Comment rendre plus attractives, efficaces, efficientes et pertinentes les institutions d'enseignement supérieur ? Cette question constitue une préoccupation majeure en ce début de millénaire qui voit grandir l'intérêt pour les questions relatives à l'Education en général et celles portant sur l'Université en particulier, même au sein d'institutions fortement marquées par leurs conceptions économico-financières du développement (Banque Mondiale, FMI, et autres bailleurs de fonds). Cette situation découle de la crise que connaît l'Université aussi bien dans les pays riches que dans les autres, bien qu'elle reste plus marquée dans ces derniers. En fait, elle est la résultante de mutations des missions de l'Université, de la raréfaction de ses ressources, de l'augmentation de ses charges, du fait notamment de la massification (quantitative et qualitative) de ses effectifs, de la faiblesse de son efficacité aux plans interne comme externe. Entre autres mesures correctives, la sélection à l'entrée a été retenue dans beaucoup d'Université dont l'U.C.A.D. Le présent travail est une contribution à la maîtrise des facteurs prédictifs de la performance des étudiants en première année. Il tente de dégager les pistes d'action pour arriver à une modélisation des déterminants de la réussite à l'université. Spécifique tant au plan contextuel (espace, discipline et période), méthodologique (empirisme et théorie, évaluation et prospective avec des données de types transversal et diachronique portant sur des étudiants satisfaisants ou non aux critères de sélection) qu'épistémologique (enjeux ontogénique, politique et pragmatique, articulation du quantitatif et du qualitatif et prise en compte du singulier et du commun), la recherche procède d'un raisonnement en trois étapes qui constituent trois études emboîtées. La préférence a été donnée à l'analyse des variances expliquées par les différentes variables prédictives et des coefficients de régression plutôt qu'à l'étude des coefficients de corrélation. Cette analyse est précédée d'une étude des évolutions des indicateurs macroscopiques (effectifs, taux de réussite, budgets, temps de transit) et des erreurs commises dans la sélection. La Faculté des Sciences et Techniques de l'U.C.A.D. a été retenue comme terrain de la recherche. Nous avons pu y étudier un échantillon comprenant à la fois des étudiants satisfaisant aux critères de sélection et des étudiants ne satisfaisant pas à ces critères. En général, quand il s'agit d'évaluer une procédure de sélection à l'entrée d'un programme de formation, ce dernier groupe, parce que les personnes qui la constituent ne sont pas autorisées à suivre les programmes de formation visés, n'est pas pris en compte. En fait, il est impossible d'avoir les données les concernant. Dans notre cas, il nous a donc été possible de faire des comparaisons. / How to make more attractive, effective, efficient and relevant the institutions of higher education? This question constitutes a major concern at this beginning of millennium which sees growing the interest for the questions relating to Education in general and those bearing about the University in particular, even within institutions strongly marked by their economic-financial designs of the development (the World Bank, the IMF, and other backers). This situation rises from the crisis as the University in the rich countries as in the others undergoes as well, although it remains more marked in the latter. In fact, it is the resultant of changes of the missions of the University, of the rarefaction of its resources, the increase in its loads, and the fact in particular of the massification (quantitative and qualitative) of its numbers, of the weakness of its effectiveness in the domestic fronts like external. Inter alias corrective measurements, the selection at the entry was retained in much University of which the U.C.A.D. This work is a contribution to the mastery of the predictive factors of the performance of the first-year students. It tries to release the tracks of action to arrive at a formalization of the determinants of the success at the university. Specific so much to the contextual plan (space, discipline and period), methodological (empiricism and theory, evaluation and futurology with data of the types transverse and diachronic bearing on satisfactory students or not with the criteria of selection) that epistemological (stakes ontogenetic, policy and pragmatic, articulation of quantitative and qualitative and taken into account of the singular and the common run), research proceeds of a reasoning in three stages which constitute three encased studies. The preference was given to the analysis variances explained by the various predictive variables and of the coefficients of regression rather than being studied of the coefficients of correlation. This analysis is preceded by a study of the evolutions of the macroscopic indicators (effective, rate of rate of success, budgets, time of transit) and the errors made in the selection. Faculty of Sciences and Techniques of U.C.A.D. was retained like field of research. There we could study a sample including/understanding at the same time students satisfying the criteria of selection and the students not satisfying these criteria. In general, when it is a question of evaluating a procedure of selection to the entry of a training scheme, this last group, because the people which constitute it are not authorized to follow the training schemes concerned, is not taken into account. In fact, it is impossible to have the data with regard to them. In our case, it was thus possible to us to make comparisons.

