Pubarca precoce (PP), definida como o surgimento de pelos pubianos antes dos oito anos de idade em meninas após exclusão de causas secundárias, tem sido associada a maior prevalência de componentes da síndrome metabólica e desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos (PCOS) na adolescência. Em mulheres com PCOS, foi relatado aumento da massa ventricular esquerda (MVE) e disfunção diastólica, associados à resistência insulínica (RI). Os objetivos dos estudos foram: 1) avaliar a MVE e a função cardíaca sistólica e diastólica através de ecocardiografia em meninas com PP e controles, além de analisar a associação entre os parâmetros cardíacos com androgênios e marcadores de RI; 2) determinar a frequência da PCOS em uma coorte de meninas com PP na pós-menarca e avaliar se existem preditores para o desenvolvimento da PCOS. Variáveis clínicas, hormonais e metabólicas, ecocardiografia e composição corporal foram obtidas em 35 meninas com PP e 35 controles saudáveis pareadas pela idade (artigo 1). Trinta e quatro meninas com mais de dois anos pós-menarca da coorte de PP da Unidade de Endocrinolgia Ginecológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (UEG/HCPA) foram classificadas em PCOS e não-PCOS e seus dados pré-puberais foram analisados para detectar preditores do desenvolvimento de PCOS e comparados com os de 17 meninas controles saudáveis da mesma idade (artigo 2). Após ajuste para gordura corporal total, a MVE foi maior no grupo PP (97,31 ± 33,37 vs. 81,25 ± 19,06 g, p = 0,017), bem como a onda A’ (5,66 ± 1,34 vs. 5,09 ± 0,98 cm / s, p = 0,025), uma medida da função diastólica. O índice de androgêncios livres (FAI) e gordura corporal total foram preditores independentes de maior MVE e, juntamente com HOMA-IR contribuíram com 72% da variabilidade da MVE no grupo PP (artigo 1). No segundo artigo, 44,1% das meninas com PP foram diagnosticadas com PCOS na pósmenarca. Na pré-puberdade, esse grupo apresentou maior índice de massa corporal (IMC) e HOMA-IR em relação às controles, bem como níveis mais elevados de testosterona, escore de hirsutismo e insulina em jejum quando comparadas às não-PCOS e às controles. O risco para o desenvolvimento de PCOS entre as PPs esteve associado ao IMC z-escore ≥ 2 (odds ratio [OR] = 4; intervalo de confiança 95% [IC] 1.33 – 18.66); escore de Ferriman-Galwey ≥ 4 (OR = 2,7; IC 95% 1,15-5,14); HOMA-IR ≥ 2,42 (OR = 7; IC 95% 1,39-12,0) e volume ovariano ≥ 1,17 mL (OR = 8; IC 95% 1,60-39,9) no período pré-puberal. Em conclusão, meninas com PP apresentaram maior MVE associada aos níveis de androgênios, RI e gordura corporal total. Além disso, foi encontrada alta freqüência de PCOS na coorte de PP da UEG/HCPA. Obesidade, maior escore de hirsutismo, RI e volume ovariano na pré-puberdade foram preditores de desenvolvimento da PCOS na adolescência. / Precocious pubarche (PP) in girls, defined as idiopathic appearance of pubic hair before the age of eight years, has been associated with higher prevalence of components of metabolic syndrome and post pubertal development of polycystic ovary syndrome (PCOS). Increased left ventricular mass (LVM) and diastolic dysfunction have been reported in women with PCOS associated with insulin resistance (IR). The aims of the studies were: 1) to assess LVM and cardiac systolic and diastolic function using echocardiography in girls with PP and controls, and to analyze the relationship between cardiac parameters with androgens and IR; 2) to determine the frequency of PCOS in a cohort of postmenarcheal PP girls and to assess whether possible predictors exist for development of PCOS Clinical, hormonal and metabolic profiles, echocardiography and body composition were examined in 35 PP girls and 35 healthy age-matched controls (article 1). Thirty-four postmenarcheal girls with PP of the Gynecological Endocrinology Unit, Division of Endocrinology of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GEU/HCPA) clinic cohort were classified as PCOS and non-PCOS and prepubertal data were analyzed to detect PCOS development predictors and compared with data of 17 age-matched controls (article 2). After adjusting for total body fat, LVM was higher in the PP group (97.31 ± 33.37 vs. 81.25 ± 19.06 g, p = 0.017) as well as A’ wave (5.66 ± 1.34 vs. 5.09 ± 0.98 cm/s, p=0.025), a measurement of diastolic function. Free androgen index (FAI) and total body fat were independent predictors of higher LVM, and together with HOMA-IR contributed with 72% of LVM variability in the PP group (article 1). In the second article, fifteen (44.1%) PP girls were classified as PCOS and had higher body mass index standard deviation score (BMI SDS) and HOMA-IR than controls, as well as higher testosterone, hirsutism score and fasting insulin than non-PCOS girls and controls in prepubertal period. The risk for PCOS development among PP girls increased with prepubertal BMI SDS ≥ 2 (odds ratio [OR] = 4; 95% confidence interval [CI] 1.33 – 18.66), Ferriman-Galwey hirsutism score ≥ 4 (OR = 2.7; 95% CI 1.15 - 5.14), HOMA-IR ≥ 2.42 (OR = 7; 95% CI 1.39 - 12.0) and ovarian volume ≥ 1.17 mL (OR= 8; 95 CI 1.60 – 39.9). In conclusion, PP girls had greater LVM associated with higher androgen levels, IR, and total body fat, occurred early in pubertal development. In addition, we found high frequency of PCOS in Southern Brazil PP cohort. Obesity, clinical androgenism, IR and ovarian volume were predictors of development of PCOS later.

