hipótese de expressividade variável deste gen. Os achados clínicos se mostraram dependentes do grau de expressão da F.G.H., revelando que quanto maior a expressão fenotípica, maior o aumento gengival e maior a chance de encontrar maloclusão. Os achados clínicos secundários a fibromatose gengival, mais freqüentes no grupo familial estudado, foram, o mal posicionamento dentário, falta de vedamento labial, ,respiração bucal e diastemas generalizados no arco superior e inferior, em conseqüência do spessamento gengiva!. A F.G.H. não foi detectada em .alguns heredogramas nas cinco gerações e estes indivíduos não portadores, não transmitiram para seus descendentes a F.G., sugerindo que a penetrância deste gene autossômico" dominante é completa. Estas conclusões estão em consonância com observações de outros autores, já descritas na literatura / Abstract: The hereditary gingival fibromatosis, as an isolated entity, has been diagnosed in a family group for approximately fifteen years. Nowadays this is a 219 persons group, of whom 159 have a chance to inherit the disorder. The evaluation, in ten genetic pedigree, of five generations in this family group, showed 64 atfected persons and that the transmission of the gingival fibromatosis was due to an autosomal dominant gen, proceeding from a single atfected person. A wide variability in expression of the hereditary gingival fibromatosis has been reported in persons of similar ages in a common pedigree of this family group, attesting the hypothesis of variable expressivity of this gene. Clínical findings showed to be dependent of the expression leveI of the her~ditary gingival fibromatosis, showing that the larger is the fenotipic expression, the larger is the gingival enlargement, and the larger is the chances of maloclusion. The secundary clinicals findings to the hereditary gingival fibromatosis most common shówed in this family group were, crowding, lack of labial closure, bucal breathing and generalized spacing on upper and lower archs, due to the excessive gengival bulk. The hereditary gingival fibromatosis was not found in some pedigrees of the five generations and those non afIected persons did not transmit the hereditary gingival fibromatosis to their descendents, suggesting that penetrance of this autosomal dominant gene is complete. Those conclusions were in conformity whith others author' s observations, reported in the literature. In this family group, the hereditary gingival fibromatosis was the only disorder found, not being associated with any other genetic syndromes / Mestrado / Mestre em Ciências

Orientador: Sergio Roberto Peres Line / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-23T10:16:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gerlach_RaquelFernanda_M.pdf: 1529264 bytes, checksum: 3c75bf38f50043adc96e85d26accf948 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: Há grande variação interindividual de fibroblastos gengivais em relação à síntese de proteínas da matriz. Esta variabilidade está bem documentada em casos de reação fibrótica gengival induzida por drogas, mas o mesmo não acontece em relação à Fibromatose Gengival Hereditária (FGH), condição em que há aument9 da secreção de colágeno normal na matriz extracelular. Condições particulares individuais como polimorfismos genéticos ou mutações podem influir na resposta de fibroblastos a estímulos do ambiente. Assim, procuramos identificar polimorfismos na região do promotor da cadeia alfa 2 do colágeno tipo 1 (COLIA2) em um grupo de pacientes normais (n=12) e outro de portadores de FGH (n=13). Além disso, também testamos a hipótese de alteração no padrão de metilação destaseqüência estar relacionada ao aumento da expressão do colágeno do tipo I em portadores de FGR. Primeiramente foi feita a amplificação por PCR da região do promotor da cadeia alfa 2 do colágeno entre -340 e +2 pares de base(bp), porção do promotor que possui mais seqüências reconhecidas como determinantes na interação com fatores de transcrição. A ste passo se seguiu a análise de heteroduplexes para a identificação de polimorfismos. Esta análise foi feita do seguinte modo: aquecimento das amostras a 98°C por 5 minutos, resfi-iamento a O°C e manutenção a 20°C por uma hora. A detecção de heteroduplexes foi feita em gel de poliacrilamida a 6%/ Tampão TBE, corado pelo método da prata. A análise de metilação foi feita através do uso de enzimas de restrição (HAL In e HP A n, que não clivam as suas seqüências de reconhecimento de DNA quando estas seqüências estiverem metiladas). Previamente à reação de PCR, o DNA foi digerido com as enzimas citadas. A metilação permitiria a amplificação da seqüência de DNA que estivesse metilada entre as regiões dos primers utilizados. Após a amplificação, as amostras foram submetidas a eletroforese em gel de poliacrilamida a 6%/ Tampão TBE, corado pelo método da prata.Não houve diferença na migração dos fi-agmentos' de DNA após a reação de heteroduplexes, nem foi detectada alteração no padrão de metilação entre os dois grupos de indivíduos. Estes achados indicam que mutações ou alteração no padrão de metilação da região do promotor do COLIA2 compreendida entre -340 e +2 bp provavelmente não estejam relacionadas ao crescimento gengival de portadores de FGR / Abstract: There is a great interindividual variation in gingival fibroblasts capacity for synthesizing extracellular matrix proteins. This variability is well-documented in patients exhibiting drug-induced gingival overgrowth, but it is still poorly understood in patients with Hereditary Gingival Fibromatosis (HGF). There is an increase in the amount of normal collagen secreted into the extracellular matrix of the gingiva of patients with HGF. IndividuaIs may carry genetic polymorphisms or mutations, which could determine the partem of fibroblasts response to environmental stimuli.hus, we tried to identify genetic polymorphisms in the promoter of the collagen type I alfa 2 chain (COLIA2) in a group of normal subjects (n=12) and another group of patients with HGF (n=13). Besides, we also tested the hypothesis that undermethylation of this sequence could be related to the overexpression of type I collagen in these patients. lnicially we amplified the COLIA2 promoter region from -340 to +2 bp by PCR, since this is the promoter region were most cis-acting-factors have been identified until now. Thereafter, heteroduplex analysis was performed by heating the samples 5 rninutes to 98°C, chilling at O°C, and maintaining them one hour at 20°C. The samples were run in a 6% polyacrilarnidel TBE gel, which was stained with silver for heteroduplexes detection. Methylation analysis was carried out using restriction enzymes which do not cut DNA when their recognition sites are methylated (HAL 111 e HPA 11). DNA was digested by these enzymes prior to PCR. Successful amplification of a selected fragment of the promoter where restriction sites of these two enzymes are found would mean that the sequence was methylated. The samples were run in a 6% polyacrilarnidel TBE gel, which was stained with silver. There was no difference in the rnigration of DNA fragments after the heteroduplex reaction, neither methylation partem alteration was detected between the two groups analysed. This may indicate that mutations or methylation pattern alteration in the promoter region of the COLIA2 reaching from -340 to +2 bp are probably not involved in the gingival overgrowth affecting patients with HGF / Mestrado / Biologia e Patologia Buco-Dental / Mestre em Ciências

A ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2) é causada por uma expansão em uma sequência repetitiva de códons CAG (CAGexp) no exon 1 do gene ATXN2. O trato expandido de poliglutaminas está associado a um ganho de função tóxica, expressa predominantemente em neurônios. A SCA2 é uma condição neurodegenerativa autossômica dominante, com início, em média, entre os 30 e os 40 anos, manifesta-se por distúrbios neurológicos progressivos que levam os afetados à cadeira de rodas e à sobrevida reduzida. Embora propensa a forças seletivas negativas como a antecipação, a freqüência da SCA2 parece ser estável nas populações onde foi observada, sugerindo a existência de mecanismos seletivos favoráveis simultâneos. Para averiguar essa hipótese, o presente estudo estimou o fitness, a segregação e o papel da antecipação em uma coorte de famílias com diagnóstico molecular de SCA2. Dados de famílias com diagnóstico molecular realizado no Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas e armazenados em banco de dados de acesso restrito aos investigadores serviram de base para identificar a população em estudo. Entre 2016 e 2017, sujeitos adultos e pertencentes a essas famílias foram convidados a participar desse estudo. Após apresentarem seu consentimento informado, esses sujeitos forneceram dados sobre todos os seus parentes ligados ao ramo familiar onde a SCA2 segregou, permitindo a construção de heredogramas completos. Os dados de ao menos dois informantes por família deveriam ser convergentes para serem estudados. As variáveis em estudo foram obtidas de todos os sujeitos: data de nascimento, sexo, relações de parentesco, ordem de nascimento, status sintomático e número de filhos. A data defalecimento e a idade de início do primeiro sintoma foram anotadas, quando adequado. O fitness genético (ou o sucesso reprodutivo) dos portadores de SCA2 foi considerado igual a w= W afetados /W não afetados, onde W corresponde à mediana do número de filhos do grupo. Como o genótipo não estava disponível para a maioria dos membros das famílias SCA2, o fenótipo foi usado para classificar os sujeitos como afetados ou não afetados. Para reduzir os efeitos de potenciais vieses de memória e de aferição, dois critérios de inclusão foram utilizados: (1) ser mais velho do que um desvio-padrão acima da média da idade de início dos sintomas do grupo total; e (2) existir a informação completa da história reprodutiva tanto o sujeito como do seu genitor transmissor. A análise de segregação comparou o número de irmãos afetados com o dos não afetados; como critério de inclusão, novamente todos os irmãos estudados deveriam ser mais velhos do que um desvio padrão da média de idade de início da coorte completa. Vinte e uma das trinta e uma famílias com diagnóstico de SCA2 foram recuperadas: os sujeitos de uma família negaram-se a participar do estudo, enquanto as demais dez famílias foram perdidas do follow-up. Os heredogramas estudados incluíram 1.017 pessoas, 164 das quais sintomáticas – e 84 delas ainda vivas. Como a idade de início média foi de 36.6 (14.9) anos, sujeitos afetados e não afetados com mais de 52 anos de idade foram utilizados para estimar padrões de fitness e segregação. Sessenta e sete sujeitos afetados e 97 sujeitos não afetados foram incluídos na análise do fitness e tiveram a mediana de 3 e 2 filhos respectivamente, o que resultou em um fitness genético igual a 1,5 (p <0,025) . Finalmente, o fitness variou de acordo com a idade de início dos sujeitos, tornando-se menor do que o fitness dos sujeitos não afetados quando a idade de início dos sintomas era menor ou igual a 20 anos de idade. 9 Entre os sujeitos incluídos na análise de segregação, havia 137 não-afetados (59,6%) e 93 afetados (40,4%) e essa proporção foi significativamente diferente da esperada em uma segregação randômica de alelos (p = 0,04). A idade de início foi inversamente proporcional ao tamanho do CAGexp em 49 indivíduos onde a informação molecular estava disponível (rho= -0.708, p< 0.0001, Spearman); cada repetição CAG adicional associou-se a uma redução de 1,57 anos na idade de início (p<0.003). A diferença média entre a idade de início dos sujeitos e a de seus genitores afetados foi de -10.77 anos, ou seja, a idade no início das gerações apontou para a antecipação como um fenômeno bastante frequente. Portanto, nossos resultados apontaram que três forças seletivas podem afetar a recorrência da SCA2. A SCA2 teve um fitness genético aumentado nos portadores com idades de início medianas ou tardias. Em contraste, nós observamos uma distorção na segregação ou favorecendo os gametas com alelos normais – em mais de 95% das vezes, portadores de alelos com 22 repetições (CAG)22 – ou desfavorecendo os gametas com alelos expandidos. Nosso resultado, inclusive, sugere que a alta frequência do alelo (CAG)22 nos cromossomos humanos seja explicada por essa vantagem seletiva. Por fim, nossos dados sugerem que a antecipação é a ocorrência mais frequente nas transmissões entre afetados na comparação entre as idades de início nas gerações subsequentes. Essa última observação propõe que a transmissão do CAGexp instável tende a expandi-lo ainda mais; isso precisa ser confirmado pela observação de irmandades completamente genotipadas, em futuros estudos. Se ela se confirmar, a tendência à antecipação deverá se associar a um fitness reduzido nesses afetados. Em conclusão, deduzimos que embora o fitness dos afetados com idades de início médias seja maior do que a dos não afetados, a frequência da SCA2 não está aumentando na população, pois outras forças seletivas agem 10 em sentido contrário (seleção negativa): a segregação distorcida e que favorece a transmissão do alelo normal e a tendência à antecipação. / Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is