Les fibromatoses agressives sont des tumeurs conjonctives rares, pouvant envahir les structures adjacentes parfois de manière très agressive et responsables de fréquentes récidives loco-régionales mais dépourvues de potentiel métastatique. Leur évolution est imprévisible. Actuellement, la stratégie de leur prise en charge est remise en cause et ces tumeurs sont de plus en plus souvent surveillées à leur diagnostic. En cas de tumeur évolutive, les traitements systémiques disponibles sont multiples mais d'efficacité variable. Aucun facteur pronostique de récidive ou d'évolutivité spontanée et aucun facteur prédictif d'efficacité des traitements médicaux n'a aujourd'hui été identifié. Les travaux de 2 premières publications ont étudié les facteurs cliniques de récidive après exérèse chirurgicale, et ont retenu le jeune âge du patient, la grande taille tumorale et sa localisation extra-abdominale comme étant de mauvais pronostic. Dans une 3ème publication, nous avons recherché si le sous-type moléculaire de mutation de CTNNB1 observé dans les fibromatoses sporadiques pouvait influencer la récidive: la mutation S45F est de moins bon pronostic que les autres. Un autre article rapporte les résultats de l'analyse des profils d'expression des miRNAs des fibromatoses qui semblent se corréler à leur pronostic mais cela doit être confirmé. Les 3 articles suivant présentent des travaux recherchant des facteurs prédictifs de réponse des fibromatoses à l'imatinib : l'expression d'aucune des cibles connues de l'imatinib n'a été retrouvée comme influençant significativement la réponse au traitement. Le rôle des variants M541L et V530I de l'exon 10 de KIT reste à déterminer / Aggressive fibromatoses is rare mesenchymal tumors, which could invade the neighboring structures sometimes in a very aggressive way and responsible of frequent locoregional recurrences but devoid of metastatic potential. Their evolution is unpredictable. At present, the strategy of their management is questioned and these tumors are more and more often watched after their diagnosis. In case of evolutionary tumor, the available systematic treatments are multiple but of variable efficiency. Any prognostic factor of recurrence or spontaneous evolution capacities and no predictive factor of efficiency of the medical treatments was identified today. The works of first 2 publications studied the prognostic clinical factors of recurrence after surgical excision, and held the young age of the patient, the big tumoral size and its extra-abdominal location as being of bad forecast. In a 3rd publication, we looked for if the molecular subcategory of CTNNB1 mutation observed in the sporadic fibromatoses could influence the recurrence: the S45F mutation is of less good forecast than the others. Another article reports the results of the analysis of the miRNAs expression profiles of the fibromatoses which seem to correlate in their forecast but this must be confirmed. The three following articles present works looking for predictive factors of response of fibromatoses to the imatinib: the expression of none of the known targets for the imatinib was not found as influencing significantly the response to the treatment. The role of the M541L and V530I variants of the exon 10 of KIT remains to determine

Deux tiers des cancers du sein expriment des récepteurs hormonaux ostrogéniques (tumeur ER-positive) et la croissance de ces tumeurs est stimulée par l’estrogène. Des traitements adjuvant avec des anti-estrogènes, tel que le Tamoxifen et les Inhibiteurs de l’Aromatase peuvent améliorer la survie des patientes atteinte de cancer du sein. Toutefois la thérapie hormonale n’est pas efficace dans toutes les tumeurs mammaires ER-positives. Les tumeurs peuvent présenter avec une résistance intrinsèque ou acquise au Tamoxifen. Présentement, c’est impossible de prédire quelle patiente va bénéficier ou non du Tamoxifen. Des études préliminaires du laboratoire de Dr. Mader, ont identifié le niveau d’expression de 20 gènes, qui peuvent prédire la réponse thérapeutique au Tamoxifen (survie sans récidive). Ces marqueurs, identifié en utilisant une analyse bioinformatique de bases de données publiques de profils d’expression des gènes, sont capables de discriminer