A pubarca precoce (PP) é definida como o desenvolvimento de pêlos pubianos antes dos 8 anos de idade em meninas e 9 anos de idade em meninos. Embora a PP não interfira diretamente com os eventos da puberdade, algumas evidências sugerem que estas meninas tenham maior risco para desenvolver, mais tarde, a Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS). A 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 5 (17ßHSD5) é a principal responsável pela conversão de androstenediona em testosterona. Variações no gene que codifica para essa enzima, em especial os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), podem estar relacionados com hiperandrogenismo e PCOS. A vitamina D, além dos efeitos sobre metabolismo ósseo, parece modular outras ações extra-esqueléticas, incluindo secreção e sensibilidade tecidual à insulina. A Vitamina D vem sendo associada com resistência insulínica e variantes do gene do receptor da vitamina D (VDR), vem sendo estudadas em populações de risco como no diabetes. No entanto, pouco se sabe sobre o envolvimento destes polimorfismos na PP. Os objetivos do presente trabalho foram: Avaliar os níveis de 25-hidroxivitamina D; determinar a frequência dos polimorfismos FokI, BsmI, ApaI e TaqI do gene do VDR e do SNP-71AG do gene da 17ßHSD5; verificar se existe associação entre esses polimorfismos com variáveis antropométricas, metabólicas e hormonais em uma amostra de pacientes com PP e controles do sul do Brasil. Foram arroladas 36 meninas com PP e 197 controles saudáveis. As genotipagens foram realizadas por PCR em tempo real para os SNPs -71AG, BsmI e FokI e por PCR-RFLP para os SNPs ApaI e TaqI. O SNP -71 AG do gene da 17ßHSD5 apresentou distribuição genotípica de 52,4% AA, 39,1% AG e 8,6% GG, sendo a frequência dos alelos A:G de 0,72:0,28. Analisando os dois grupos, verificamos uma maior freqüência do alelo variante (G) no grupo de meninas com PP quando comparadas aos controles (0,37 e 0,26, respectivamente), no entanto sem diferença estatística (p=0,054); não foram verificadas associações do polimorfismo com os dados clínicos e hormonais. As meninas com PP apresentaram níveis séricos de 25(OH)D inferiores aos das meninas controles (18,08±8,32 versus 21,27±7,03; p=0,032). Na análise dos polimorfismos, observou-se que o genótipo polimórfico GG do SNP ApaI TG, apresentou uma frequência maior em PP (30,6%) do que nas controles (16,2%) (Odds Ratio: 2,269; 95% Intervalo de Confiança: 1,015 – 5,076; p=0,042). Este genótipo foi também associado com níveis mais baixos de estradiol (35,30 (14,80 – 50,48) versus 12,22 (6,49 – 23,69); p=0,030) e testosterona total (0,52 (0,39 – 0,84) versus 0,20 (0,11 – 0,47); p=0,009) nas meninas com PP, mas não foi associado com os níveis de 25(OH)D. Por outro lado, verificou-se associação entre a presença dos polimorfismos TaqI TC (genótipo TC+CC) e BsmI GA (genótipo GA+AA) e níveis séricos de 25(OH)D mais elevados no grupo de meninas saudáveis (19,86±7,16 versus 22,55±6,69, p=0,007; 19,53±6,94 versus 22,88±6,76, p=0,001, respectivamente). Em conclusão, os dados deste estudo indicam que: 1) houve maior freqüência do alelo variante G SNP -71 AG do gene da 17βHSD5, com uma associação limítrofe desse alelo com o diagnóstico clínico de PP; 2) o polimorfismo ApaI TG associou-se com PP e parece estar modulando os processos esteroidogênicos nas meninas com PP; 3) houve uma interação entre os polimorfismos TaqI TC e BsmI GA e concentrações circulantes de vitamina D em meninas do sul do Brasil. / Precocious pubarche (PP) is usually defined as the development of pubic hair before the age of 8 in girls and age of 9 in boys. Although the PP does not interfere directly in puberty events, some evidence suggests that these girls have higher risk for the development of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) at later ages. The Type 5 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase (17ßHSD5) is the principal responsible for the conversion of androstenedione to testosterone. Variations in the gene encoding for this enzyme, especially Single Nucleotide polymorphisms (SNPs), may be related with hyperandrogenism, and PCOS. Besides the effects on bone metabolism, vitamin D appears to modulate other extra-skeletal actions, including secretions and tissue sensitivity to insulin. Vitamin D has been associated with insulin resistance and variants in the vitamin D receptor (VDR) gene, have been studied in populations at risk of Diabetes. However, little is known about these polymorphisms in the PP. The aims of this work were: to evaluate the levels of the 25-hydroxyvitamin D; to determine the polymorphisms FokI, BsmI, ApaI and TaqI in VDR gene and SNP -71AG in 17ßHSD5 gene frequencies; to asses if exist association between this SNPs and anthropometric, metabolic and hormonal characteristics in patients with PP and controls of the southern Brazil. Were enrolled 36 girls with PP and 197 healthy controls. Genotypic analyzes were evaluated by Real Time for the SNPs -71AG, BsmI and FokI and by PCR-RFLP for the ApaI e TaqI polymorphisms. Genotype frequency for SNP -71 AG of the 17ßHSD5 gene was 52.4% AA, 39.1% AG and 8.6% GG, A:G allelic frequency was 0.72:0.28. Analyzing both groups, higher frequency of the variant allele (G) in patient PP than controls (0.37 e 0.26, respectively) was found but without statistical difference (p=0.054); there were no associations between this polymorphism and clinical and hormonal features. PP girls have serum levels of 25(OH)D lower than those from control group (18.08±8.32 versus 21.27±7.03; p=0.032). The polymorphism analyze was observed that genotype GG of the SNP ApaI TG showed a higher frequency in PP (30.6%) than controls (16.2%) (Odds Ratio: 2.269; 95% confidence interval: 1.015 – 5.076; p=0.042). The same genotype was associated with lower estradiol (35.30 (14.80 – 50.48) versus 12.22 (6.49 – 23.69); p=0.030) and total testosterone levels (0.52 (0.39 – 0.84) versus 0.20 (0.11 – 0.47); p=0.009), in girls with PP. There were no association between this polymorphism and serum 25(OH)D. On the other hand, there was association between the presence of the polymorphisms TaqI TC (TC + CC genotype) and BsmI GA (GA + AA genotype) and higher serum 25(OH)D in the group of healthy girls (19.86 ± 7.16 versus 6.69 ± 22:55 , p = 0.007; 19:53 ± 6.94 versus 22.88 ± 6.76, p = 0.001, respectively). In conclusion, data from this study indicate that: 1) there was a higher frequency of the variant allele G of the SNP -71 AG of the 17ßHSD5 gene, with a borderline association of this allele with the clinical diagnosis of PP; 2) ApaI TG polymorphism is associated with PP and seems to modulate the processes steroidogenesis in girls with PP; 3) there was an interaction between the polymorphisms TaqI TC and BsmI GA and vitamin D concentrations in girls from southern Brazil.

Pubarca precoce (PP), definida como o surgimento de pelos pubianos antes dos oito anos de idade em meninas após exclusão de causas secundárias, tem sido associada a maior prevalência de componentes da síndrome metabólica e desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos (PCOS) na adolescência. Em mulheres com PCOS, foi relatado aumento da massa ventricular esquerda (MVE) e disfunção diastólica, associados à resistência insulínica (RI). Os objetivos dos estudos foram: 1) avaliar a MVE e a função cardíaca sistólica e diastólica através de ecocardiografia em meninas com PP e controles, além de analisar a associação entre os parâmetros cardíacos com androgênios e marcadores de RI; 2) determinar a frequência da PCOS em uma coorte de meninas com PP na pós-menarca e avaliar se existem preditores para o desenvolvimento da PCOS. Variáveis clínicas, hormonais e metabólicas, ecocardiografia e composição corporal foram obtidas em 35 meninas com PP e 35 controles saudáveis pareadas pela idade (artigo 1). Trinta e quatro meninas com mais de dois anos pós-menarca da coorte de PP da Unidade de Endocrinolgia Ginecológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (UEG/HCPA) foram classificadas em PCOS e não-PCOS e seus dados pré-puberais foram analisados para detectar preditores do desenvolvimento de PCOS e comparados com os de 17 