caused by an expansion in a repetitive sequence of CAG codons (CAGexp) in exon 1 of the ATXN2 gene. The expanded polyglutamine tract is associated with a gain in toxic function, expressed predominantly in neurons. SCA2 is an autosomal dominant neurodegenerative condition, with onset between 30 and 40 years of age, manifestations due to progressive neurological disorders that lead to those affected in the wheelchair and reduced survival. Despite being a community of companies, as an anticipation, a frequency of SCA2, which is a place for the communities where it was observed, suggesting the existence of simultaneous favorable selective mechanisms. To ascertain this hypothesis, the present study, fitness estimate, a segregation and role of anticipation in a cohort of families with molecular diagnosis of SCA2. Data from families with molecular diagnoses performed at the Medical Genetics Service of the Hospital de Clínicas and stored in databases of restricted access to the researchers served as a basis to identify the population under study. Between 2016 and 2017, adult subjects belonging to these families were invited to participate in this study. After presenting their informed consent, these subjects provided data on all their relatives related to the family branch where the SCA2 segregated, allowing the construction of complete heredograms. Data from at least two informants per family should be convergent to be studied. The study variables were obtained from all subjects: date of birth, gender, relationship, birth order, symptomatic status and number of children. The date of death and the age of onset of the first symptom were noted where appropriate. The genetic fitness (or reproductive success) of patients with SCA2 was considered equal to w = W affected / W unaffected, where W was the median number of children in the group. 12 As the genotype was not available for most members of the SCA2 families, the phenotype was used to classify the subjects as affected or unaffected. To reduce the effects of potential memory and bias biases, two inclusion criteria were used: (1) to be older than a standard deviation above the mean age of symptom onset of the total group; and (2) there is complete information on the reproductive history of both the subject and the transmitting parent. The segregation analysis compared the number of siblings affected with that of the unaffected; as inclusion criterion, again all siblings studied should be older than a standard deviation from the mean age of complete cohort start age. Twenty-one of the 31 families diagnosed with SCA2 were recovered: subjects from one family refused to participate in the study, while the remaining 9 families were lost from follow-up. The heredograms studied included 1,017 people, 164 of whom were symptomatic - and 84 of them were still alive. As the mean age at onset was 36.6 (14.9) years, affected and unaffected subjects over 52 years of age were used to estimate fitness and segregation patterns. Sixty-seven affected subjects and 97 unaffected subjects were included in the fitness analysis and had a median of 3 and 2 children respectively, which resulted in a genetic fitness equal to 1.5 (p <0.025). The vast majority of affected children were born before the onset of symptoms of these parents. Finally, the fitness varied according to the age of onset of subjects, becoming smaller than the fitness of the unaffected subjects when the age of onset of symptoms was less than or equal to 20 years of age. Among the subjects included in the segregation analysis, there were 137 unaffected (59.6%) and 93 affected (40.4%), and this proportion was significantly different from that expected in a random segregation of alleles (p = 0.04 ). The age of onset was inversely proportional to the size of CAGexp in 49 individuals where molecular information was available (rho = -0.708, p <0.0001, 13 Spearman); each additional CAG repeat was associated with a reduction of 1.57 years at the onset age (p <0.003). The mean difference between the age of onset of the subjects and that of their affected parents was -10.77 years: that is, the age at the beginning of the generations pointed to the anticipation as a frequent phenomenon. Therefore, our results indicated that three selective forces may affect the recurrence of SCA2. SCA2 had an increased genetic fitness in patients with median or late onset ages. In contrast, we observed a distortion in segregation or favoring gametes with normal alleles - more than 95% of the time, with alleles with 22 replicates (CAG) 22 - or disfavoring the gametes with expanded alleles. Our result even suggests that high frequency of the allele (CAG) 22 on human chromosomes is explained by this selective advantage. Finally, our data suggest that anticipation is the most frequent occurrence in transmissions between affected, in the comparison between the ages of onset in subsequent generations. This last observation proposes that the transmission of unstable CAGexp tends to expand it further; this needs to be confirmed by the observation of completely genotyped brotherhoods in future studies. If it is confirmed, the tendency to anticipate should be associated with a reduced fitness in this affected. In conclusion, although the fitness of the affected individuals with the mean onset ages is increased, the frequency of ACS2 is not increasing in the population because other selective forces act in the opposite direction (negative selection): distorted segregation and favors the transmission of the allele normal and the tendency to anticipate.

Natureza do problema A patogênese da Hipertensão Arterial Sistêmica essencial, um dos principais fatores de risco para doenças atero-trombóticas, é multifatorial, dependendo da interação entre predisposição genética e fatores ambientais. O cloreto de sódio parece ser o mais importante desencadeante ambiental. Os estudos observacionais apontam para uma associação positiva entre consumo de sal e prevalência de HAS entre diferentes sociedades. Dentro de uma mesma sociedade, porém, sua intensidade é menor. Uma das explicações para esta constatação é a existência de indivíduos muito sensíveis ao sal e outros, resistentes, fazendo com que a correlação dependa, principalmente, dos primeiros. Tal característica parece ter uma forte predisposição familiar. Objetivo Investigar a influência da predisposição familiar para hipertensão sobre a associação entre excreção urinária de sódio e pressão arterial, em uma amostra populacional de adultos jovens. Métodos Modelo geral de Investigação: estudo observacional, analítico e de delineamento