L’étude du polymorphisme de composés pharmaceutiques est un domaine en plein essor. Cela est dû d’une part aux pressions économiques exercées par l’industrie pharmaceutique et d’autre part pour une meilleure compréhension des conséquences du polymorphisme sur les propriétés des médicaments (stabilité physique et chimique, solubilité, vitesse de dissolution,biodisponibilité, propriétés mécaniques, etc.). Cette thèse étudie la cristallisation par la technique de nucléation non-photochimique induite par laser (NPLIN) des molécules pharmaceutiques organiques. Dans ce contexte, un nouveau montage expérimental semi-automatisé adapté aux exigences des études NPLIN a été conçu et réalisé, permettant le contrôle de nombreux paramètres et le traitement simultané d’un grand nombre d'échantillons et ainsi réalisé un gain de temps considérable. Une méthode de travail a été également établie afin de limiter l’aléa expérimental. L’étude de l’impact des paramètres du laser sur la cristallisation de la carbamazepine et du sulfathiazole dans différents solvants(méthanol, éthanol, acétonitrile) a été menée. Les résultats obtenus ont permis de démontrer pour la première fois dans la littérature que la NPLIN permet d’obtenir des cristaux de CBZ et de sulfathiazole dont les formes polymorphiques dépendent de la polarisation du laser et du type de solvant. Une approche permettant la prédiction de la forme polymorphique des molécules organiques de la base CSD, dans le cas de l’utilisation de la NPLIN, a été proposée et appliquée pour les molécules CBZ et la sulfathiazole étudiées expérimentalement. A partir de nos résultats expérimentaux, des calculs d’énergie d’interactions ab initio de dimères des molécules de carbamazépine et de sulfathiazole et sur les résultats observés dans la littérature nous avons pu émettre des hypothèses quant au mécanismes impliqués dans la nucléation NPLIN. / Polymorphism study of pharmaceutical compounds is a growing field. This is due, on one hand, to the economic pressure of the pharmaceutical industry and on the other hand, to the more awareness of the polymorphism consequences on the drug properties (chemical and physical stability, solubility, dissolution rate, bioavailibality, mechanical properties,manufacturing process, etc).This thesis studies the crystallisation of organic pharmaceutical molecules by using the Non Photochemical Light Induced technique. Within this context, a new semi-automatic experimental setup suitable to the requirements of NPLIN studies was devised and realised,allowing the control of many parameters and a simultaneous processing of a great number of samples and thus saving a considerable amount of time. A strict working methodology is also established to limit experimental errors. The study of the impact of laser parameters on the crystallisation of carbamazepine and sulfathiazole within different solvents (methanol,ethanol, acetonitrile) was carried-out. The obtained results allowed demonstrating, for the first time in literature, that NPLIN allows to obtain CBZ and sulfathiazole crystals for which the polymorphic forms depend upon the laser polarisation and solvent type. An approach for predicting the polymorphic form of organic molecules in the CSD database, for the case of NPLIN, was proposed and applied for the case of CBZ and sulfathiazole that were studied experimentally. We have also provided hypotheses to explain the mechanisms involved in NPLIN nucleation.