meninas controles saudáveis da mesma idade (artigo 2). Após ajuste para gordura corporal total, a MVE foi maior no grupo PP (97,31 ± 33,37 vs. 81,25 ± 19,06 g, p = 0,017), bem como a onda A’ (5,66 ± 1,34 vs. 5,09 ± 0,98 cm / s, p = 0,025), uma medida da função diastólica. O índice de androgêncios livres (FAI) e gordura corporal total foram preditores independentes de maior MVE e, juntamente com HOMA-IR contribuíram com 72% da variabilidade da MVE no grupo PP (artigo 1). No segundo artigo, 44,1% das meninas com PP foram diagnosticadas com PCOS na pósmenarca. Na pré-puberdade, esse grupo apresentou maior índice de massa corporal (IMC) e HOMA-IR em relação às controles, bem como níveis mais elevados de testosterona, escore de hirsutismo e insulina em jejum quando comparadas às não-PCOS e às controles. O risco para o desenvolvimento de PCOS entre as PPs esteve associado ao IMC z-escore ≥ 2 (odds ratio [OR] = 4; intervalo de confiança 95% [IC] 1.33 – 18.66); escore de Ferriman-Galwey ≥ 4 (OR = 2,7; IC 95% 1,15-5,14); HOMA-IR ≥ 2,42 (OR = 7; IC 95% 1,39-12,0) e volume ovariano ≥ 1,17 mL (OR = 8; IC 95% 1,60-39,9) no período pré-puberal. Em conclusão, meninas com PP apresentaram maior MVE associada aos níveis de androgênios, RI e gordura corporal total. Além disso, foi encontrada alta freqüência de PCOS na coorte de PP da UEG/HCPA. Obesidade, maior escore de hirsutismo, RI e volume ovariano na pré-puberdade foram preditores de desenvolvimento da PCOS na adolescência. / Precocious pubarche (PP) in girls, defined as idiopathic appearance of pubic hair before the age of eight years, has been associated with higher prevalence of components of metabolic syndrome and post pubertal development of polycystic ovary syndrome (PCOS). Increased left ventricular mass (LVM) and diastolic dysfunction have been reported in women with PCOS associated with insulin resistance (IR). The aims of the studies were: 1) to assess LVM and cardiac systolic and diastolic function using echocardiography in girls with PP and controls, and to analyze the relationship between cardiac parameters with androgens and IR; 2) to determine the frequency of PCOS in a cohort of postmenarcheal PP girls and to assess whether possible predictors exist for development of PCOS Clinical, hormonal and metabolic profiles, echocardiography and body composition were examined in 35 PP girls and 35 healthy age-matched controls (article 1). Thirty-four postmenarcheal girls with PP of the Gynecological Endocrinology Unit, Division of Endocrinology of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GEU/HCPA) clinic cohort were classified as PCOS and non-PCOS and prepubertal data were analyzed to detect PCOS development predictors and compared with data of 17 age-matched controls (article 2). After adjusting for total body fat, LVM was higher in the PP group (97.31 ± 33.37 vs. 81.25 ± 19.06 g, p = 0.017) as well as A’ wave (5.66 ± 1.34 vs. 5.09 ± 0.98 cm/s, p=0.025), a measurement of diastolic function. Free androgen index (FAI) and total body fat were independent predictors of higher LVM, and together with HOMA-IR contributed with 72% of LVM variability in the PP group (article 1). In the second article, fifteen (44.1%) PP girls were classified as PCOS and had higher body mass index standard deviation score (BMI SDS) and HOMA-IR than controls, as well as higher testosterone, hirsutism score and fasting insulin than non-PCOS girls and controls in prepubertal period. The risk for PCOS development among PP girls increased with prepubertal BMI SDS ≥ 2 (odds ratio [OR] = 4; 95% confidence interval [CI] 1.33 – 18.66), Ferriman-Galwey hirsutism score ≥ 4 (OR = 2.7; 95% CI 1.15 - 5.14), HOMA-IR ≥ 2.42 (OR = 7; 95% CI 1.39 - 12.0) and ovarian volume ≥ 1.17 mL (OR= 8; 95 CI 1.60 – 39.9). In conclusion, PP girls had greater LVM associated with higher androgen levels, IR, and total body fat, occurred early in pubertal development. In addition, we found high frequency of PCOS in Southern Brazil PP cohort. Obesity, clinical androgenism, IR and ovarian volume were predictors of development of PCOS later.

