L’atrophie et les dysfonctions musculaires sont des problèmes courants et d’origines variées. À titre d’exemple l’alitement prolongé, le SIDA, les cancers, l’hypogravité et le vieillissement peuvent tous entraîner une perte de masse et de force musculaire. Malgré les coûts économiques et sociaux élevés, relativement peu d’efforts ont été investis dans la caractérisation des processus qui gouvernent l’atrophie/dysfonction musculaire et dans le développement de traitements plus efficaces. Conséquemment, cette thèse vise à approfondir les connaissances actuelles sur les mécanismes qui régulent l’atrophie/dysfonction et la récupération des muscles atrophiés par sous-utilisation. Tout d’abord, nous avons caractérisé l’impact des leucocytes impliqués lors de la remise en charge du muscle soléaire atrophié par hypogravité. Ainsi, nous avons démontré que les mastocytes étaient activés par la remise en charge et que leur dégranulation orchestrait le recrutement des neutrophiles et des monocytes/macrophages. Ensuite, nos recherches ont indiqué que l’activité des neutrophiles pouvait être régulée en fonction de leur microenvironnement et que leur présence dans les muscles atrophiés et inflammés n’était pas nécessairement associée à l’induction de dommages secondaires. Par la suite, nous avons établi que la présence des macrophages était importante pour permettre la récupération optimale de la force des muscles atrophiés. Nous avons également démontré que l’activité myogénique des macrophages pouvait être optimisée en favorisant leur phénotype anti-inflammatoire avec le facteur de croissance hématopoïétique « macrophage-colony stimulating factor » (M-CSF). Finalement, nous avons caractérisé l’impact du « receptor activator of NF-kB » (RANK) et de son ligand RANKL, une voie signalétique impliquée dans le remodelage osseux et l’ostéoporose, sur l’atrophie/dysfonction musculaire. Nous avons démontré qu’une déficience de RANK ou le blocage de RANKL par l’ostéoprotégérine protègent contre la perte de force des muscles dénervés ou dystrophiques. Ce phénomène est associé à des modifications dans l’expression des protéines favorisant une recaptation plus efficace du calcium. De plus, RANK participe à la reconversion des fibres rapides vers lentes durant la période de remise charge. Globalement, nos travaux permettent de mieux comprendre les mécanismes entourant l’atrophie, la croissance et les dysfonctions musculaires et ouvrent la voie à de nouvelles pistes de traitement pour plusieurs maladies neuro-musculaires. / Muscle atrophy and dysfunction are characterized by a loss of muscle mass and force, which are commonly found in many pathologies or conditions such as AIDS, cancers, chronic obstructive pulmonary diseases, cast immobilization, hypogravity, bed rest or aging, to name a few. Muscle atrophy/dysfunction have also very high social and economic costs, but very few laboratories have investigated the cellular and molecular mechanisms behind these muscular problems. The aim of this thesis is therefore to enhance our understanding of different mechanisms governing muscle atrophy/dysfunction and regrowth by using different models of disuse and dystrophy. Thus, we have initially explored the roles of different leucocytes in atrophied and reloaded soleus muscle. Firstly, we looked at the role of mast cells and showed that the mechanical stress associated with muscle reloading is able to stimulate mast cell degranulation, which orchestrates the recruitment of neutrophils and monocytes/macrophages. Secondly, our experiments revealed that neutrophil activity is adaptable and that neutrophil-induced tissue damage is dependent on the microenvironment. In atrophied and reloaded muscles, the presence of neutrophils is not associated with secondary damage or promotion of muscle recovery. Thirdly, we demonstrated that the presence of macrophages is essential for optimal muscle force recovery from atrophy. Fourthly, we showed that the macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) promote the myogenic activity of macrophages by stimulating their anti-inflammatory phenotype. Finally, we investigated the impact of the receptor activator