transversal. Amostra: a amostragem, com base populacional, foi aleatória e deu-se por estágios múltiplos e por conglomerados. Aferição das variáveis: coletaram-se os dados em visita domiciliar. Foi aplicado um questionário que continha questões referentes a dados pessoais, sacio-econômicos, história familiar de hipertensão, uso de medicanlentos, exposição ao fumo e álcool, entre outras. A determinação da história familiar foi feita através da informação direta do entrevistado ou fornecidas pelos outros familiares ou moradores entrevistados no domicílio. Aferiram-se parâmetros antropométricos e a pressão arterial com manômetros aneróides, periodicamente calibrados contra mercúriais. A média de duas aferições foi utilizada nas análises. Coletou-se urina noturna (12 horas) no domicílio dos entrevistados. A análise bioquímica foi feita pelo método de fotometria de chama para o sódio e potássio. Determinou-se a calciúria pelo método de Q-cresoftaleína complexano, sem desproteinização, na automação Cobas Mira. Análise estatística: utilizou-se estatística descritiva pertinente natureza dos dados. As hipóteses bivariadas foram testadas por Qui-quadrado, ANOVA, correlação de Pearson e teste T de Student. Para controle de vieses de confusão das associações em teste, empregou-se análise de covariância. Resultados De um total de 432 indivíduos elegíveis, 398 (92,1°1<» foram entrevistados. Entre os 398 que coletaram a urina, 163 tinham menos do que 35 anos. Destes, foram excluídos 6 pela invalidação dos parâmetros urinários, resultando em 157 indivíduos. Vinte e sete deles (17,2°/Ó) tinham ambos os pais, ou um pai e um irmão, hipertensos, sendo então caracterizados como o grupo de predisposição familiar forte. Os 130 restantes (82,8%) constituíram o grupo de predisposição familiar não-forte. As análises de correlação entre excreção urinária noturna de sódio e a pressão arterial, estratificando-se para a história familiar, mostraram uma correlação significativa entre os níveis pressóricos e a excreção urinária nos fortemente predispostos. Conclusões Os presentes achados demonstram que a associação entre a excreção urinária de sódio e a pressão arterial , em adultos jovens, é influenciada pela predisposição familiar para hipertensão. A associação é forte, somente, nos indivíduos predispostos para hipertensão. Esse achado, anteriormente demonstrado em modelos experimentais, foi aqui detectado em indivíduos vivendo sob condições usuais. O fato de se terem estudado valores de pressão arterial e de excreção urinária de sódio, obtidos com proximidade temporal, reforça a idéia de que a associação é instantânea. A fraca correlação observada em alguns estudos populacionais intra-sociedades pode ser explicada por esse fato, em adição predisposição familiar para hipertensão. / Background The pathogenesis of essential hypertension, one of the most important risk factor for atherotrombotic diseases, is multifactorial, depending on the interaction between genetic and environmental factors. Sodium chloride stands out among the environmental determinants. The association between sodium intake and blood pressure has been investigated through several models. In cross-sectional surveys, conducted among different countries, it has been demonstrated a positive association between sodium intake and prevalence of hypertension. Otherwise, the association is weaker when explored among individuais living in the same society. A variation on the salt sensitivity across their inhabitants is an explanation for the difference in the intensity of the association. It would depend, mainly, trom the salt-sensitive individuais, an inheritable attribute. Objective To investigate the influence of the familial predisposition to hypertension on the association between blood pressure and urinary output of sodium in a probabilistic population sample of young adults. Methods Study design: observational, analytical, cross-sectional. Sampling: multiple stage, population-based, randomized cluster sampling. Variables: they were collected at domicile. The questionnaire asked about demografic, and socioeconomic characteristics, familial predisposition to hypertension, exposition to alcohol and smoke, gyneco-obstetric hist~:>rY, and use of medicines. When possible, the familial predisposition to hypertension was checked with the relatives living in the house. Anthropometric variables were measured in a standardized way. Sitting blood pressure was detemined with aneroid sphygmomanometers, periodically calibrated against mercury manometers. The average of two determinations was used in the analysis. Overnight urine was collected at home with detailed written instructions. Sodium and potassium concentrations were determined through flame spectrophotometry. Calcium was measured by the O-cresoftalein method (Cobas Mira automatized device). Statistical analysis: comparisons across the groups were performed by Chi-square statistics (categorical variables) and Student t-test or ANOVA (continous variables). Pearson's correlation coefficient was used to test the association between sodium excretion and blood pressure acording to the family predisposition to hypertension. Covariance was used to control for potential biases of the associations of interest. Results From a total of 432 eligible individuais, 389 (92.1 %) were interwied. Of these, 40.9°1Ó were younger than 35 years old. Six were excluded because the amount of urine was less than 100 ml. A total of 157 persons constitute the final sampling. Twentyseven individuais (17.20/0), who had two first degree relatives with hypertension, were included in the strong familial predisposition group. The remaining constituted the group with not-stron9 familial predisposition to hypertension. The Pearson's correlation coefficient between sodium excretion and systolic and diastolic blood pressure were statistically significant only in the strong predisposition group. Conclusions It was demonstrated that the familial predisposition to hypertension influences the association between urinary sodium excretion and blood pressure leveis. This association is strong only in individuais predisposed to hypertension. This finding, previously demonstrated in experimental models, was detected in individuais living under usual conditions. The proximity between blood pressure determination and urinary sampling utilized in this investigation strengthens the ides that the association between sodium intake and blood pressure is instantaneous. This is an additional explanation to the influence of familial predisposition to hypertension for the weak correlation observed in within society studies.

