De nombreuses répercussions systémiques caractérisent la maladie pulmonaire obstructive chronique et contribuent à augmenter la morbidité de cette pathologie. Parmi celles-ci, la dysfonction musculaire périphérique et, plus particulièrement, l'atrophie du muscle squelettique présentent un intérêt distinctif compte tenu des conséquences néfastes qu'elles engendrent sur la capacité fonctionnelle des patients en plus de réduire l'espérance de vie. Les mécanismes exacts menant à la diminution de la masse musculaire ne sont pas complètement élucidés. Cependant, il apparaît de plus en plus clair que diverses causes agissent de concert avec l'inactivité associée à la MPOC pour induire le phénotype dysfonctionnel. Le maintien de la masse musculaire est régulé au niveau cellulaire pour un contrôle strict des voies de signalisation associées à la synthèse et la dégradation des protéines. Au cours de mes travaux de doctorat, je me suis intéressé, dans un premier lieu, à caractériser la variabilité induite par des outils de laboratoire fort utiles dans l'analyse de la signalisation cellulaire musculaire: la biopsie musculaire de Bergstrôm ainsi que le Western blot. Par la suite, j'ai caractérisé les effets sur la signalisation musculaire de trois causes suggérées dans la littérature pour induire l'atrophie musculaire dans la MPOC: l'hypoxémie, l'inflammation systémique et le tabagisme. Dans un premier lieu, les résultats présentés dans cette thèse démontrent la nécessité de standardiser le plus possible la procédure d'échantillonnage musculaire de façon à minimiser la variabilité induite et ainsi faciliter la détection de changements protéiques par Western blot. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence les effets néfastes de l'exposition tabagique sur la signalisation musculaire et la nature réversible de ces effets lors de l'arrêt tabagique. Ensuite, nous avons démontré que l'hypoxie chronique induit une diminution de la synthèse et une augmentation de la dégradation protéique dans un modèle cellulaire. Finalement, l'utilisation d'un modèle murin exposé à l'hypoxie nous a permis de confirmer les effets délétères de l'hypoxie chronique sur la masse musculaire, tout en mettant en lumière une légère potentialisation de ces effets lorsque l'hypoxie est combinée à une inflammation systémique.

L'une des principales manifestations de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est l'intolérance à l'effort. Afin d'améliorer la tolérance à l'effort, il existe différentes interventions : pharmacologiques (bronchodilatateurs) et non pharmacologiques (entraînement). L'efficacité de la bronchodilatation peut être validée à l'aide d'une épreuve d'effort. Il existe cependant une controverse concernant la meilleure épreuve à utiliser. La sensibilité du test de marche de six minutes et de l'épreuve d'endurance sur ergocycle pour détecter les effets de la bronchodilatation n'est pas optimale. Le salmétérol est un bronchodilatateur couramment utilisé pour traiter la MPOC, mais il n'existe pas de consensus quant à son efficacité pour améliorer la tolérance à l'effort. Cela pourrait s'expliquer en partie par le fait que les effets du salmétérol durant l'exercice ont été évalués à l'aide de tests d'effort dont la sensibilité aux changements suite à la bronchodilatation n'était pas optimale. Notre équipe de recherche a récemment évalué l'épreuve de marche navette d'endurance dans la MPOC. Les données préliminaires suggèrent que ce test d'effort serait bien adapté pour évaluer la réponse à la bronchodilatation dans la MPOC. L'objectif de ce projet de maîtrise est donc d'investiguer si l'épreuve de marche navette d'endurance est sensible à détecter des améliorations de performance à la marche suite à l'administration du salmétérol chez des patients atteints de MPOC

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérise par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. De récentes études de criblage génomique par association ont identifié quatre régions chromosomiques associées à la MPOC. Par contre, les mécanismes moléculaires responsables de ces associations génétiques demeurent inconnus. Dans le cadre de cette étude, nous avons obtenu les profils d'expression des gènes de tissus pulmonaires non-tumoraux et les génotypes de 1,2 million de variations génétiques pour ces mêmes patients. Les analyses furent effectuées sur 1111 sujets provenant de trois cohortes. Des marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons, c.-à-d. « expression Quantitative Trait Loci » (eQTLs) pulmonaires, furent identifiés dans les régions chromosomiques d'intérêts. Les résultats de ce mémoire démontrent que HHIP serait le gène causal dans la région 4q31, alors que les évidences pointent vers les gènes FAM13A et EGLN2 pour les régions 4q22 et 19q13, respectivement. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Recent genome-wide association studies have identified four susceptibility loci robustly associated with COPD. However, the genetic mechanisms mediating the risk within these loci remain to be found. In this study, genome-wide gene expression profiles of non-tumor lung specimens and blood-DNA from the same patients were genotyped for 1,2 million SNPs. The analyses were performed on 1111 subjects from three cohorts. Genetics variations influencing gene expression levels in lung samples, i.e. lung expression quantitative trait loci (eQTLs), were identified in the COPD susceptibility regions (4q22, 4q31, 19q13). The results of this thesis demonstrated that HHIP is the most likely causal gene at 4q31, while the evidences supported the contribution of the FAM13A and EGLN2 genes at 4q22 and 19q13, respectively.