Le procédé industriel pour purifier des solutions concentrées de chlorure de sodium consiste en la précipitation des ions calcium sous forme de carbonate de calcium et des ions magnésium sous forme d'hydroxyde de magnésium. Ces impuretés étant en faible concentration, la précipitation est menée en réacteur à lit fluidisé en présence d’une forte charge solide. La maîtrise de la qualité du précipité, constitué. Dans un premier temps, une méthode analytique fiable est développée pour déterminer quantitativement la composition d’un mélange de polymorphes : la spectroscopie Raman associée à une méthode de résolution de courbes. Ensuite, la précipitation du carbonate de calcium en réacteur fermé permet d’identifier les paramètres clés du procédé pour maîtriser la composition polymorphique. A partir de ces résultats, un nouveau procédé de purification en réacteur continu à lit fluidisé est conçu et mis en œuvre. L’étude expérimentale réalisée dans celui-ci permet de définir les paramètres opératoires conduisant à une parfaite maîtrise de la qualité du précipité et une conduite optimale de la purification / The purification process of sodium chloride solutions consists of the precipitation of Ca2+ and Mg2+ ions as calcium carbonate and magnesium hydroxide. The impurity content is low, so the best results can be obtained when the precipitation takes place in a fluidized bed reactor where the solid concentration is high. The improvement of the precipitate quality, mainly composed of CaCO3, is necessary for the good running of the process, thus the control of the calcium carbonate polymorphism is essential. First, a reliable method for the quantitative determination of the polymorphic composition using Raman spectroscopy combined with multivariate curve resolution is developed. Then the key parameters which control the polymorphic. composition are identified through the experiments carried out in a batch reactor. Based on these results, a new process using a fluidized bed reactor is designed and experimentally tested. From these experiments, the optimal operating conditions allowing a high level of purification and a very good solid/liquid separation are determined

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le syndrome métabolique est un amalgame de facteurs de risque cardiovasculaire souvent associés à un déséquilibre du profil lipidique incluant une hypertriglycéridémie (hyperTG) et une hyperapobêtalipoprotéinémie (hyperapoB). Plusieurs données pointent les mutations indépendantes dans les gènes de la lipoprotéine lipase (LPL) et de l'apolipoprotéine E (apoE) pour expliquer les anomalies des concentrations plasmatiques des triglycérides ou de l'apolipoprotéine B (apoB). La contribution combinée de ces mutations a cependant été très peu explorée jusqu'à maintenant. Les hypothèses du présent projet partent de la prémisse que ces génotypes pourraient avoir un effet combiné athérogène sur le phénotype du syndrome métabolique et ainsi aggraver le risque cardiovasculaire. Le but du présent travail était donc de mieux comprendre l'influence des génotypes combinés de la LPL et de l'apoE sur l'expression de l'hyperTG et de l'hyperapoB puisque ces deux phénotypes sont intimement liés au syndrome métabolique et donc au risque de développer des maladies cardiovasculaires. Nos résultats ont permis de montrer que le génotype combiné LPL/apoE influence de façon significative le risque d'exprimer le phénotype hyperTG/hyperapoB et ce, plus particulièrement lorsque l'allèle e4 est présent. Par conséquent, en raison de l'implication du phenotype hyperTG/hyperapoB sur le risque cardiovasculaire et des complications associées à l'expression du syndrome métabolique, l'identification de mutations fréquentes comme celles-ci peut être utile et pourrait se traduire en avenues prometteuses pour le développement de nouveaux outils thérapeutiques ou de stratégies préventives.

Selon les données de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), l'obésité a atteint des proportions pandémiques dans le monde entier, avec plus d’un milliard d'adultes qui présentent un surpoids (indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m ) dans le monde entier, et au moins 300 millions cliniquement obèses (IMC > 30 kg/m2). L'obésité est un trait complexe qui ne suit pas un mode de transmission mendélienne classique, ce qui implique qu'elle est influencée par l'interaction entre les gènes, l'environnement et le mode de vie. L'obésité est également reconnue pour être associée à une composante inflammatoire caractérisée par une production anormale de cytokines et l'activation de voies de signalisation inflammatoires dans le tissu adipeux. Le gène CX3CR1 code pour le récepteur de la fractalkine (CX3CR1) et possède deux polymorphismes nucléotidiques simples (Single Nucleotide Polymorphisms : SNPs), V249I et T280M, situés dans une région codante, et qui ont été associés à un risque moins élevé de présenter certaines maladies inflammatoires telles que les maladies coronariennes et l'asthme. Dans le but de déterminer si CX3CR1 est associé à l'obésité, nous avons procédé au génotypage des polymorphismes V249I et T280M du gène CX3CR1 chez des sujets ayant un IMC > 30 'y 9 kg/m et des témoins non obèses avec un IMC <30 kg/m". Les analyses ont révélé que le génotype 280MM est associé à l'obésité (p = 0,022). Pour les deux polymorphismes, et ce de manière indépendante, les femmes portant deux copies de l'allèle mineur avait un tour de taille qui était en moyenne significativement plus élevé que celles qui ne portent qu'une seule copie de l'allèle mineur (MM> TM, P = 0,031; II> VI, P = 0,013), ou celles qui étaient homozygotes pour l'allèle majeur (MM> TT, p = 0,005; II> VV, P = 0,006). Nous avons également observé un tour de taille en moyenne significativement supérieur chez les hommes portant une copie de l'allèle mineur par rapport à ceux qui étaient homozygotes pour l'allèle majeur pour le polymorphisme T280M (TM> TT, P = 0,029). Cette étude suggère que CX3CR1 constitue une cible potentielle d’investigation sur le rôle de l'inflammation dans l'expression de phénotypes de l'obésité.