quelles patientes vont mieux répondre au Tamoxifen. Le but principal de cette étude est de développer un outil de PCR qui peut évaluer le niveau d’expression de ces 20 gènes prédictif et de tester cette signature de 20 gènes dans une étude rétrospective, en utilisant des tumeurs de cancer du sein en bloc de paraffine, de patients avec une histoire médicale connue. Cet outil aurait donc un impact direct dans la pratique clinique. Des traitements futiles pourraient être éviter et l’indentification de tumeurs ER+ avec peu de chance de répondre à un traitement anti-estrogène amélioré. En conséquence, de la recherche plus appropriée pour les tumeurs résistantes au Tamoxifen, pourront se faire. / Two thirds of breast cancers express the estrogen receptor (ER-positive tumours) and estrogens stimulate growth of these tumours. Adjuvant therapy with anti-estrogens such as Tamoxifen and Aromatase Inhibitors has been shown to increase survival in breast cancer patients. This treatment is, however, not successful in all ER-positive tumours. Tumours can present intrinsic or acquired resistance to Tamoxifen. However, it is currently impossible to predict which patient will benefit from Tamoxifen therapy and which will not. Preliminary studies in Dr. Mader’s lab have identified 20 genes whose expression levels in tumours are able to predict the response to Tamoxifen therapy (disease-free survival). These markers, identified using bioinformatics analysis of published gene expression datasets, were able to discriminate patients that would respond best to Tamoxifen from those that did not. The overall purpose of this study is to develop a PCR kit to monitor expression levels of these 20 genes and to test this 20-gene signature in a retrospective study using paraffin-embedded breast cancer tissues of patients with a known medical history. This tool may thus have a direct impact on clinical practice through the development of markers of therapeutic success for treatment with Tamoxifen and possibly Aromatase Inhibitors. Futile treatments would be avoided thus preventing needless side effects, and improved identification of ER+ tumours with a low chance of success to anti-estrogen therapy. This will facilitate research into more appropriate treatments for hormone resistant tumours.

Deux tiers des cancers du sein expriment des récepteurs hormonaux ostrogéniques (tumeur ER-positive) et la croissance de ces tumeurs est stimulée par l’estrogène. Des traitements adjuvant avec des anti-estrogènes, tel que le Tamoxifen et les Inhibiteurs de l’Aromatase peuvent améliorer la survie des patientes atteinte de cancer du sein. Toutefois la thérapie hormonale n’est pas efficace dans toutes les tumeurs mammaires ER-positives. Les tumeurs peuvent présenter avec une résistance intrinsèque ou acquise au Tamoxifen. Présentement, c’est impossible de prédire quelle patiente va bénéficier ou non du Tamoxifen. Des études préliminaires du laboratoire de Dr. Mader, ont identifié le niveau d’expression de 20 gènes, qui peuvent prédire la réponse thérapeutique au Tamoxifen (survie sans récidive). Ces marqueurs, identifié en utilisant une analyse bioinformatique de bases de données publiques de profils d’expression des gènes, sont capables de discriminer quelles patientes vont mieux répondre au Tamoxifen. Le but principal de cette étude est de développer un outil de PCR qui peut évaluer le niveau d’expression de ces 20 gènes prédictif et de tester cette signature de 20 gènes dans une étude rétrospective, en utilisant des tumeurs de cancer du sein en bloc de paraffine, de patients avec une histoire médicale connue. Cet outil aurait donc un impact direct dans la pratique clinique. Des traitements futiles pourraient être éviter et l’indentification de tumeurs ER+ avec peu de chance de répondre à un traitement anti-estrogène amélioré. En conséquence, de la recherche plus appropriée pour les tumeurs résistantes au Tamoxifen, pourront se faire. / Two thirds of breast cancers express the estrogen receptor (ER-positive tumours) and estrogens stimulate growth of these tumours. Adjuvant therapy with anti-estrogens such as Tamoxifen and Aromatase Inhibitors has been shown to increase survival in breast cancer patients. This treatment is, however, not