Natureza do problema A patogênese da Hipertensão Arterial Sistêmica essencial, um dos principais fatores de risco para doenças atero-trombóticas, é multifatorial, dependendo da interação entre predisposição genética e fatores ambientais. O cloreto de sódio parece ser o mais importante desencadeante ambiental. Os estudos observacionais apontam para uma associação positiva entre consumo de sal e prevalência de HAS entre diferentes sociedades. Dentro de uma mesma sociedade, porém, sua intensidade é menor. Uma das explicações para esta constatação é a existência de indivíduos muito sensíveis ao sal e outros, resistentes, fazendo com que a correlação dependa, principalmente, dos primeiros. Tal característica parece ter uma forte predisposição familiar. Objetivo Investigar a influência da predisposição familiar para hipertensão sobre a associação entre excreção urinária de sódio e pressão arterial, em uma amostra populacional de adultos jovens. Métodos Modelo geral de Investigação: estudo observacional, analítico e de delineamento transversal. Amostra: a amostragem, com base populacional, foi aleatória e deu-se por estágios múltiplos e por conglomerados. Aferição das variáveis: coletaram-se os dados em visita domiciliar. Foi aplicado um questionário que continha questões referentes a dados pessoais, sacio-econômicos, história familiar de hipertensão, uso de medicanlentos, exposição ao fumo e álcool, entre outras. A determinação da história familiar foi feita através da informação direta do entrevistado ou fornecidas pelos outros familiares ou moradores entrevistados no domicílio. Aferiram-se parâmetros antropométricos e a pressão arterial com manômetros aneróides, periodicamente calibrados contra mercúriais. A média de duas aferições foi utilizada nas análises. Coletou-se urina noturna (12 horas) no domicílio dos entrevistados. A análise bioquímica foi feita pelo método de fotometria de chama para o sódio e potássio. Determinou-se a calciúria pelo método de Q-cresoftaleína complexano, sem desproteinização, na automação Cobas Mira. Análise estatística: utilizou-se estatística descritiva pertinente natureza dos dados. As hipóteses bivariadas foram testadas por Qui-quadrado, ANOVA, correlação de Pearson e teste T de Student. Para controle de vieses de confusão das associações em teste, empregou-se análise de covariância. Resultados De um total de 432 indivíduos elegíveis, 398 (92,1°1<» foram entrevistados. Entre os 398 que coletaram a urina, 163 tinham menos do que 35 anos. Destes, foram excluídos 6 pela invalidação dos parâmetros urinários, resultando em 157 indivíduos. Vinte e sete deles (17,2°/Ó) tinham ambos os pais, ou um pai e um irmão, hipertensos, sendo então caracterizados como o grupo de predisposição familiar forte. Os 130 restantes (82,8%) constituíram o grupo de predisposição familiar não-forte. As análises de correlação entre excreção urinária noturna de sódio e a pressão arterial, estratificando-se para a história familiar, mostraram uma correlação significativa entre os níveis pressóricos e a excreção urinária nos fortemente predispostos. Conclusões Os presentes achados demonstram que a associação entre a excreção urinária de sódio e a pressão arterial , em adultos jovens, é influenciada pela predisposição familiar para hipertensão. A associação é forte, somente, nos indivíduos predispostos para hipertensão. Esse achado, anteriormente demonstrado em modelos experimentais, foi aqui detectado em indivíduos vivendo sob condições usuais. O fato de se terem estudado valores de pressão arterial e de excreção urinária de sódio, obtidos com proximidade temporal, reforça a idéia de que a associação é instantânea. A fraca correlação observada em alguns estudos populacionais intra-sociedades pode ser explicada por esse fato, em adição predisposição familiar para hipertensão. / Background The pathogenesis of essential hypertension, one of the most important risk factor for atherotrombotic diseases, is multifactorial, depending on the interaction between genetic and environmental factors. Sodium chloride stands out among the environmental determinants. The association between sodium intake and blood pressure has been investigated through several models. In cross-sectional surveys, conducted among different countries, it has been demonstrated a positive association between sodium intake and prevalence of hypertension. Otherwise, the association is weaker when explored among individuais living in the same society. A variation on the salt sensitivity across their inhabitants is an explanation for the difference in the intensity of the association. It would depend, mainly, trom the salt-sensitive individuais, an inheritable attribute. Objective To investigate the influence of the familial predisposition to hypertension on the association between blood pressure and urinary output of sodium in a probabilistic population sample of young adults. Methods Study design: observational, analytical, cross-sectional. Sampling: multiple stage, population-based, randomized cluster sampling. Variables: they were collected at domicile. The questionnaire asked about demografic, and socioeconomic characteristics, familial predisposition to hypertension, exposition to alcohol and smoke, gyneco-obstetric hist~:>rY, and use of medicines. When possible, the familial predisposition to hypertension was checked with the relatives living in the house. Anthropometric variables were measured in a standardized way. Sitting blood pressure was detemined with aneroid sphygmomanometers, periodically calibrated against mercury manometers. The average of two determinations was used in the analysis. Overnight urine was collected at home with detailed written instructions. Sodium and potassium concentrations were determined through flame spectrophotometry. Calcium was measured by the O-cresoftalein method (Cobas Mira automatized device). Statistical analysis: comparisons across the groups were performed by Chi-square statistics (categorical variables) and Student t-test or ANOVA (continous variables). Pearson's correlation coefficient was used to test the association between sodium excretion and blood pressure acording to the family predisposition to hypertension. Covariance was used to control for potential biases of the associations of interest. Results From a total of 432 eligible individuais, 389 (92.1 %) were interwied. Of these, 40.9°1Ó were younger than 35 years old. Six were excluded because the amount of urine was less than 100 ml. A total of 157 persons constitute the final sampling. Twentyseven individuais (17.20/0), who had two first degree relatives with hypertension, were included in the strong familial predisposition group. The remaining constituted the group with not-stron9 familial predisposition to hypertension. The Pearson's correlation coefficient between sodium excretion and systolic and diastolic blood pressure were statistically significant only in the strong predisposition group. Conclusions It was demonstrated that the familial predisposition to hypertension influences the association between urinary sodium excretion and blood pressure leveis. This association is strong only in individuais predisposed to hypertension. This finding, previously demonstrated in experimental models, was detected in individuais living under usual conditions. The proximity between blood pressure determination and urinary sampling utilized in this investigation strengthens the ides that the association between sodium intake and blood pressure is instantaneous. This is an additional explanation to the influence of familial predisposition to hypertension for the weak correlation observed in within society studies.