Cette étude visait à suivre l’abondance relative d’une combinaison de quatre souches de Fusarium graminearum au cours du processus d’inoculation artificielle de parcelles d’orge. Trois amplicons présentant des polymorphismes (SSR, SNP) spécifiques ont été examinés par pyroséquençage 454 sur des échantillons récoltés à tous les stades (souches pures, mélange des souches, inoculum frais, inoculum au champ, grains d’orges infectés). Seuls les marqueurs SNP ont permis d’obtenir une signature unique à chaque souche et ont permis d’estimer l'abondance des souches dans chaque échantillon. Cette analyse a révélé qu’il était difficile d’obtenir des mélanges parfaitement égaux des souches et que les souches se développaient de manière inégale sur les grains de maïs servant de support à l’inoculum. Au champ, ces différences se sont largement maintenues, tandis que des profils d’abondance distinctifs sont apparus sur les trois sites d’essai chez les grains d’orge infectés, mais sans différences significatives entre les cultivars d’orge. / The aim of this study was to track the evolution of a combination of four Fusarium graminearum strains within a mixed inoculum and the ensuing stages of artificial inoculation on barley cultivars. Three amplicons containing specific polymorphisms (SSR, SNP) were examined by 454 pyrosequencing on samples collected at all stages of the process (pure strains, strain mixture, primary inoculum, inoculum in the field and infected barley kernels). Only SNP markers provided unique and accurate signatures for each strain. This analysis revealed that it was difficult to obtain perfectly equal mixtures of strains and that these strains differ in their development on corn kernels used as a growth medium for the inoculum. In the field, these differences remained, while distinctive abundance profiles were detected in infected barley kernels samples at the three nurseries; however, no significant differences between barley cultivars were observed.

Les métalloproteinases (MMPs) sont des enzymes qui dégradent la matrice extracellulaire. Ces enzymes pourraient jouer un rôle essentiel dans des processus physiologiques et pathologiques. En fonction de leurs structures, les MMPs sont classés en plusieurs familles. Dans ce mémoire, nous nous sommes intéressées à la famille des gélatinases constituée des gènes MMP-2 et MMP-9. L’activité protéolytique de ces enzymes entraine la dégradation du stroma qui est un processus clé dans l’adipogenèse. MMP-2 et MMP-9 pourraient également être associés au risque de cancer du sein mais la littérature ne fournit pas de preuves concrètes. Le principal objectif de ce mémoire était d’évaluer, dans une cohorte de 741 femmes pré-ménopausées recrutées lors d’une mammographie de dépistage, l’association entre les polymorphismes rs243865 sur MMP-2, rs3918242, rs17576, rs2250889, rs2274756 sur MMP-9 et l’adiposité et les différentes mesures de densité mammaires qui sont des facteurs de risque de cancer du sein. Nos analyses ont révélé que l’allèle T de rs243865 sur MMP-2 est associée à une augmentation des mesures d’adiposité / Matrix metalloproteinases (MMPs) are enzymes that degrade the extracellular matrix.These enzymes could play an essential role in physiological and pathological processes.MMPs may play an important role in carcinogenesis and adipogenesis. One member of the MMP families, namely gelatinases, has generated interest in breast cancer development. However, the literature does not provide compelling evidence for the involvement of polymorphisms in MMP-2 and MMP-9 in breast cancer risk. The current study aimed to understand the relationship between polymorphisms in MMP-2 and -9 genes and breastcancer risk. To do so, we evaluated the association between rs243865 in MMP2 andrs3918242, rs17576, rs2250889, rs2274756 in MMP-9, and adiposity and breast density,which are risk factors for breast cancer. The study was carried out among 741 premenopausal women recruited during Quebec breast cancer-screening program. We found that the number of copies of the rs243865 T allele in MMP-2 was associated withincreased means of anthropometric factors (ptrend<0.05 for all except waist-to-hip ratio).The same rs243865 allele was associated with decreased mean percent density and dense area, to 6.2% (ptrend=0.036) and 5.9 cm2 (ptrend=0.19), respectively, among woman with TTgenotype, compared to CC genotype. The TT genotype increased mean non-dense area to11.4 cm2(ptrend=0.031) compared to CC genotype. Nevertheless, these associations were attenuated when further adjusted for adiposity. These findings suggest that rs243865 inMMP-2 could be associated with mammographic features. Adiposity can be considered asan intermediate factor of this association.