successful in all ER-positive tumours. Tumours can present intrinsic or acquired resistance to Tamoxifen. However, it is currently impossible to predict which patient will benefit from Tamoxifen therapy and which will not. Preliminary studies in Dr. Mader’s lab have identified 20 genes whose expression levels in tumours are able to predict the response to Tamoxifen therapy (disease-free survival). These markers, identified using bioinformatics analysis of published gene expression datasets, were able to discriminate patients that would respond best to Tamoxifen from those that did not. The overall purpose of this study is to develop a PCR kit to monitor expression levels of these 20 genes and to test this 20-gene signature in a retrospective study using paraffin-embedded breast cancer tissues of patients with a known medical history. This tool may thus have a direct impact on clinical practice through the development of markers of therapeutic success for treatment with Tamoxifen and possibly Aromatase Inhibitors. Futile treatments would be avoided thus preventing needless side effects, and improved identification of ER+ tumours with a low chance of success to anti-estrogen therapy. This will facilitate research into more appropriate treatments for hormone resistant tumours.

.La consommation journalière de fructose est en augmentation croissante, jusqu'à plus de 50g par jour aux Etats-Unis et en Europe de l'Ouest. Le fructose est de plus en plus incorporé dans les boissons, les produits laitiers et les conserves, les produits cuisinés ou transformés. Le fructose peut déclencher ou aggraver les symptômes digestifs chez des volontaires sains, mais aussi dans le syndrome de l'intestin irritable. Le rôle de l'hypersensibilité viscérale dans le déclenchement des symptômes, lié à la prise de fructose a été suspecté mais n'a jamais été évalué. La prévalence de la malabsorption du fructose était mal documentée chez les patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable, principalement en raison de l'hétérogénéité des méthodes diagnostiques. Le premier objectif de ce travail a été de définir, dans une population de patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable, la prévalence de la malabsorption du fructose. Notre test de malabsorption du fructose a été défini par une dose de charge de 25g. Chez nos patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable, 22% présentaient une malabsorption du fructose. Les patients jeunes et de sexe masculin étaient plus à risque de malabsorption du fructose. Nous avons également étudié l'association de la malabsorption du fructose avec d'autres anomalies physiopathologiques connues dans le syndrome de l'intestin irritable. Nous n'avons pas retrouvé d'association entre la présence d'une inflammation digestive et la présence ou non d'une malabsorption du fructose. En revanche, une association a été retrouvée entre malabsorption du fructose et hypersensibilité viscérale. L'efficacité du régime appauvri en fructose dans le syndrome de l'intestin irritable est connue. L'existence ou non d'une malabsorption du fructose associée pourrait être un facteur prédictif d'efficacité d'un tel régime. Le deuxième objectif de ce travail a été de déterminer si le test de dépistage de la malabsorption au fructose permettait de prédire l'efficacité du régime appauvri en fructose sur les symptômes digestifs des patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable. Les résultats de notre étude ont confirmé l'efficacité du régime appauvri en fructose dans le syndrome de l'intestin irritable. En revanche, la présence ou non d'un test respiratoire au fructose positif n'impactait pas l'efficacité du régime. Le dernier objectif de ce travail était de modéliser la malabsorption du fructose sur des modèles murins, pour permettre d'identifier les mécanismes physiopathologiques sous-jacents. La modélisation sur 3 modèles murins de malabsorption du fructose (par régime riche en fructose, par délétion des gènes codant les transporteurs du fructose GLUT5 et GUT2) permettait d'induire une hypersensibilité viscérale associée à une augmentation de la perméabilité intestinale, deux anomalies déjà rapportées dans le syndrome de l'intestin irritable. L'étude des