A pubarca precoce (PP) é definida como o desenvolvimento de pêlos pubianos antes dos 8 anos de idade em meninas e 9 anos de idade em meninos. Embora a PP não interfira diretamente com os eventos da puberdade, algumas evidências sugerem que estas meninas tenham maior risco para desenvolver, mais tarde, a Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS). A 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 5 (17ßHSD5) é a principal responsável pela conversão de androstenediona em testosterona. Variações no gene que codifica para essa enzima, em especial os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), podem estar relacionados com hiperandrogenismo e PCOS. A vitamina D, além dos efeitos sobre metabolismo ósseo, parece modular outras ações extra-esqueléticas, incluindo secreção e sensibilidade tecidual à insulina. A Vitamina D vem sendo associada com resistência insulínica e variantes do gene do receptor da vitamina D (VDR), vem sendo estudadas em populações de risco como no diabetes. No entanto, pouco se sabe sobre o envolvimento destes polimorfismos na PP. Os objetivos do presente trabalho foram: Avaliar os níveis de 25-hidroxivitamina D; determinar a frequência dos polimorfismos FokI, BsmI, ApaI e TaqI do gene do VDR e do SNP-71AG do gene da 17ßHSD5; verificar se existe associação entre esses polimorfismos com variáveis antropométricas, metabólicas e hormonais em uma amostra de pacientes com PP e controles do sul do Brasil. Foram arroladas 36 meninas com PP e 197 controles saudáveis. As genotipagens foram realizadas por PCR em tempo real para os SNPs -71AG, BsmI e FokI e por PCR-RFLP para os SNPs ApaI e TaqI. O SNP -71 AG do gene da 17ßHSD5 apresentou distribuição genotípica de 52,4% AA, 39,1% AG e 8,6% GG, sendo a frequência dos alelos A:G de 0,72:0,28. Analisando os dois grupos, verificamos uma maior freqüência do alelo variante (G) no grupo de meninas com PP quando comparadas aos controles (0,37 e 0,26, respectivamente), no entanto sem diferença estatística (p=0,054); não foram verificadas associações do polimorfismo com os dados clínicos e hormonais. As meninas com PP apresentaram níveis séricos de 25(OH)D inferiores aos das meninas controles (18,08±8,32 versus 21,27±7,03; p=0,032). Na análise dos polimorfismos, observou-se que o genótipo polimórfico GG do SNP ApaI TG, apresentou uma frequência maior em PP (30,6%) do que nas controles (16,2%) (Odds Ratio: 2,269; 95% Intervalo de Confiança: 1,015 – 5,076; p=0,042). Este genótipo foi também associado com níveis mais baixos de estradiol (35,30 (14,80 – 50,48) versus 12,22 (6,49 – 23,69); p=0,030) e testosterona total (0,52 (0,39 – 0,84) versus 0,20 (0,11 – 0,47); p=0,009) nas meninas com PP, mas não foi associado com os níveis de 25(OH)D. Por outro lado, verificou-se associação entre a presença dos polimorfismos TaqI TC (genótipo TC+CC) e BsmI GA (genótipo GA+AA) e níveis séricos de 25(OH)D mais elevados no grupo de meninas saudáveis (19,86±7,16 versus 22,55±6,69, p=0,007; 19,53±6,94 versus 22,88±6,76, p=0,001, respectivamente). Em conclusão, os dados deste estudo indicam que: 1) houve maior freqüência do alelo variante G SNP -71 AG do gene da 17βHSD5, com uma associação limítrofe desse alelo com o diagnóstico clínico de PP; 2) o polimorfismo ApaI TG associou-se com PP e parece estar modulando os processos esteroidogênicos nas meninas com PP; 3) houve uma interação entre os polimorfismos TaqI TC e BsmI GA e concentrações circulantes de vitamina D em meninas do sul do Brasil. / Precocious pubarche (PP) is usually defined as the development of pubic hair before the age of 8 in girls and age of 9 in boys. Although the PP does not interfere directly in puberty events, some evidence suggests that these girls have higher risk for the development of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) at later ages. The Type 5 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase (17ßHSD5) is the principal responsible for the conversion of androstenedione to testosterone. Variations in the gene encoding for this enzyme, especially Single Nucleotide polymorphisms (SNPs), may be related with hyperandrogenism, and PCOS. Besides the effects on bone metabolism, vitamin D appears to modulate other extra-skeletal actions, including secretions and tissue sensitivity to insulin. Vitamin D has been associated with insulin resistance and variants in the vitamin D receptor (VDR) gene, have been studied in populations at risk of Diabetes. However, little is known about these polymorphisms in the PP. The aims of this work were: to evaluate