Natureza do problema A patogênese da Hipertensão Arterial Sistêmica essencial, um dos principais fatores de risco para doenças atero-trombóticas, é multifatorial, dependendo da interação entre predisposição genética e fatores ambientais. O cloreto de sódio parece ser o mais importante desencadeante ambiental. Os estudos observacionais apontam para uma associação positiva entre consumo de sal e prevalência de HAS entre diferentes sociedades. Dentro de uma mesma sociedade, porém, sua intensidade é menor. Uma das explicações para esta constatação é a existência de indivíduos muito sensíveis ao sal e outros, resistentes, fazendo com que a correlação dependa, principalmente, dos primeiros. Tal característica parece ter uma forte predisposição familiar. Objetivo Investigar a influência da predisposição familiar para hipertensão sobre a associação entre excreção urinária de sódio e pressão arterial, em uma amostra populacional de adultos jovens. Métodos Modelo geral de Investigação: estudo observacional, analítico e de delineamento transversal. Amostra: a amostragem, com base populacional, foi aleatória e deu-se por estágios múltiplos e por conglomerados. Aferição das variáveis: coletaram-se os dados em visita domiciliar. Foi aplicado um questionário que continha questões referentes a dados pessoais, sacio-econômicos, história familiar de hipertensão, uso de medicanlentos, exposição ao fumo e álcool, entre outras. A determinação da história familiar foi feita através da informação direta do entrevistado ou fornecidas pelos outros familiares ou moradores entrevistados no domicílio. Aferiram-se parâmetros antropométricos e a pressão arterial com manômetros aneróides, periodicamente calibrados contra mercúriais. A média de duas aferições foi utilizada nas análises. Coletou-se urina noturna (12 horas) no domicílio dos entrevistados. A análise bioquímica foi feita pelo método de fotometria de chama para o sódio e potássio. Determinou-se a calciúria pelo método de Q-cresoftaleína complexano, sem desproteinização, na automação Cobas Mira. Análise estatística: utilizou-se estatística descritiva pertinente natureza dos dados. As hipóteses bivariadas foram testadas por Qui-quadrado, ANOVA, correlação de Pearson e teste T de Student. Para controle de vieses de confusão das associações em teste, empregou-se análise de covariância. Resultados De um total de 432 indivíduos elegíveis, 398 (92,1°1<» foram entrevistados. Entre os 398 que coletaram a urina, 163 tinham menos do que 35 anos. Destes, foram excluídos 6 pela invalidação dos parâmetros urinários, resultando em 157 indivíduos. Vinte e sete deles (17,2°/Ó) tinham ambos os pais, ou um pai e um irmão, hipertensos, sendo então caracterizados como o grupo de predisposição familiar forte. Os 130 restantes (82,8%) constituíram o grupo de predisposição familiar não-forte. As análises de correlação entre excreção urinária noturna de sódio e a pressão arterial, estratificando-se para a história familiar, mostraram uma correlação significativa entre os níveis pressóricos e a excreção urinária nos fortemente predispostos. Conclusões Os presentes achados demonstram que a associação entre a excreção urinária de sódio e a pressão arterial , em adultos jovens, é influenciada pela predisposição familiar para hipertensão. A associação é forte, somente, nos indivíduos predispostos para hipertensão. Esse achado, anteriormente demonstrado em modelos experimentais, foi aqui detectado em indivíduos vivendo sob condições usuais. O fato de se terem estudado valores de pressão arterial e de excreção urinária de sódio, obtidos com proximidade temporal, reforça a idéia de que a associação é instantânea. A fraca correlação observada em alguns estudos populacionais intra-sociedades pode ser explicada por esse fato, em adição predisposição familiar para hipertensão. / Background The pathogenesis of essential hypertension, one of the most important risk factor for atherotrombotic diseases, is multifactorial, depending on the interaction between genetic and environmental factors. Sodium chloride stands out among the environmental determinants. The association between sodium intake and blood pressure has been investigated through several models. In cross-sectional surveys, conducted among different countries, it has been demonstrated a positive association between sodium intake and prevalence of hypertension. Otherwise, the association is weaker when explored among individuais living in the same society. A variation on the salt sensitivity across their inhabitants is an explanation for the difference in the intensity of the association. It would depend, mainly, trom the salt-sensitive individuais, an inheritable attribute. Objective To investigate the influence of the familial predisposition to hypertension on the association between blood pressure and urinary output of sodium in a probabilistic population sample of young adults. Methods Study design: observational, analytical, cross-sectional. Sampling: multiple stage, population-based, randomized cluster sampling. Variables: they were collected at domicile. The questionnaire asked about demografic, and socioeconomic characteristics, familial predisposition to hypertension, exposition to alcohol and smoke, gyneco-obstetric hist~:>rY, and use of medicines. When possible, the familial predisposition to hypertension was checked with the relatives living in the house. Anthropometric variables were measured in a standardized way. Sitting blood pressure was detemined with aneroid sphygmomanometers, periodically calibrated against mercury manometers. The average of two determinations was used in the analysis. Overnight urine was collected at home with detailed written instructions. Sodium and potassium concentrations were determined through flame spectrophotometry. Calcium was measured by the O-cresoftalein method (Cobas Mira automatized device). Statistical analysis: comparisons across the groups were performed by Chi-square statistics (categorical variables) and Student t-test or ANOVA (continous variables). Pearson's correlation coefficient was used to test the association between sodium excretion and blood pressure acording to the family predisposition to hypertension. Covariance was used to control for potential biases of the associations of interest. Results From a total of 432 eligible individuais, 389 (92.1 %) were interwied. Of these, 40.9°1Ó were younger than 35 years old. Six were excluded because the amount of urine was less than 100 ml. A total of 157 persons constitute the final sampling. Twentyseven individuais (17.20/0), who had two first degree relatives with hypertension, were included in the strong familial predisposition group. The remaining constituted the group with not-stron9 familial predisposition to hypertension. The Pearson's correlation coefficient between sodium excretion and systolic and diastolic blood pressure were statistically significant only in the strong predisposition group. Conclusions It was demonstrated that the familial predisposition to hypertension influences the association between urinary sodium excretion and blood pressure leveis. This association is strong only in individuais predisposed to hypertension. This finding, previously demonstrated in experimental models, was detected in individuais living under usual conditions. The proximity between blood pressure determination and urinary sampling utilized in this investigation strengthens the ides that the association between sodium intake and blood pressure is instantaneous. This is an additional explanation to the influence of familial predisposition to hypertension for the weak correlation observed in within society studies.