La majorité des populations de Rangifer tarandus, soit le caribou en Amérique du Nord et le renne en Eurasie, est en déclin et plusieurs risquent l'extinction. Les causes potentielles de ces déclins sont multiples et incluent la perturbation des habitats, les changements climatiques et la compétition apparente entrainant une augmentation de la prédation. Bien que des stratégies de gestion et de protection soient en place, l'évaluation de la structure génétique et de la dynamique des populations de caribous sauvages demeure difficile. L'étude génomique offre un moyen de décrire comment la diversité génétique de ces populations varie lorsque soumises à un déclin rapide. Nous rapportons ici le développement d'une plateforme de génotypage basée sur les SNPs (Illumina iSelect caribou/renne 60K) afin de réaliser des analyses génomiques. L'hypothèse de travail est que la puce à SNPs de Rangifer tarandus offre une grande puissance pour déterminer l'origine d'un échantillon dans un contexte d'expertise bio-légale, mais également pour appuyer de manière rigoureuse la planification des travaux de gestion et de conservation de la faune. Les objectifs de ce projet de recherche sont dans un premier temps de valider et de tester cette plateforme pour sa sensibilité, sa répétabilité, sa robustesse, son habilité à distinguer des échantillons mélangés et sa spécificité. Dans un deuxième temps, nous souhaitons évaluer la capacité d'assignation d'un individu d'une provenance inconnue à un écotype. Un écotype est le regroupement de populations de caribous présentant des comportements et des préférences écologiques similaires. Les résultats de ce projet ont démontré que la puce à SNPs est robuste, très sensible, fiable et précise et ce en utilisant jusqu'à 10 fois moins d'ADN que recommandé. La qualité de l'ADN a eu peu d'impact sur le taux de réussite (call rate) et le type d'échantillons biologiques n'était pas problématique, même pour ce qui est des fèces. L'hybridation inter-espèces a démontré une importante baisse du taux de réussite (call rate) et de l'hétérozygotie. Les échantillons mélangés étaient détectables selon la proportion de chacun des individus dans le mélange. Ces étapes de validation étaient cruciales afin de tester la puissance et les limites de ce nouvel outil génomique. / The vast majority of Rangifer tarandus populations, caribou in North America and reindeer in Eurasia, are declining and many herds are at risk. They are multiple causes for these declines including habitats pertubations, climate change and predation. Although management and protection strategies are in place, assessing the structure and dynamics of wild caribou populations remains difficult. Genomic surveying offers a mean to describe how populations are evolving when facing such rapid declines. We report here the development of a SNP-based genotyping platform to perform such analyses (Illumina iSelect caribou/reindeer 60K). Our hypothesis is that the Rangifer tarandus SNPs chip offers a great power to determine the origin of a sample in the context of bio-forensic expertise. Our objectives are initially to validate and test this platform for its sensitivity, repeatability, robustness, ability to distinguish mixed samples and its specificity. Secondly, we aim to assess the platform ability to assign an individual of unknown provenance to an ecotype. An ecotype is the grouping of caribou populations with similar behaviors and ecological preferences. Results showed that the SNP chip is robust, highly sensitive, reliable, and accurate at 10 times below recommended DNA input. DNA quality had little impact on call rates, and sample source was not an issue, even for fecal pellets. Interspecies hybridization showed an important drop in call rates and extent of heterozygosity. Mixed samples could be identified according to the proportion of each individual in the sample. These validation steps are crucial to test the power and limitations of this new genetic tool.