the levels of the 25-hydroxyvitamin D; to determine the polymorphisms FokI, BsmI, ApaI and TaqI in VDR gene and SNP -71AG in 17ßHSD5 gene frequencies; to asses if exist association between this SNPs and anthropometric, metabolic and hormonal characteristics in patients with PP and controls of the southern Brazil. Were enrolled 36 girls with PP and 197 healthy controls. Genotypic analyzes were evaluated by Real Time for the SNPs -71AG, BsmI and FokI and by PCR-RFLP for the ApaI e TaqI polymorphisms. Genotype frequency for SNP -71 AG of the 17ßHSD5 gene was 52.4% AA, 39.1% AG and 8.6% GG, A:G allelic frequency was 0.72:0.28. Analyzing both groups, higher frequency of the variant allele (G) in patient PP than controls (0.37 e 0.26, respectively) was found but without statistical difference (p=0.054); there were no associations between this polymorphism and clinical and hormonal features. PP girls have serum levels of 25(OH)D lower than those from control group (18.08±8.32 versus 21.27±7.03; p=0.032). The polymorphism analyze was observed that genotype GG of the SNP ApaI TG showed a higher frequency in PP (30.6%) than controls (16.2%) (Odds Ratio: 2.269; 95% confidence interval: 1.015 – 5.076; p=0.042). The same genotype was associated with lower estradiol (35.30 (14.80 – 50.48) versus 12.22 (6.49 – 23.69); p=0.030) and total testosterone levels (0.52 (0.39 – 0.84) versus 0.20 (0.11 – 0.47); p=0.009), in girls with PP. There were no association between this polymorphism and serum 25(OH)D. On the other hand, there was association between the presence of the polymorphisms TaqI TC (TC + CC genotype) and BsmI GA (GA + AA genotype) and higher serum 25(OH)D in the group of healthy girls (19.86 ± 7.16 versus 6.69 ± 22:55 , p = 0.007; 19:53 ± 6.94 versus 22.88 ± 6.76, p = 0.001, respectively). In conclusion, data from this study indicate that: 1) there was a higher frequency of the variant allele G of the SNP -71 AG of the 17ßHSD5 gene, with a borderline association of this allele with the clinical diagnosis of PP; 2) ApaI TG polymorphism is associated with PP and seems to modulate the processes steroidogenesis in girls with PP; 3) there was an interaction between the polymorphisms TaqI TC and BsmI GA and vitamin D concentrations in girls from southern Brazil.

A pubarca precoce (PP) é definida como o desenvolvimento de pêlos pubianos antes dos 8 anos de idade em meninas e 9 anos de idade em meninos. Embora a PP não interfira diretamente com os eventos da puberdade, algumas evidências sugerem que estas meninas tenham maior risco para desenvolver, mais tarde, a Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS). A 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 5 (17ßHSD5) é a principal responsável pela conversão de androstenediona em testosterona. Variações no gene que codifica para essa enzima, em especial os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), podem estar relacionados com hiperandrogenismo e PCOS. A vitamina D, além dos efeitos sobre metabolismo ósseo, parece modular outras ações extra-esqueléticas, incluindo secreção e sensibilidade tecidual à insulina. A Vitamina D vem sendo associada com resistência insulínica e variantes do gene do receptor da vitamina D (VDR), vem sendo estudadas em populações de risco como no diabetes. No entanto, pouco se sabe sobre o envolvimento destes polimorfismos na PP. Os objetivos do presente trabalho foram: Avaliar os níveis de 25-hidroxivitamina D; determinar a frequência dos polimorfismos FokI, BsmI, ApaI e TaqI do gene do VDR e do SNP-71AG do gene da 17ßHSD5; verificar se existe associação entre esses polimorfismos com variáveis antropométricas, metabólicas e hormonais em uma amostra de pacientes com PP e controles do sul do Brasil. Foram arroladas 36 meninas com PP e 197 controles saudáveis. As genotipagens foram realizadas por PCR em tempo real para os SNPs -71AG, BsmI e FokI e por PCR-RFLP para os SNPs ApaI e TaqI. O SNP -71 AG do gene da 17ßHSD5 apresentou distribuição genotípica de 52,4% AA, 39,1% AG e 8,6% GG, sendo a frequência dos alelos A:G de 0,72:0,28. Analisando os dois grupos, verificamos uma maior freqüência do alelo variante (G) no grupo de meninas com PP quando comparadas aos controles (0,37 e 0,26, respectivamente), no entanto sem diferença estatística (p=0,054); não foram verificadas associações do polimorfismo com os dados clínicos e hormonais. As meninas com PP apresentaram níveis séricos de 25(OH)D inferiores aos das meninas controles (18,08±8,32 versus 21,27±7,03; p=0,032). Na análise dos polimorfismos, observou-se que