Mémoire DES : Biologie médicale : Université de Nantes : 2005. Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 123-135].

Thèse de doctorat : Biologie cellulaire et moléculaire : Evry-Val d'Essonne : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2000. / Bibliogr.: f. 50-61. Publié aussi en version électronique.

Les cystéinyl-leucotriènes (cysLTs), qui inclut [i.e. incluent] le LTC[indice inférieur 4], le LTD[indice inférieur 4] et le LTE[indice inférieur 4] , sont impliqués dans une variété de maladies inflammatoires (ex : l'asthme) et agissent sur au moins deux récepteurs couplés aux protéines G distincts, nommé [i.e.] le CysLT[indice inférieur 1] et le CysLT[indice inférieur 2]. Des antagonistes spécifiques du récepteur CysLT[indice inférieur 1] ont été élaborés et sont utilisés pour contrôler la bronchoconstriction et l'inflammation chez le patient asthmatique. Le récepteur CysLT[indice inférieur 2] semblerait également impliqué dans l'asthme bien que son rôle et sa signalisation soient encore mal compris. Un polymorphisme dans le gène du CysLT[indice inférieur 2], produisant la substitution d'un acide aminé (M201V), a été associé à l'asthme au sein de trois différentes populations étudiées. Le but de cette étude était donc de déterminer si la mutation M201V affecte l'affinité du CysLT[indice inférieur 2] pour ses ligands naturels et son efficacité de signalisation. Pour ce faire, des cellules HEK293 ont été transfectées de façon stable soit avec le récepteur CysLT[indice inférieur 2] de type « sauvage » ou avec le CysLT[indice inférieur 2] contenant la mutation (M201V). Nous avons démontré que l'affinité pour le LTC[indice inférieur 4] est diminuée de 50% par la présence de la mutation M201V alors que l'affinité pour le LTD[indice inférieur 4] est essentiellement perdue. Chez les cellules CysLT[indice inférieur 2] M201V, la production d'inositol phosphate (IP) induite par le LTC[indice inférieur 4] est diminuée aux plus faibles concentrations de ligand utilisées mais revient à la normale à la concentration maximale de LTC[indice inférieur 4] utilisée (100 nM). Par contre, la production d'IP induite par le LTD[indice inférieur 4] est significativement diminuée par la mutation, et ce, pour l'ensemble des concentrations utilisées. Des résultats similaires ont également été observés avec la transactivation du promoteur de l'IL-8 induite par le LTC[indice inférieur 4] ou le LTD[indice inférieur 4] . Enfin, nous avons étudié les différentes voies de signalisation impliquées dans l'activation du promoteur de l'IL-8. Lors d'une stimulation au LTC[indice inférieur 4], nous avons observé que la phosphorylation de JNK et de p65 est davantage affectée par la mutation M201V que la phosphorylation de ERK et de p38. Pour ce qui est d'une stimulation au LTD[indice inférieur 4], la phosphorylation de p65 est totalement affectée par la mutation M201V. Similairement, cette mutation abolit complètement la phosphorylation de JNK ainsi que l'activation de ERK et de p38 aux plus faibles concentrations de LTD[indice inférieur 4] utilisées. Cependant, l'activation de ERK et de p38 est maintenue à un niveau semblable aux cellules CysLT[indice inférieur 2] lorsqu'on utilise de plus fortes concentrations de LTD[indice inférieur 4] . Ainsi, nos résultats indiquent que le polymorphisme M201V affecte davantage la réponse du CysLT[indice inférieur 2] au LTD[indice inférieur 4] qu'au LTC[indice inférieur 4] et affecte plus particulièrement certaines voies de signalisation que d'autres. Ces résultats confirment ceux précédemment obtenus et permettent de mieux comprendre comment la mutation M201V affecte les voies de signalisation du CysLT[indice inférieur 2] et son affinité pour le LTC[indice inférieur 4] et le LTD[indice inférieur 4].

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dissertation--Leiden--Universiteit, 2003. / Résumé en néerlandais. Notes bibliogr.

Thèse de doctorat : Epidémiologie et Santé Publique : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse doctorat : Génétique moléculaire : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Th. État--Sci. nat.--Paris 11, 1987. / Bibliogr. p. 133-141.

L’analyse et le contrôle de la qualité pharmaceutique suivent des recommandations internationales en évolution constante. Les exigences de pureté et de stabilité des substances actives sont fondamentales pour assurer l’efficacité et la sécurité des médicaments. A ce jour, les approches analytiques développées discriminent les niveaux de qualité physique et chimique des matériaux d’usage pharmaceutique. Une démarche analytique exhaustive permettant d’une part, l’évaluation de la pureté et de la stabilité physico-chimique des substances actives pharmaceutiques, et d’autre part, la corrélation entre les transformations physiques et chimiques, reste à établir. Ce travail est fondé sur l’exploitation des informations de type thermodynamique, cinétique et structural relatives aux transformations susceptibles d’affecter les substances à l’état solide et en solution. La stratégie développée comporte deux axes. Le premier est un axe exploratoire visant à caractériser la réactivité chimique et l’existence de phases solides alternatives constituées par les polymorphes et des hydrates. Le second axe consiste en la combinaison des méthodes d’analyse thermodynamique, spectrale et chimique, pour l’établissement du profil de stabilité de la substance active. Deux substances actives d’origine chimique entrant dans la composition de médicaments orphelins administrés à l’état solide permettent la mise en application de ce travail. / The international recommendations for the quality control of drugs are in continuous improvement. The purity and stability of drug substances is crucial to ensure the efficacy and safety of medicines. Traditional analytical approaches are either physical or chemical oriented. An integrated approach allowing (i) the assessment of purity and stability of drug substances and (ii) the correlation of physical and chemical phenomena are lacking. This work is based on the processing of thermodynamic, kinetic and structural information related to the transformations occurring in solution and in the solid state. The chosen strategy begins with the characterization of chemical reactivity of the drug substance, as well as the research of possible phase transitions to polymorphs and hydrates. A combination of thermodynamic, spectral and chemical analyses is then employed to establish an exhaustive stability profile. Two orphan drugs used in the solid state are examined as cases studies.