mécanismes physiopathologiques sous-jacents a permis d'écarter l'implication d'une inflammation de bas grade qui n'était pas retrouvée chez nos souris. L'augmentation d'activité élastase dans les selles de souris avec malabsorption du fructose était associée à l'hypersensibilité viscérale. Or il a déjà été démontré que l'activité protéasique pouvait être responsable d'une hypersensibilité viscérale et d'une augmentation de la perméabilité intestinale. Les récepteurs associés à la protéase-2 sont connus pour être associés à l'hypersensibilité viscérale et l'augmentation de la perméabilité intestinale. Les résultats obtenus dans le cadre de ce travail soulignent le rôle de la malabsorption du fructose, qui entraine la survenue d'une hypersensibilité viscérale et d'une augmentation de la perméabilité intestinale, dans le syndrome de l'intestin irritable. Un régime appauvri en fructose n'améliore pas de manière ciblée les symptômes des patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable avec malabsorption du fructose. / Fructose intake has increased by up to 50 g per day in the USA and Western Europe. Fructose is increasingly incorporated in beverages, dairy products and canned, baked or processed foods worldwide. Fructose has been shown to trigger or worsen digestive symptoms not only in healthy volunteers, but also in patients with irritable bowel syndrome. The involvement of visceral hypersensitivity has been suspected but has never been assessed. The prevalence of fructose malabsorption in patients with irritable bowel syndrome in Western Europe remains poorly documented, due to the heterogeneity of available tests. Therefore, the first objective of this present work was to assess the prevalence of fructose malabsorption in patients with irritable bowel syndrome. We assessed fructose malabsorption with a fructose breath test, after a 25 g load. We systematically ruled out small intestinal bacterial overgrowth which could promote false positive. In our irritable bowel syndrome patients, 22% had fructose malabsorption. Young, male patients were more likely to have fructose malabsorption. We also assessed the association between fructose malabsorption and other abnormalities. We did not observe any association between low-grade inflammation (with faecal calprotectin dosage) or fructose malabsorption. In contrast, an association between fructose malabsorption and visceral hypersensitivity was evidenced. Low fructose diet is known to improve symptoms in patients with irritable bowel syndrome. The presence of fructose malabsorption could be predictive of the efficacy of a low fructose diet. The second objective of this work was to determine if an abnormal fructose breath test was a predictor of symptomatic response to low fructose diet in irritable bowel syndrome. Our study has confirmed the efficacy of low fructose diet on irritable bowel syndrome. However, the results of the fructose breath test had no impact on its efficacy. One explanation for this result could be the presence of other abnormalities (including visceral hypersensitivity) that were not addressed only with a diet. The last objective of this work was to model fructose malabsorption in mice, in order to identify the underlying mechanisms. We used three models of fructose malabsorption (high fructose diet, invalidation of GLUT5 and GLUT2 coding gene). In these models, fructose malabsorption induced visceral hypersensitivity and increased intestinal permeability, the two abnormalities being reported in irritable bowel syndrome. In our models, there was no low-grade inflammation. Increased elastase activity in mice faeces was associated with visceral hypersensitivity. Protease-activated receptor-2 is known to be associated with visceral hypersensitivity and increases intestinal permeability. Further works are warranted to determine the involvement of protease-activated receptor-2 in fructose malabsorption-associated visceral hypersensitivity. The results of this work underlined the role of fructose malabsorption in irritable bowel syndrome, in the onset of visceral hypersensitivity and increased intestinal permeability. A low fructose diet is not helpful to improve symptoms of irritable bowel syndrome with fructose malabsorption.