L’atteinte des muscles locomoteurs est une manifestation systémique de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Ce mémoire a pour objectif général l’étude des microARN (miR) impliqués 1) dans la myogenèse et 2) dans l’angiogenèse musculaire squelettique. Tout d’abord, l’expression de miR-1 influence la myogenèse dans les muscles locomoteurs chez des patients atteints d’une MPOC, un effet qui ne serait pas médié par IGF-1 ni par HDAC4. Ensuite, nous avons montré que l’expression de miR-1 semble négativement reliée à l’expression de VEGF dans le vastus lateralis chez les patients atteints d’une MPOC. L’ensemble de ces résultats suggère que miR-1 joueraient un rôle important dans les voies de signalisation impliquée dans la régulation de la myogenèse et de l’angiogenèse des muscles locomoteurs dans la MPOC. / Limb muscle dysfunction is a systemic manifestation of COPD. This master’s thesis has for objective the investigation of microRNAs (miRs) involved 1) in myogenesis and 2) in skeletal muscle angiogenesis of patients with COPD. First, we showed that miR-1 appears to influence myogenesis in COPD, but not through IGF-1 or by HDAC4. We also showed that miR-1 negatively influences protein expression of VEGF in skeletal muscle angiogenesis of patients with COPD. Overall, these results suggest that miR-1 may play an important role in the regulation of limb muscle myogenesis and angiogenesis in COPD.

Problématique : Il est nécessaire d’améliorer les interventions de soutien à l’autoprise encharge de l’asthme ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), nommées rencontres éducatives ci-après, et de parfaire les connaissances sur le modèle de formation des éducateurs en santé respiratoire. À cette fin, nos objectifs sont 1) de mesurer les retombées de l’utilisation d’un outil d’aide à la décision (OAD) pendant une rencontre éducative sur les connaissances et la maîtrise de l’asthme d’adultes asthmatiques et 2) de mesurer les retombées d’une formation magistrale portant sur les rencontres éducatives sura) le sentiment de compétence et les connaissances des éducatrices et b) la qualité de vie et les hospitalisations des personnes atteintes de MPOC. Méthodes : Objectif 1. Nous avons conduit un essai clinique hasardisé parallèle et réparti aéatoirement des adultes asthmatiques entre les groupes éducation et éducation+OAD. Tousles patients prenaient part à une rencontre éducative animée par une éducatrice en santé respiratoire. Dans le groupe éducation+OAD, les patients remplissaient un OAD sur lamédication de maintien inhalée. Avant et deux mois après les interventions, les patients ont rempli des questionnaires validés mesurant les connaissances sur l’asthme (Questionnaire de connaissances sur l’asthme de langue française, score -37–37) et la maîtrise de l’asthme(Asthma Control Scoring System, score 20–100). Nous avons construit des modèles linéairesmixtes pour estimer le changement dans les scores à l’intérieur de chacun des groupes et entre les groupes. Objectifs 2a et 2b. Nous avons conduit une étude mixte avec devisavant/après. Une éducatrice expérimentée a donné une formation magistrale de sept heuresportant sur les rencontres éducatives. Les éducatrices en santé respiratoire ont rempli, avantet après la formation, des questionnaires mesurant leur sentiment de compétence à animerdes rencontres éducatives (score 1–10) et leurs connaissances sur les rencontres éducatives(score 0–25). Quatre mois après la formation, nous avons recruté des personnes atteintes deMPOC ayant participé à des rencontres éducatives animées par les éducatrices nouvellementformées. Avant la rencontre et six mois plus tard, les patients ont rempli un questionnairevalidé mesurant la qualité de vie (St. George’s Respiratory Questionnaire, score 0–100) etrapporté s’ils avaient été hospitalisés au cours des six derniers mois. Nous avons élaboré des modèles linéaires ou modèle log-binomiaux mixtes pour estimer le changement dans lesscores ou les proportions. Cinq mois après la formation, des entrevues ont été menées avecles éducatrices et les verbatims ont été analysés qualitativement.Résultats : Objectif 1. Nous avons recruté 51 des 96 personnes asthmatiques admissibles(âge moyen : 44±13 ans; femmes : n=32) et les avons réparties entre les groupes éducation(n=25) et éducation+OAD (n=26). Dans les deux groupes, le score moyen de connaissancessur l’asthme a connu une amélioration statistiquement significative, tout comme le score demaîtrise de l’asthme. Les améliorations observées sur le plan des connaissances et de lamaîtrise de l’asthme n’étaient pas différentes entre les groupes. Objectif 2a. Nous avonsrecruté la totalité des 43 éducatrices participant à la formation. Le score moyen associé ausentiment de compétence à animer des rencontres éducatives a aussi connu une améliorationstatistiquement significative, mais le score moyen de connaissances sur les rencontreséducatives reste en-deça de 15/25 après la formation. Objectif 2b. Nous avons recruté 54 des75 personnes atteintes de MPOC admissibles (âge moyen : 69±8 ans; femmes : n=23). Tousces patients ont participé à une rencontre éducative animée par une éducatrice nouvellementformée. Le