Orientadores: Luiz Carlos Zeferino, Fernando Carlos de Lander Schmitt / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T01:21:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dufloth_RozanyMucha_D.pdf: 623963 bytes, checksum: 756d732465da74e705449411420fb717 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: OBJETIVOS: Identificar mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 em uma população brasileira com câncer de mama hereditário; analisar a freqüência de polimorfismos nos genes XRCC1, XPD, XRCC3 e RAD51 em um grupo de pacientes brasileiras e sua associação com a susceptibilidade ao câncer de mama; analisar expressão das proteínas p63, CK5 e P-caderina em cânceres de mama familiar e esporádico. MÉTODOS: Este estudo teve componentes do tipo transversal e do tipo caso-controle. Foram constituídos quatro grupos: pacientes com câncer hereditário de mama; pacientes com câncer de mama esporádico; mulheres sem câncer de mama e com história familiar positiva de câncer de mama e/ou ovário; mulheres sem câncer de mama e sem história familiar de câncer de mama e/ou ovário. Foram coletados 10ml de sangue periférico para a realização de técnicas moleculares, nomeadamente Single Strand Conformation Polymorphism (SSCP) e Seqüenciação Direta. Espécimes de câncer de mama, conservados em blocos de parafina, foram selecionados no Laboratório de Patologia do Hospital das Clínicas/Unicamp, Brasil e no Laboratório de Patologia do Hospital São João/Universidade do Porto, Portugal, totalizando 168 casos. Dos blocos doadores foram extraídos cilindros de 2mm de diâmetro e depositados nos blocos de parafina receptores, usando Tissue Microarrayer (Beecher Instrumensts, Silver Spring, Maryland). Nestes cortes foi feita a pesquisa dos marcadores de diferenciação do fenótipo basal/mioepitelial. RESULTADOS: Foram identificadas quatro mutações (13%), sendo uma mutação no gene BRCA1 e três no gene BRCA2. No BRCA1 foi encontrada uma mutação do tipo frameshift. Duas mutações do BRCA2 são tipo nonsense e a outra do tipo unclassified variant. Não houve associação estatisticamente significante entre os alelos e genótipos dos polimorfismos dos genes de reparo do DNA, XRCC1, XPD, XRCC3 e RAD51. O câncer de mama familiar mostrou diferenças estatisticamente significantes do fenótipo imunoistoquímico dos marcadores de células basais/mioepiteliais (P-caderina, p63 and CK5), em relação aos cânceres esporádicos. CONCLUSÃO: Foram identificadas uma mutação no gene BRCA1 e três mutações no gene BRCA2 em mulheres com câncer de mama e história familiar de câncer de mama, o que correspondeu a uma freqüência de 13% (4/31). Não foi observada associação da susceptibilidade ao câncer de mama com os polimorfismos dos genes XRCC1, XPD, XRCC3 e RAD51 em um grupo de pacientes brasileiras. Os marcadores p63, CK5 e P-caderina foram mais freqüentemente expressos no câncer de mama familiar. A melhor caracterização do câncer familiar como entidade biológica distinta do câncer esporádico pode ser uma ferramenta útil para selecionar mulheres que deveriam submeter-se ao rastreamento de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 / Abstract: OBJECTIVE: To identify mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in a Brazilian population of women with hereditary breast cancer; to analyze the frequency of polymorphism in genes XRCC1, XPD, XRCC3 e RAD51 in a group of Brazilian patients and its association with breast cancer susceptibility; to analyze the expression of p63, CK5 and P-cadherin proteins in familial and sporadic breast cancers. METHODS: This study was in part transversal and in part crosssectional. The population evaluated in this study comprised four groups of women: patients with sporadic and familial breast cancers, women without breast cancer but with family history, women without breast cancer and without family history. The last group was the control group of this study. From each subject, 10ml of peripheral blood were collected to perform molecular analysis, namely Single Strand Conformation Polymorphism (SSCP) and Direct Sequencing. Paraffin blocks from breast cancer specimens were selected from the Pathology Laboratories from the Hospital das Clínicas/UNICAMP, Brazil and Hospital São João/Universidade do Porto, Portugal, totalising 168 cases. Cylinders with 2mm diameter were extracted from the donnor blocks using the Tissue Microarrayer technique (Beecher Instruments, Silver Spring, Maryland), and were sampled together to construct the receptor paraffin blocks. The analysis of mioepithelial differentiation/histogenesis was performed in these sections. Results analysis was carried out through the Chi-square test. RESULTS: Four mutations were identified: one in BRCA1 and three in BRCA2. A frameshift BRCA1 mutation, two nonsense BRCA2 and one unclassified variant BRCA2 mutation were identified. No statistically significant association between the alleles and genotypes DNA, XRCC1, XPD, XRCC3 and RAD51 polymorphism. Familial breast cancer was statistically different from sporadic cancer in regards of immunohistochemical phenotypes for basal/mioepithelial cell markers (Pcadherin, p63 and CK5). CONCLUSIONS: Thirteen percent of women with breast cancer and family history of breast cancer had at least one BRCA1 gene mutation and three BRCA2 gene mutations. We do not observe any statistical significance difference in the frequency of alleles and genotype of the genes XRCC1, XRCC3, XPD e RAD51 in the group of patients studied. The markers, CK5 e P-cadherin was more frequently in familial breast cancers. The characterization of familial breast cancer as a biological entity distinct from sporadic cancer might be a useful tool to select women that should be screened to BRCA1 and BRCA2 genes mutation triaging / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Tocoginecologia

Orientador: Joyce Maria Annichino-Bizzacchi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T21:41:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_LucianaPuglieseda_M.pdf: 3815168 bytes, checksum: ffcaf6b4e7787d8b4fd4365accf237c7 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: A proteína S humana é uma glicoproteína plasmática vitamina K-dependente que age como cofator não enzimático da proteína C ativada na Via Anticoagulante da Proteína C. Além disso, a proteína S desempenha um papel independente da proteína C ativada inativando os fatores V e X ativados. A concentração plasmática da Proteína S é regulada por uma proteína de ligação que atua na Via Clássica do Complemento, a C4b. A proteína C4b forma complexos inativos com aproximadamente 60% da proteína S total, e somente a proteína S na sua forma livre pode exercer sua atividade de cofator da proteína C ativada. A deficiência hereditária de proteína S é uma causa comum de trombose venosa recorrente, e ocorre pela diminuição da atividade anticoagulante da proteína S. É uma doença relativamente rara e tem padrão de herança autossômico dominante o gene que controla a produção- da proteína S (PROS1) está localizado no cromossomo 3, próximo à região do centrômero, na posição 3p11.1 - 3q11.2. É constituído por 15 exons e 14 introns, abrangendo uma região de mais de 80 kb, que origina um mRNA de 3,5 a 4,0 kb. Nesta mesma região do cromossomo 3 há um pseudogene (PROS2) que possui 97% de homologia com a região codificadora do gene ativo. De