of NF-kB (RANK) and its ligand RANKL, a signalling pathway involved in bone remodelling and osteoporosis, on muscle atrophy and dysfunction. Our results showed that the specific deletion of RANK in the muscle or the blockage of RANKL with osteoprotegerin increased significantly force production in denervated and dystrophic muscles. These results were associated with various modifications in calcium handling protein expression favouring efficient calcium uptake. Moreover, we also demonstrated that RANK activation gives preference to the reconversion from fast-to-slow muscle fibers following hindlimb unloading/reloading. Overall, our results bring a better understanding of different mechanisms related to muscle atrophy, dysfunction and regrowth and potentially open new avenues for the treatment of several debilitating skeletal muscle conditions.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une intolérance à l'effort, qui contribue de façon importante à la morbidité et à la mortalité associée à la maladie. Les composantes physiologiques pouvant compromettre la tolérance à l'effort dans la MPOC sont multiples et complexes. Parmi celles-ci, on compte notamment la présence de dysfonction musculaire périphérique. Par conséquent, cet ouvrage propose de faire la lumière sur les origines et certains mécanismes de l'intolérance à l'effort dans la MPOC, mais également de comprendre le rôle qu'y occupe la dysfonction musculaire périphérique. Les mécanismes de l'intolérance à l'effort sont surtout décrits dans les stades plus avancés de la MPOC, alors que peu d'études s'attardent aux patients avec une atteinte légère. C'est pourquoi dans un premier temps, nous proposons trois études qui portent spécifiquement sur des patients MPOC d'atteinte légère, celles-ci portant sur des enjeux cliniques majeurs. Tout d'abord, un premier article vise à éclaircir l'impact de la dyspnée sur les caractéristiques fonctionnelles et pulmonaires de patients MPOC légers. Un deuxième article s'intéresse à mesurer l'impact d'un traitement bronchodilatateur sur la tolérance à l'effort à la marche chez ces mêmes patients. Enfin, un troisième article porte sur les caractéristiques fonctionnelles et intrinsèques du quadriceps, toujours chez des patients MPOC légers. Dans un deuxième temps, nous nous sommes attardés à mieux documenter la dysfonction musculaire périphérique chez des patients MPOC de stade modéré à sévère. Une première étude vise à caractériser l'impact fonctionnel d'une dysfonction musculaire distale des membres inférieurs, alors qu'à ce jour, la vaste majorité des études s'intéressant au phénomène de dysfonction musculaire dans la MPOC se sont concentrées sur les muscles de la portion proximale du membre inférieur. Enfin, une deuxième étude porte spécifiquement sur les mécanismes de régulation physiologique liant la dysfonction musculaire périphérique à l'intolérance à l'effort dans la MPOC. Cette thèse comporte donc cinq articles scientifiques visant d'une part, à démystifier les origines de l'intolérance à l'effort par l'étude d'une population MPOC avec une atteinte légère et d'autre part, à explorer certains mécanismes de l'intolérance à l'effort chez des patients MPOC plus sévères.

Deux groupes de poissons ont été nourris avec des diètes différent uniquement par leur teneur en acide gras. Trois acides gras principaux divergeaient dans leur concentration (18:ln-9, 18:2n-6, 22:6n-3). La composition en acide gras des principales classes de phospholipides des membranes mitochondriales a été modifiée par la diète, mais la somme des AG saturés, mono-insaturés et polyinsaturés est demeurée constante. Les proportions de phosphatidylcholine et phosphatidylethanolamine ont aussi été modifiées par la diète. À l'opposé, les propriétés fonctionnelles de la chaîne oxydative, à part les taux non-phosphorylants, étaient inchangées. Ces résultats suggèrent que les truites contrôlent la composition des AG dans les classes de phospholipides afin de maintenir les activités fonctionnelles. La diète semble avoir peu d'effet sur les propriétés fonctionnelles de la chaîne oxydative lesquelles conservent leur grande dépendance sur la taille des individus.