score moyen de qualité de vie des patients s’est amélioré de manière cliniquementet statistiquement significative. Le nombre de personnes ayant été hospitalisées n’était pasdifférent avant et après les rencontres éducatives. Nos résultats qualitatifs ont confirmé nosrésultats quantitatifs.Conclusions : Nos résultats suggèrent qu’une rencontre éducative, avec ou sans l’OAD,améliore les connaissances sur l’asthme et la maîtrise de la maladie. La participation deséducatrices en santé respiratoire à une formation magistrale sur les rencontres éducatives estassociée, pour les éducatrices, à une amélioration du sentiment de compétence à animer cesrencontres et, pour les patients, à une amélioration de la qualité de vie. Les retombées de laformation sur les plans des connaissances sur les rencontres éducatives et des hospitalisationsrestent à améliorer. / Background: There is a need to enhance self-management support (SMS) provided by respiratoryeducators to patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and to developa training model targeted at respiratory educators. To this end, our objectives are to measure 1) theimpact of using a patient decision aid (DA) as part of an SMS session in regard to asthmaknowledge and control among adults with asthma and 2) the educational outcomes associated witha training session on SMS and targeted at respiratory educators in regard to a) educators’competence and knowledge of SMS and b) COPD patients’ quality of life and hospitalizations.Methods: Objective 1. We conducted a randomized parallel clinical trial and randomly allocatedadults with asthma either to the education-only or education+DA group. Patients from both groupswere provided with SMS. In the education+DA group, patients filled a DA on inhaled maintenancemedication. Before and two months after the interventions, patients filled validated questionnairesmeasuring asthma knowledge (Questionnaire de connaissances sur l’asthme de langue française,score -37-37) and asthma control (Asthma Control Scoring System, score 20-100). We used linearmixed models to estimate change in scores within and between groups. Objectives 2a and 2b. Weconducted a before-and-after study using mixed methods. Respiratory educators attended a 7-hourlecture-based training session on COPD-specific SMS. Before the training session and afterwards,educators filled standardized questionnaires measuring their competence in providing SMS (score1-10) and their knowledge of SMS (score 0-25). Four months after the training session, werecruited patients with COPD who were provided with SMS by a newly trained educator. BeforeSMS and six months later, patients completed a validated quality of life questionnaire (St. George'sRespiratory Questionnaire, score 0-100) and reported whether they had been hospitalized in thelast six months. We used mixed linear or log-binomial models to estimate changes in scores orproportions. Five months after the training session, interviews were conducted with the educators.Verbatim were qualitatively analyzed to further explain our quantitative results.Results: Objective 1. We recruited 51/96 people with asthma (mean age: 44±13 years, women:n=32), who were allocated to the education-only (n=25) or education+DA group (n=26). In bothgroups, the mean asthma knowledge score and the mean asthma control score improved after viinterventions. Improvements in asthma knowledge and control were not different between groups.Objective 2a. We recruited 43/43 educators who attended the training session. The mean score ofcompetence in providing SMS improved after the training session (before: 5.5/10; after: 8.3/10;P<0.0001), as did the mean score of knowledge of SMS (before: 10.0/25; after: 14.3/25;P<0.0001). Objective 2b. We recruited 54/75 COPD patients (mean age: 69±8 years, women:n=23) who were provided SMS by a newly trained educator. The mean quality of life scoreimproved after SMS (before: 41.5/100, after: 28.7/100, P=0.0001). The number of patients whowere hospitalized was not different before and after SMS. Our qualitative results confirmed ourquantitative results.Conclusions: Our results suggest that SMS, with or without DAs, improve asthma knowledge andasthma control. The participation of respiratory educators in a lecture-based training session onSMS is associated with improvements in educators’ competence to deliver SMS, educators’knowledge of SMS, and COPD patients’ quality of life, but does not seem to have an effect onhospitalizations. Both strategies used to enhance SMS can be further improved – e.g. the DA couldbe used during several SMS sessions and active learning activities could be incorporated duringthe training session – to maximize their impact.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) a des répercussions significatives sur la vie des personnes qui en sont atteintes. L'intolérance à l'effort en est une conséquence majeure. Des altérations au niveau des muscles périphériques ont été observées chez ces patients, ce qui contribuerait à les rendre plus susceptibles à la fatigue musculaire. Une fatigue au niveau du quadriceps a déjà été observée après un effort sur ergocycle. L'objectif de ce travail vise à comparer la réponse cardiorespiratoire et l'activation électrique dans cinq muscles périphériques entre les sujets MPOC et les sujets témoins pendant la marche. Des changements semblables au niveau du profil électromyographique ont été observés dans les deux groupes, mais à des intensités d'effort moindres pour les MPOC. Ces résultats démontrent que, dans le quotidien, les patients ayant une MPOC doivent déployer un effort d'intensité relative beaucoup plus élevée que les sujets en santé afin de marcher.