o genótipo polimórfico GG do SNP ApaI TG, apresentou uma frequência maior em PP (30,6%) do que nas controles (16,2%) (Odds Ratio: 2,269; 95% Intervalo de Confiança: 1,015 – 5,076; p=0,042). Este genótipo foi também associado com níveis mais baixos de estradiol (35,30 (14,80 – 50,48) versus 12,22 (6,49 – 23,69); p=0,030) e testosterona total (0,52 (0,39 – 0,84) versus 0,20 (0,11 – 0,47); p=0,009) nas meninas com PP, mas não foi associado com os níveis de 25(OH)D. Por outro lado, verificou-se associação entre a presença dos polimorfismos TaqI TC (genótipo TC+CC) e BsmI GA (genótipo GA+AA) e níveis séricos de 25(OH)D mais elevados no grupo de meninas saudáveis (19,86±7,16 versus 22,55±6,69, p=0,007; 19,53±6,94 versus 22,88±6,76, p=0,001, respectivamente). Em conclusão, os dados deste estudo indicam que: 1) houve maior freqüência do alelo variante G SNP -71 AG do gene da 17βHSD5, com uma associação limítrofe desse alelo com o diagnóstico clínico de PP; 2) o polimorfismo ApaI TG associou-se com PP e parece estar modulando os processos esteroidogênicos nas meninas com PP; 3) houve uma interação entre os polimorfismos TaqI TC e BsmI GA e concentrações circulantes de vitamina D em meninas do sul do Brasil. / Precocious pubarche (PP) is usually defined as the development of pubic hair before the age of 8 in girls and age of 9 in boys. Although the PP does not interfere directly in puberty events, some evidence suggests that these girls have higher risk for the development of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) at later ages. The Type 5 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase (17ßHSD5) is the principal responsible for the conversion of androstenedione to testosterone. Variations in the gene encoding for this enzyme, especially Single Nucleotide polymorphisms (SNPs), may be related with hyperandrogenism, and PCOS. Besides the effects on bone metabolism, vitamin D appears to modulate other extra-skeletal actions, including secretions and tissue sensitivity to insulin. Vitamin D has been associated with insulin resistance and variants in the vitamin D receptor (VDR) gene, have been studied in populations at risk of Diabetes. However, little is known about these polymorphisms in the PP. The aims of this work were: to evaluate the levels of the 25-hydroxyvitamin D; to determine the polymorphisms FokI, BsmI, ApaI and TaqI in VDR gene and SNP -71AG in 17ßHSD5 gene frequencies; to asses if exist association between this SNPs and anthropometric, metabolic and hormonal characteristics in patients with PP and controls of the southern Brazil. Were enrolled 36 girls with PP and 197 healthy controls. Genotypic analyzes were evaluated by Real Time for the SNPs -71AG, BsmI and FokI and by PCR-RFLP for the ApaI e TaqI polymorphisms. Genotype frequency for SNP -71 AG of the 17ßHSD5 gene was 52.4% AA, 39.1% AG and 8.6% GG, A:G allelic frequency was 0.72:0.28. Analyzing both groups, higher frequency of the variant allele (G) in patient PP than controls (0.37 e 0.26, respectively) was found but without statistical difference (p=0.054); there were no associations between this polymorphism and clinical and hormonal features. PP girls have serum levels of 25(OH)D lower than those from control group (18.08±8.32 versus 21.27±7.03; p=0.032). The polymorphism analyze was observed that genotype GG of the SNP ApaI TG showed a higher frequency in PP (30.6%) than controls (16.2%) (Odds Ratio: 2.269; 95% confidence interval: 1.015 – 5.076; p=0.042). The same genotype was associated with lower estradiol (35.30 (14.80 – 50.48) versus 12.22 (6.49 – 23.69); p=0.030) and total testosterone levels (0.52 (0.39 – 0.84) versus 0.20 (0.11 – 0.47); p=0.009), in girls with PP. There were no association between this polymorphism and serum 25(OH)D. On the other hand, there was association between the presence of the polymorphisms TaqI TC (TC + CC genotype) and BsmI GA (GA + AA genotype) and higher serum 25(OH)D in the group of healthy girls (19.86 ± 7.16 versus 6.69 ± 22:55 , p = 0.007; 19:53 ± 6.94 versus 22.88 ± 6.76, p = 0.001, respectively). In conclusion, data from this study indicate that: 1) there was a higher frequency of the variant allele G of the SNP -71 AG of the 17ßHSD5 gene, with a borderline association of this allele with the clinical diagnosis of PP; 2) ApaI TG polymorphism is associated with PP and seems to modulate the processes steroidogenesis in girls with PP; 3) there was an interaction between the polymorphisms TaqI TC and BsmI GA and vitamin D concentrations in girls from southern Brazil.