La performance en canoë-kayak de vitesse a été associée à la consommation maximale d'O2 (VO2max), au seuil lactate, ainsi qu'à l'aptitude anaérobie et à des qualités musculaires. Or, les particularités physiologiques du canoë-kayak de vitesse suggèrent que la composante périphérique du système aérobie, et plus particulièrement la capacité d'extraction d'O2 musculaire, serait un déterminant important de la performance. Une bonne compréhension des déterminants physiologiques de la performance est cruciale pour que les programmes d'entraînement et les tests utilisés pour le suivi des adaptations à l'entraînement chez les athlètes soient appropriés. Avec l'avènement d'appareils de spectroscopie dans le proche infrarouge portables et abordables, il est maintenant possible de mesurer les changements d'oxygénation musculaire (SmO2) de différents muscles actifs à l'effort. Ainsi, les objectifs des quatre articles inclus dans cette thèse étaient de caractériser les changements d'oxygénation musculaire à l'effort et en réponse à différents types d'entraînement afin de mieux comprendre le rôle des adaptations périphériques dans la performance en canoë-kayak de vitesse et d'explorer l'effet de différents types d'entraînement sur ces paramètres physiologiques et sur la performance. L'étude 1, examinant l'association entre les paramètres d'oxygénation musculaire et la performance au 200 m, 500 m et 1000 m, permet de conclure que l'extraction maximale d'O2 dans les muscles étudiés est le meilleur prédicteur de performance sur les trois distances, et suggère que l'extraction d'O2 est un meilleur prédicteur de performance que le VO2max en canoë-kayak de vitesse. Dans l'étude 2, l'évaluation de la réponse physiologique aiguë à diverses séances d'entraînement par intervalles indique que les séances d'entraînement par intervalles de sprint (SIT), comparativement aux séances d'entraînement par intervalles courts (HIIT), permettent d'induire les niveaux de SmO2 les plus faibles et d'accumuler le plus de temps à SmO2 faible, ce qui en ferait potentiellement un stimulus de choix pour générer des adaptations de la capacité d'extraction d'O2 musculaire. L'étude 3 visait à évaluer les changements d'oxygénation musculaire en réponse à un camp d'entraînement chez des athlètes élites, pour évaluer si l'entraînement actuellement prescrit chez les kayakistes suscite des adaptations périphériques. Suite au camp d'entraînement, l'amélioration de la performance sur 200 m et 1000 m était concomitante à une SmO2 réduite, suggérant une amélioration de la capacité d'extraction d'O2 chez les athlètes. Finalement, dans la dernière étude de cette thèse, l'effet d'un programme de SIT ou de HIIT sur les paramètres d'oxygénation musculaire et sur la performance au 200 m, 500 m et 1000 m a été mesuré, afin d'évaluer si les séances générant des niveaux de SmO2 faibles et soutenus présentaient un stimulus optimal pour l'amélioration de la capacité d'extraction d'O2. Le HIIT a permis d'améliorer la performance dans les trois contre-la-montre, alors que l'amélioration de performance était non significative après le SIT. Le VO2max était inchangé suite à l'entraînement, mais la désoxygénation maximale atteinte dans le contre-la-montre de 1000 m était accrue en réponse aux deux formes d'entraînement. Au 1000 m, l'amélioration de la performance avec l'entraînement était associée à l'augmentation de la désoxygénation maximale atteinte dans les muscles grand dorsal et vaste externe, spécialement dans le groupe HIIT. Alors que ces résultats ne supportent pas l'hypothèse que le SIT serait un meilleur stimulus pour générer des adaptations périphériques comparativement au HIIT, ils mettent en évidence la contribution des adaptations périphériques à la performance en kayak de vitesse. Ainsi, les résultats présentés dans cette thèse permettent une meilleure compréhension de la demande physiologique du canoë-kayak de vitesse et attestent du rôle des adaptations périphériques du système aérobie, et plus particulièrement de la capacité d'extraction d'O2 musculaire, comme déterminant physiologique de la performance. Ils permettent de confirmer que l'entraînement est associé à une augmentation de la capacité d'extraction d'O2, et que cette dernière est associée à l'augmentation de la performance. Devant ces résultats, il devient évident que l'entraînement des athlètes de canoë-kayak de vitesse devrait, entre autres, viser une optimisation des adaptations périphériques. La mesure des changements d'oxygénation musculaire à l'effort lors de tests, de séances d'entraînement et de contre-la-montre peut fournir une information précieuse sur le profil de l'athlète, permettre d'identifier les composantes physiologiques à optimiser chez l'athlète et d'évaluer sa réponse au programme d'entraînement, et serait un outil pertinent à ajouter au suivi effectué auprès des athlètes de canoë-kayak / Performance in sprint canoe-kayak has been associated with maximal O2 uptake (VO2max), lactate threshold, as well as anaerobic fitness and muscle qualities. However, the physiological peculiarities of sprint canoe-kayak suggest that the peripheral component of the aerobic system, and more precisely the muscle O2 extraction