Titre de l'écran-titre (visionné le 23 mai 2023) / Contexte : La génétique a une implication majeure dans la pathogenèse de la parodontite. Elle fait d'ailleurs l'objet d'un nombre grandissant de recherches qui tentent d'identifier quels facteurs prédisposent au développement de la maladie, mais également à une réponse réduite à la thérapie. Le facteur nucléaire kappa-B (NF-κB) a été identifié dans plusieurs maladies inflammatoires comme étant la principale voie de signalisation permettant l'activation de l'inflammation. Par ailleurs, toute altération génétique (mutation, polymorphisme ou encore modification épigénétique) de cette voie de signalisation est étroitement liée à certaines maladies inflammatoires. Objectif : L'objectif du projet est (1) d'étudier si le polymorphisme génétique de NF-κB est associé au développement de la parodontite dans la population québécoise; et (2) de vérifier s'il est associé à une réponse altérée à la thérapie parodontale non chirurgicale. Matériel et méthodes : 200 échantillons salivaires ont été obtenus auprès de patients québécois de la clinique de parodontite de la Faculté de médecine dentaire de l'Université Laval et l'ADN de chaque échantillon a été isolé. Quatre SNP de NF-κB ont été choisis pour génotypage : rs4648127, rs4648099, rs4648072, rs4648065. L'ADN a été extrait avec la trousse de Qiagen et quantifié avec NanoDrop. Le génotypage a été réalisé par une réaction en chaîne par polymérase (PCR) grâce à la technique de génotypage TaqMan utilisée pour amplifier et détecter des allèles spécifiques de chaque polymorphisme sélectionné de NF-κB dans l'ADN génomique (ADNg). Résultats : 146 échantillons ont pu être analysés. Le groupe test (parodontite) était formé de 58 participants tandis que le groupe contrôle en comptait 88. Le seul polymorphisme ayant montré des variations entre les sujets est rs4648127. Le génotype CT était associé au développement de la parodontite (OR = 1,04, p > 0,05), mais le résultat n'était pas statistiquement significatif. Des analyses de sous-groupe ont été réalisées pour vérifier les différences entre les hommes, les femmes et différentes tranches d'âge. Aucune valeur statistiquement significative n'a été trouvée. Les concentrations salivaires de TNF-α à la base de référence n'étaient pas les mêmes entre les groupes test et contrôle (test : 42,43 pg/mL, contrôle : 25,34 pg/mL, p = 0,000952). Concernant la réponse à la thérapie, les concentrations salivaires de TNF-α ont diminué de manière significative entre le début et le contrôle postopératoire (base de référence : 42,43 pg/mL, post-op : 28,19 pg/mL, p = 0,00435). L'écart dans la réponse à la thérapie chez les patients présentant un génotype CC ou CT n'ont pas montré de différences statistiques. Conclusion : Les polymorphismes de NF-κB (rs4648127, rs4648099, rs4648072, rs4648065) ne semblent pas associés ni au développement de la parodontite, ni à une réponse altérée à la thérapie parodontale chez les adultes québécois. Cependant, d'autres études avec de plus larges échantillons sont nécessaires pour tirer de plus franches conclusions sur ces résultats. / Introduction: The nuclear factor kappa-B (NF-κB) has been identified in several inflammatory diseases as the main signaling pathway responsible for the activation of inflammation. Furthermore, this factor's genetic variations (polymorphisms) have been associated with inflammatory diseases. Therefore, this study aimed to (1) search for the implication that polymorphisms of NF-κB have in the development of periodontitis in adults from the province of Quebec, Canada and (2) verify if different allele frequencies can affect the outcomes of the non-surgical periodontal therapy. Methods: 200 saliva samples were obtained and studied using a genotyping assay to verify the association between periodontitis and four single nucleotide polymorphisms (SNPs): rs4648127, rs4648099, rs4648072, rs4648065. DNA was extracted using a Qiagen kit and quantified by NanoDrop One. Genotyping was realized by TaqMan Real-Time PCR Assays. The reduction in inflammation following therapy was measured by comparing saliva concentration of tumor necrosis factor-α (TNF-α) at the baseline and four to eight weeks after the treatment. Results: 146 samples were subject to analysis. As 58 and 88 patients were forming the test (periodontitis) and control groups, respectively. Only the rs4648127 SNP varied between subjects. CT genotype was associated with the development of periodontitis (OR = 1.04, p > 0.05) but was not statistically significant. Subgroup analysis were done to search for associations in male, female, and different age groups but were not statistically significant. Baseline TNF-α concentration in saliva showed variations between test and control groups (test: 42.43 pg/mL, control: 25.34 pg/mL p = 0.000952). The level of inflammation reduced after therapy. The concentration of TNF-α was 42.43 pg/mL at baseline and 28.19 pg/mL after treatment (p = 0.00435). No significant results were found between subjects with CT genotype or CC genotype. Conclusion: Either the development of periodontitis or the reduction in inflammation after therapy is associated with NF-κB polymorphisms in adults from Quebec. However, other studies with larger samples are needed to confirm those results.