Pubarca precoce (PP), definida como o surgimento de pelos pubianos antes dos oito anos de idade em meninas após exclusão de causas secundárias, tem sido associada a maior prevalência de componentes da síndrome metabólica e desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos (PCOS) na adolescência. Em mulheres com PCOS, foi relatado aumento da massa ventricular esquerda (MVE) e disfunção diastólica, associados à resistência insulínica (RI). Os objetivos dos estudos foram: 1) avaliar a MVE e a função cardíaca sistólica e diastólica através de ecocardiografia em meninas com PP e controles, além de analisar a associação entre os parâmetros cardíacos com androgênios e marcadores de RI; 2) determinar a frequência da PCOS em uma coorte de meninas com PP na pós-menarca e avaliar se existem preditores para o desenvolvimento da PCOS. Variáveis clínicas, hormonais e metabólicas, ecocardiografia e composição corporal foram obtidas em 35 meninas com PP e 35 controles saudáveis pareadas pela idade (artigo 1). Trinta e quatro meninas com mais de dois anos pós-menarca da coorte de PP da Unidade de Endocrinolgia Ginecológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (UEG/HCPA) foram classificadas em PCOS e não-PCOS e seus dados pré-puberais foram analisados para detectar preditores do desenvolvimento de PCOS e comparados com os de 17 meninas controles saudáveis da mesma idade (artigo 2). Após ajuste para gordura corporal total, a MVE foi maior no grupo PP (97,31 ± 33,37 vs. 81,25 ± 19,06 g, p = 0,017), bem como a onda A’ (5,66 ± 1,34 vs. 5,09 ± 0,98 cm / s, p = 0,025), uma medida da função diastólica. O índice de androgêncios livres (FAI) e gordura corporal total foram preditores independentes de maior MVE e, juntamente com HOMA-IR contribuíram com 72% da variabilidade da MVE no grupo PP (artigo 1). No segundo artigo, 44,1% das meninas com PP foram diagnosticadas com PCOS na pósmenarca. Na pré-puberdade, esse grupo apresentou maior índice de massa corporal (IMC) e HOMA-IR em relação às controles, bem como níveis mais elevados de testosterona, escore de hirsutismo e insulina em jejum quando comparadas às não-PCOS e às controles. O risco para o desenvolvimento de PCOS entre as PPs esteve associado ao IMC z-escore ≥ 2 (odds ratio [OR] = 4; intervalo de confiança 95% [IC] 1.33 – 18.66); escore de Ferriman-Galwey ≥ 4 (OR = 2,7; IC 95% 1,15-5,14); HOMA-IR ≥ 2,42 (OR = 7; IC 95% 1,39-12,0) e volume ovariano ≥ 1,17 mL (OR = 8; IC 95% 1,60-39,9) no período pré-puberal. Em conclusão, meninas com PP apresentaram maior MVE associada aos níveis de androgênios, RI e gordura corporal total. Além disso, foi encontrada alta freqüência de PCOS na coorte de PP da UEG/HCPA. Obesidade, maior escore de hirsutismo, RI e volume ovariano na pré-puberdade foram preditores de desenvolvimento da PCOS na adolescência. / Precocious pubarche (PP) in girls, defined as idiopathic appearance of pubic hair before the age of eight years, has been associated with higher prevalence of components of metabolic syndrome and post pubertal development of polycystic ovary syndrome (PCOS). Increased left ventricular mass (LVM) and diastolic dysfunction have been reported in women with PCOS associated with insulin resistance (IR). The aims of the studies were: 1) to assess LVM and cardiac systolic and diastolic function using echocardiography in girls with PP and controls, and to analyze the relationship between cardiac parameters with androgens and IR; 2) to determine the frequency of PCOS in a cohort of postmenarcheal PP girls and to assess whether possible predictors exist for development of PCOS Clinical, hormonal and metabolic profiles, echocardiography and body composition were examined in 35 PP girls and 35 healthy age-matched controls (article 1). Thirty-four postmenarcheal girls with PP of the Gynecological Endocrinology Unit, Division of Endocrinology of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GEU/HCPA) clinic cohort were classified as PCOS and non-PCOS and prepubertal data were analyzed to detect PCOS development predictors and compared with data of 17 age-matched controls (article 2). After adjusting for total body fat, LVM was higher in the PP group (97.31 ± 33.37 vs. 81.25 ± 19.06 g, p = 0.017) as well as A’ wave (5.66 ± 1.34 vs. 5.09 ± 0.98 cm/s, p=0.025), a measurement of diastolic function. Free androgen index (FAI) and total body fat were independent predictors of higher LVM, and together with HOMA-IR contributed with 72% of LVM variability in the PP group (article 1). In the second article, fifteen (44.1%) PP girls were classified as PCOS and had higher body mass index standard deviation score (BMI SDS) and HOMA-IR than controls, as well as higher testosterone, hirsutism score and fasting insulin than non-PCOS girls and controls in prepubertal period. The risk for PCOS development among PP girls increased with prepubertal BMI SDS ≥ 2 (odds ratio [OR] = 4; 95% confidence interval [CI] 1.33 – 18.66), Ferriman-Galwey hirsutism score ≥ 4 (OR = 2.7; 95% CI 1.15 - 5.14), HOMA-IR ≥ 2.42 (OR = 7; 95% CI 1.39 - 12.0) and ovarian volume ≥ 1.17 mL (OR= 8; 95 CI 1.60 – 39.9). In conclusion, PP girls had greater LVM associated with higher androgen levels, IR, and total body fat, occurred early in pubertal development. In addition, we found high frequency of PCOS in Southern Brazil PP cohort. Obesity, clinical androgenism, IR and ovarian volume were predictors of development of PCOS later.