capacity, is an important determinant of performance. A good understanding of the key performance indicators is crucial to validate training programs and tests used to monitor training adaptations in athletes. With the advent of portable and affordable near infrared spectroscopy devices, it is now possible to measure changes in muscle oxygenation (SmO2) in different active muscles during exercise. Thus, the goals of the four articles included in this thesis were to characterize the changes in muscle oxygenation during exercise and in response to different types of training in order to better understand the role of peripheral adaptations in sprint canoe-kayak performance and explore the effect of different types of training on these physiological parameters and on performance. Study 1, examining the association between muscle oxygenation parameters and 200m, 500m and 1000m performance in provincial to international level canoe-kayak athletes, concludes that maximal O2 extraction in the muscles studied is the best predictor of performance over all three distances, and suggests that O2 extraction is a better predictor of performance than VO2max in sprint canoe-kayak. In Study 2, the evaluation of the acute physiological response to various interval training sessions indicated that sprint interval training (SIT), compared to short interval training (HIIT), induces the lowest SmO2 levels and cumulates the longest time at low SmO2, potentially making it a stimulus of choice to generate muscle O2 extraction adaptations, and therefore improve performance in sprint canoe-kayak. Study 3 assessed changes in muscle oxygenation in response to a 3-week training camp in a group of elite athletes, to assess whether the training usually prescribed to kayakers elicits peripheral adaptations. After the training camp, the improvement in performance over 200m and 1000m was concomitant with reduced SmO2, suggesting an improvement in O2 extraction capacity. Finally, in the last study of this thesis, the effect of a SIT or HIIT program on muscle oxygenation parameters and on performance over 200m, 500m and 1000m was measured, in order to assess whether sessions generating low and sustained levels of SmO2 present an optimal stimulus for improving O2 extraction capacity. HIIT improved performance in all three time trials, while performance improvements were trivial after SIT. VO2max was unchanged after training, but the maximum deoxygenation achieved in the 1000m time trial was increased in response to both training types. In the 1000m, the increase in performance with training was associated with the increase in maximal deoxygenation in the latissimus dorsi and vastus lateralis muscles, especially in the HIIT group. While these results do not support the hypothesis that SIT would be a better stimulus than HIIT to induce peripheral adaptations, they do highlight the important contribution of peripheral adaptations to sprint kayaking performance. Thus, the results presented in this thesis allow for a better understanding of the physiological demand of sprint canoe-kayak and attest to the role of peripheral adaptations, and more specifically of the muscle O2 extraction capacity, as a physiological determinant of performance. They confirm that training is associated with increased O2 extraction capacity, and that the latter is associated with increased performance. Given these results, it becomes clear that the training of sprint canoe-kayak athletes should aim at optimizing peripheral adaptations. Measuring changes in muscle oxygenation during exercise during tests, training sessions and time trials can provide valuable information on the athlete's profile, help identify the physiological components to be optimized and assess the athlete's response to the training program, and would be a valuable tool to add to the monitoring performed with canoe-kayak athletes.

Le but de cette dissertation doctorale était de mieux comprendre les mécanismes de contrôle tant centraux que périphériques qui sont à l’origine de la régulation neuromusculaire lors de mouvement impliquant des contractions de type excentrique. Lors d’une première étude réalisée sur le muscle jambier antérieur, nous avons montré qu’un exercice utilisant des contractions excentriques présentait une meilleure résistance à la fatigue que lorsque des contractions concentriques étaient impliquées puisque celui-ci conduit à une moindre diminution du couple de force et de l’activité électromyographique. L’absence de fatigue nerveuse centrale et l’observation d’un comportement spécifique du couple de force et de l’activité électromyographique lors de ces épreuves de fatigue semblait traduire la mise en jeu de processus périphériques différents. La plus grande fatigue observée lors de l’épreuve concentrique suggérait une activation plus importante que pour l’épreuve excentrique, dont les conséquences métaboliques renforcent les altérations du couplage excitation-contraction. Dans un second temps, nous avons étudié l’effet des modifications de longueur de fascicule du muscle jambier antérieur sur le comportement spécifique des unités motrices (ordre, fréquence et seuil de recrutement) lors de contractions isométriques. Nous