acordo com um "database" de mutações no gene da proteína S, publicado em 1997 por GANDRILLE et aI., foram descritas 71 diferentes mutações de ponto sendo 19,8% mutações missense, 65,3% mutações missense, 12,8% mutações em sítio de "splicing" e 2% aboliam o codon de terminação natural da proteína. Foram também descritas 16 diferentes inserções/deleções e duas grandes deleções. Um total de doze polimorfismos raros foram descritos, incluindo o polimorfismo Heerlen, além de um polimorfismo freqüente, o dismorfismo neutro CCA/CCG. Os métodos de SSCP e CSGE possibilitam o rastreamento rápido e eficaz de mutações. O seqüenciamento de DNA permite a determinação precisa da alteração molecular responsável pela doença. No presente trabalho, estes métodos foram empregados no estudo do gene da proteína S (PROS1) de 8 pacientes com deficiência de proteína S que apresentaram trombose espontânea. Outras deficiências que predispõem à trombose foram avaliadas e não detectadas nestes pacientes. Com o emprego dessa estratégia metodológica foi possível detectar e identificar sete mutações de ponto em quatro dos oito pacientes estudados, incluindo uma mutação silenciosa, além de um polimorfismos em outro paciente. Das mutações encontradas somente uma foi detectada pelo método de SSCP. Considerando-se o quadro clínico/laboratorial dos pacientes estudados e a análise familiar, os resultados deste estudo sugerem que as mutações identificadas seriam responsáveis pela deficiência hereditária de proteína S. A identificação das mutações e sua correlação com o quadro clínico dos pacientes estudados neste trabalho contribuem para a compreensão da relação estrutura-função desta proteína. Também foram determinadas as freqüências, em diferentes grupos da população brasileira (recém-nascidos, caucasóides, negróides, índios e pacientes com trombose) do polimorfismo Heerlen e do dismorfismo neutro CCA/CCG. Os resultados obtidos nos diferentes grupos estudados, para polimorfismo Heerlen, não diferiram significativamente dos descritos anteriormente na literatura por BERTINA et aI., 1990. Este polimorfismo não foi identificado em nenhum dos pacientes estudados. As freqüências alélicas do dismorfismo neutro CCA/CCG não diferiram significativamente dos descritos na literatura por DIEPSTRATEN, et aI., 1991 e GANDRILLE et aI., 1995. Nossos resultados revelaram que na população negróides pode ter ocorrido um grau de miscigenação, já que a freqüência de heterozigotos foi elevada. A população indígena, apesar de ser considerada um isolado genético, mostrou um predomínio do genótipo heterozigoto. O polimorfismo CCA/CCG também foi empregado para análise de segregação nas famílias com deficiência de proteína S, e mostrou-se informativo em três famílias analisadas / Abstract: Human protein S is a plasmatic vitamin-K dependent glicoprotein that acts as a non-enzimatic cofactor of activated protein C in the protein C anticoagulant pathway. In addition to this protein S has an independent role that activated protein C, which is to inactivate factors Va and Xa. The plasmatic concentration of protein S is regulated by a C4b binding protein that acts on the Complement Classical Pathway. C4b protein forms inactive complexes with approximately 60% of total protein S, and only the free form of protein S its can act as a cofactor of activated protein C. The hereditary deficiency of protein S is a common cause of recurrent venous thrombosis, and occurs due to the decrease of the anticoagulant activity of protein S. It is a relatively rare disease and it has a dominant autossomic hereditary patteFI1. The gene which controls the production of protein S (PROS1) is Ipcated in chromosome 3, near the centromer region at position 3p11.1 - 3q11.2. It is formed by 15 exons and 14 introns comprising a region of over 80kb, which originates a mRNA of 3,5 to 4,0 kb. In this same region of chromosome 3 there is a pseudogene (PROS2) which is 97% homologous to the codifying region of the active gene. According to the protein S gene mutation database published by GANDRILLE et aI., 71 different point mutations were described, 19.8% were nonsense mutations, 65,3% were missense mutations, 12,8% were splice site mutations, and 2% abolished the natural codon termination of the protein. Sixteen different insertions/deletions and two large deletions were also described. A total of twelve rare polymorphisms were described including the Heerlen polymorphism and a frequent polymorphism, the neutral dimorphism CCA/CCG. The SSCP and CSGE analysis permit the quick and efficient screening of the mutations. Direct DNA sequencing permit the precise determination of the molecular alteration responsible for the disease. In this study these methods were used in the study of protein S gene (PROS1) of eight patients with protein S deficiency which presented spontaneous thrombosis. Other deficiencies which predispose to thrombosis were evaluated but were not detected. With the use of this methodology it was possible to detect and identify seven point mutations in four of the eight patients studied, including a silent mutation in addition to a polymorphism in another patient. Of the mutation found only one was detected by the SSCP method. Considering the clinical and laboratory data of the patients studied, together with the analysis of the family, the results of this study suggest that the mutations identified are responsible for the hereditary protein S deficiency. The identification of the mutations and its correlation to the clinical data of the patients studied contribute to the comprehension of the structural-functional relation of this protein. The frequencies of the Heerlen polymorphism and the neutral dimorphism CCA/CCG, in different groups of the Brazilian population (newborns, caucasoides, Black population, Indians and patients with thrombosis) were also determined. The results obtained in the different groups studied, for Heerlen polymorphism, did not differ significantly from those described previously in the literature by BERTINA et al, 1990. This polymorphism was not identified in any of the patients studied. The allelic frequencies of the neutral dismorphism CCA/CCG do not differ significantly from those described in literature by DIEPSTRATEN, et aI., 1991 and GANDRILLE et aI., 1995. Our results revealed that the miscigenation may have occurred in the Black population, in spite of being considered as a genetic isolate, showed a predomination of the heterozygous genotype. The CCA/CCG polymorphism was also used to analyze the segregation in families with protein S deficiency and was informative in three families that were analyzed. / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências Médicas

Orientador : Antonio Sergio Ramalho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-18T15:13:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Teixeira_RosaChelminsky_D.pdf: 4407755 bytes, checksum: c17310b66c5343c832b2cdb0928a8263 (MD5) Previous issue date: 1993 / Doutorado / Genetica / Doutor em Ciências Biológicas

Orientador: Antonio Sergio Ramalho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-20T00:02:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Compri_MarianeBernadete_M.pdf: 4325209 bytes, checksum: e1998c087a5ff0839c994ca96349692f (MD5) Previous issue date: 1995 / Mestrado / Genetica / Mestre em Ciências Biológicas