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sont généralement considérés comme ayant une survie à long-terme inférieure et un taux de complications post-opératoires plus élevé, lorsque comparés avec des patients non-MPOC, à la suite d’une chirurgie de résection pour cancer pulmonaire. Ce qui demeurait à préciser était de savoir si l’on avait également un impact sur la survie et sur le décours post-opératoire chez les patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée. Ce projet visait donc à caractériser et à comparer l’évolution post-opératoire de patients MPOC et non-MPOC en termes de complications et de survie à long-terme à la suite d’une chirurgie pour cancer pulmonaire ainsi que d’évaluer l’effet de la sévérité de la MPOC sur ces points. Dans cette étude, nous avons pu constater que la proportion de patients MPOC est élevée chez les patients opérés pour cancer pulmonaire et que ceux-ci ont en effet tendance à développer davantage de complications en post-opératoire. Nous n’avons constaté aucune influence statistiquement significative de la MPOC ou de sa sévérité sur la survie à long-terme à la suite de la chirurgie cependant. Les résultats de cette étude s’appliquent principalement aux patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée. / Patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are generally considered to have diminished long-term survival and higher rate of post-operative complications, when compared with non-COPD, following a resection surgery for lung cancer. What remained to be clarified was to know if the presence of mild to moderate COPD has an impact on survival and on post-operative evolution. This project aimed at characterizing and comparing the post-operative course of COPD and non-COPD patients in terms of complications and long-term survival following a surgery for lung cancer and to evaluate the effect of the severity of COPD on these outcomes. In this study, we observed that the proportion of patients with COPD was high in patients operated for lung cancer and that they indeed developed more complications in the post-operative period. However, we found no statistically significant influence of COPD or of its severity on long-term survival following the surgery. The results of this study are mainly applicable to mild and moderate COPD patients

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une intolérance à l'effort, qui contribue de façon importante à la morbidité et à la mortalité associée à la maladie. Les composantes physiologiques pouvant compromettre la tolérance à l'effort dans la MPOC sont multiples et complexes. Parmi celles-ci, on compte notamment la présence de dysfonction musculaire périphérique. Par conséquent, cet ouvrage propose de faire la lumière sur les origines et certains mécanismes de l'intolérance à l'effort dans la MPOC, mais également de comprendre le rôle qu'y occupe la dysfonction musculaire périphérique. Les mécanismes de l'intolérance à l'effort sont surtout décrits dans les stades plus avancés de la MPOC, alors que peu d'études s'attardent aux patients avec une atteinte légère. C'est pourquoi dans un premier temps, nous proposons trois études qui portent spécifiquement sur des patients MPOC d'atteinte légère, celles-ci portant sur des enjeux cliniques majeurs. Tout d'abord, un premier article vise à éclaircir l'impact de la dyspnée sur les caractéristiques fonctionnelles et pulmonaires de patients MPOC légers. Un deuxième article s'intéresse à mesurer l'impact d'un traitement bronchodilatateur sur la tolérance à l'effort à la marche chez ces mêmes patients. Enfin, un troisième article porte sur les caractéristiques fonctionnelles et intrinsèques du quadriceps, toujours chez des patients MPOC légers. Dans un deuxième temps, nous nous sommes attardés à mieux documenter la dysfonction musculaire périphérique chez des patients MPOC de stade modéré à sévère. Une première étude vise à caractériser l'impact fonctionnel d'une dysfonction musculaire distale des membres inférieurs, alors qu'à ce jour, la vaste majorité des études s'intéressant au phénomène de dysfonction musculaire dans la MPOC se sont concentrées sur les muscles de la portion proximale du membre inférieur. Enfin, une deuxième étude porte spécifiquement sur les mécanismes de régulation physiologique liant la dysfonction musculaire périphérique à l'intolérance à l'effort dans la MPOC. Cette thèse comporte donc cinq articles scientifiques visant d'une part, à démystifier les origines de l'intolérance à l'effort par l'étude d'une population MPOC avec une atteinte légère et d'autre part, à explorer certains mécanismes de l'intolérance à l'effort chez des patients MPOC plus sévères.