avons ensuite analysé le comportement d’unités motrices selon les différentes modalités de contractions (concentrique vs. excentrique) sur ce même muscle. Pour y répondre, différentes techniques d’analyse ont été utilisées dont l’enregistrement électromyographique intramusculaire et l’ultrasonographie. Enfin, nous avons cherché à analyser l’évolution des différents mécanismes de régulation d’origine périphérique et /ou central susceptible de modifier l’excitabilité du pool de motoneurone lors de contractions concentriques et excentriques. Pour y répondre, les modulations d’une part, du réflexe de Hoffmann (réflexe H) par stimulation électrique et d’autre part, celles du potentiel moteur évoqué (MEP) par stimulation magnétique transcorticale, ont été investiguées. Ces réponses ont été enregistrées à différents angles de la plage articulaires étudiée lors des contractions concentriques et excentriques, ainsi qu’aux deux extrémités angulaires lors de contraction isométriques. Notre travail indique que l’ordre de recrutement des unités motrices entre les contractions concentriques et excentriques étant identique, le système nerveux n’utilise qu’une seule et même stratégie d’activation liée à la taille des motoneurones impliqués dans ces deux types de contractions. En outre, les contractions excentriques lorsqu’elles sont réalisées à vitesse constante, sont associées à une modulation spécifique de la fréquence de décharge des unités motrices. Ce comportement diffère de celui observé lors de contractions concentriques, malgré une modification linéaire et similaire de la longueur des fascicules et du couple de force au cours de ces deux tâches. Les modulations du recrutement des unités motrices semblent davantage dépendre de la longueur musculaire tandis que les modulations de fréquence prédominent pendant les contractions en raccourcissement. Ce comportement spécifique semble dépendant de mécanismes de régulation principalement localisés au niveau spinal. Ainsi, le degré d’inhibition des afférences fusoriales affectant le pool de motoneurones du muscle tibial antérieur lors de sollicitations actives du muscle, dépend davantage de l’angle articulaire et donc de la longueur du muscle plutôt que du mode de contraction. Lors de sollicitations isométriques, le retour sensoriel Ia est principalement contrôlé au niveau présynaptique en fonction de la longueur du muscle. Lors de sollicitations concentriques et excentriques, ces mécanismes présynaptiques réguleraient l'excitabilité spinale de manière similaire entre les deux modes. Néanmoins, bien que l'inhibition présynaptique soit probablement plus marquée lors des sollicitations excentriques, ce mode de contraction semble également régulé par des mécanismes d'inhibition intervenant au niveau postsynaptique tel que l'inhibition récurrente de Renshaw. Ce mécanisme localisé au niveau postsynaptique permettrait de réguler la fréquence de pulsation des unités motrices lors de sollicitations excentriques dans le but le faciliter l'exécution du mouvement. L'originalité de notre travail a été d’étudier le comportement d’une même unité dans les deux modes de contractions alors que la méthode d’analyse généralement adoptée consistait à comparer des populations d’unités motrices entre-elles. De plus, les changements de la longueur du muscle au cours du mouvement ainsi que les vitesses de raccourcissement ou d'allongement ont été estimés à partir de la mesure directe de la longueur des fascicules musculaires. Cette dernière présente l’avantage de fournir une information de longueur et de vitesse sur la portion de muscle à partir de laquelle les enregistrements d’unités motrices ont été obtenus. Enfin, étant donné les modulations possibles tant au niveau spinal que supraspinal des mécanismes nerveux mis en jeu, il semblait important d’analyser celles-ci pendant le mouvement et aux différents angles investigués. Cette précision méthodologique a permis d'élargir la discussion concernant les possibles modifications de la balance "excitation-inhibition" lors de sollicitations excentriques, qui, jusqu’à présent, n'avaient été analysées que pour un angle articulaire donné. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La sensibilité musculaire à l'insuline est associée à l'efficacité à synthétiser des protéines chez le bouvillon. Cette sensibilité décroit tout au long de la vie, peut être améliorée par un enrichissement des membranes musculaires en acides gras oméga-3 à longue chaine (AGn-3LC) et cette réponse est proportionnelle à la quantité d'huile ingérée. Indépendamment de la signalisation de l'insuline, la leucine peut également augmenter la synthèse protéique. La présente étude montre qu'une injection abomasale quotidienne de leucine haussant la concentration de leucine libre de 22 % dans le muscle combinée à une perfusion continue et modérée de sept semaines d'huile de menhaden dans l'abomasum enrichissant les glycérophospholipides du muscle semi-tendineux en AGn-3LC de 107 % n'a pas augmenté l'utilisation corporelle du glucose ou des acides aminés de façon synergique. Cette étude contribue au développement de la compréhension de la régulation de l'anabolisme protéique des bovins en croissance par les AGn-3LC.