Titre de l'écran-titre (visionné le 23 octobre 2023) / Les études d'association pangénomique (genome-wide association studies (GWAS)) ont permis de trouver des associations entre des variants et des maladies. Certains sites de variants ont été observés comme associés avec plusieurs maladies simultanément. Ce phénomène se nomme la pléiotropie. Ce phénomène est d'importance pour les problèmes psychiatriques (P. H. Lee et al., 2020). Également, les associations spécifiques à un sexe entre une maladie et un variant sont un sujet d'importance dans les études récentes. Plusieurs méthodes ont été proposées pour identifier les effets pléiotropiques de sites de variants communs. Pour les sites de variants rares, la méthode MTAR de Luo et al. (2020) s'est montré plus efficace que les méthodes existantes. MTAR teste l'effet pléiotropique de gènes sur un ensemble de traits. Cette méthode permet de savoir si un site de variants rares, tel qu'un gène, est associé à plusieurs traits simultanément. Toutefois, MTAR ne permet pas de déterminer quel sous-ensemble de traits est associé avec ce variant. MTAR ne permet également pas de découvrir des effets spécifiques à un sexe. Nous proposons donc une nouvelle méthode statistique permettant de répondre à ces deux failles, soit 1) déterminer le sous-ensemble de traits ou maladies associées à un site de variants rares et 2) déterminer les effets spécifiques à un sexe pour un site de variants rares. Une analyse de simulation a été réalisée pour évaluer la sensibilité et la spécificité. Les résultats sont acceptables. Une étude avec des données réelles a été réalisée. Il s'agit de données cas-témoins génétiques avec des personnes atteintes de la schizophrénie, des personnes atteintes de la bipolarité et des personnes n'étant pas atteinte de l'une ou l'autre de ces maladies. Pour chacune des deux maladies, nous étudions les effets spécifiques selon le sexe des gènes composés de variants rares sur la probabilité d'avoir la maladie. Pour la schizophrénie, 113 gènes composés de SNPs rares sont significativement associés à cette maladie. Aucune association spécifique au sexe n'a été détecté. Pour la bipolarité, 171 gènes composés de SNPs rares sont associés significativement à cette maladie. Des associations spécifiques selon le sexe ont été détectées. 21 gènes sont associés à la bipolarité spécifiquement chez les individus de sexe féminin et 24 gènes, spécifiquement chez ceux de sexe masculin. / Genome-wide association studies (GWAS) have discovered associations between variants and diseases. Some variant sites have been observed to be associated with multiple diseases. This phenomenon is called pleiotropy. This phenomenon is of importance for psychiatric problems (P. H. Lee et al., 2020). Also, associations between a disease and a variant for a particular sex are a subject of importance in recent studies. Several statistical methods have been proposed to identify pleiotropic effects of common sites. For rare variant sites, the MTAR method of Luo et al. (2020) has been shown to be more efficient than existing methods. MTAR tests the pleiotropic effect of genes on multiple traits. MTAR allows us to know if a rare variant site, such as a gene, is associated with multiple trait simultaneously. However, MTAR does not allow us to determine which subset of traits is associated with this variant. MTAR also does not reveal gender specific effects. We therefore propose a new statistical method making it possible to respond to these two flaws, either 1) determining the subset of traits or diseases associated with a rare variant sites and 2) determining the sex-specific effect for rare variant sites on a disease or a trait. A simulation analysis was performed to assess sensitivity and specificity. The results are reasonable. A study with real data have been realised. These are case-control data with people with schizophrenia, people with bipolar disorder, and people without either of these conditions. For each of the two diseases, we studied the specific effects by sex of genes with rare SNPs on the probability to have the disease. For schizophrenia, 113 genes with rare SNPs are significantly associated with this disease. No gender specific association was detected. For bipolarity, 171 genes with rare SNPs are significantly associated with this disease. Specific associations by sex have been detected. 21 genes are associated with bipolarity specifically for female genders and 24 genes specifically for male genders.