L’obésité est une comorbidité de plus en plus fréquent dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). À l’instar des autres maladies chroniques, les études épidémiologiques ont mis en évidence que les patients MPOC avec un surpoids ou une obésité vivent plus longtemps que les patients de poids normal. L’objectif de l’étude est donc de d’évaluer l’impact de la composition corporelle mesurée par tomodensitométrie axiale commandée par ordinateur (TACO) sur la fonction pulmonaire, la capacité fonctionnelle et la survenue d’évènements cliniques tels que les exacerbations et la mortalité chez les patients atteints d’une MPOC. Au terme de l’étude, nous avons constaté que, pour un même indice de masse corporelle (IMC), les patients ayant une MPOC ont plus de tissus gras viscéral et sous-cutané, moins de masse musculaire et une plus grande infiltration graisseuse au niveau du muscle que le groupe témoin. Ces altérations de la composition corporelle s’accentuent avec l’augmentation de la sévérité de la maladie. Ainsi, une plus grande quantité de graisse ectopique et un plus faible volume musculaire sont associés à une capacité fonctionnelle plus faible en plus de réduire la qualité de vie. / Obesity is a phenomenon increasingly common in COPD. Like in other chronic diseases, epidemiological studies have reported the paradoxical observation that COPD patients with overweight or obesity live longer than normal weight patients. The objective of this study is to measure body composition by using a very precise method, the computer controlled axial tomography (CT-scan), and to assess its impact on lung function, functional capacity and the prevalence of clinical outcomes such as exacerbations and mortality in patients with COPD. At the end of the study, we found that, for a same body mass index (BMI), COPD patients have more visceral and subcutaneous adipose tissue, less muscle mass and a lower muscle attenuation than the control group. These alterations in body composition increase with disease severity. Thus, a greater amount of ectopic fat and lower muscle volume are associated with lower functional capacity and reduce the quality of life.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L'atrophie musculaire périphérique est fréquente dans la MPOC et a un impact négatif sur la qualité de vie, la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Un déficit dans la régénération du tissu musculaire pourrait contribuer au développement de l'atrophie musculaire, mais n'a jamais été directement évalué chez les sujets ayant une MPOC. La maintenance et la réparation du tissu musculaire sont du ressort des cellules satellites. Un nombre insuffisant de cellules satellites combinés ou non à un processus déficient de multiplication et de différenciation pourrait altérer la capacité du tissu musculaire à récupérer adéquatement à la suite d'un exercice physique ou d'un dommage musculaire. Nous proposons l'hypothèse que le potentiel de régénération musculaire est déficient chez les patients ayant une MPOC comparativement à des sujets sains d'âge similaire, contribuant ainsi au développement de l'atrophie musculaire observée chez ceux-ci. Pour vérifier cette hypothèse, un modèle de culture cellulaire primaire obtenu à partir d'échantillons musculaires a dû être développé. Ce projet permettra pour la première fois de mettre en culture et de caractériser les cellules satellites musculaires provenant de biopsies de patients ayant une MPOC. et d'évaluer leur potentiel de régénération. De plus, ce modèle pourra être utilisé pour répondre à différentes questions associées à la signalisation musculaire propre à la MPOC.