Reports in the literature have shown that in man propranolol has a larger first-pass effect (70%) than pindolol (13%). The aim of this research was to make a direct comparison of first-pass extraction and other pharmacokinetic parameters of these drugs under identical experimental conditions by means of an isolated rat liver perfusion model.

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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Memoria para optar al Titulo Profesional de Médico Veterinario / Existen evidencias que el propanolol inhibe la potenciación sináptica de largo plazo en rebanadas de hipocampo, sugiriendo que este compuesto deprime la transducción de señales dependiente de la activación del receptor -adrenérgico. En la corteza occipital, se ha descrito también el fenómeno de la potenciación sináptica de largo plazo, caracterizado por un aumento progresivo en la actividad de las neuronas piramidales, el cual puede ser evocado por estimulación de alta frecuencia de la fibra neuronal. la potenciación sináptica occipital, al igual que en el hipocampo, depende principalmente de receptores NMDA, pero además se ha visto una importante acción de los receptores -adrenérgicos. Se estudió el efecto de la administración intraperitoneal de propanolol en la potenciación de largo plazo occipital de la rata. Ratas albinas de la cepa Sprague-Dawley de 150-300 g. fueron anestesiadas con uretano (1.5 g/Kg de peso vivo). La estimulación consistió en pulsos simples de onda cuadrada de 100 s de duración, 0.2 Hz y de intensidad creciente (entre 50 y 200 A), con el objeto de determinar la máxima amplitud asintótica de las respuestas evocadas contralaterales. La potenciación de largo plazo se indujo aplicando un tren tetanizante de ondas rectangulares monofásicas de 500 ms de duración, 312 Hz, y una intensidad 50% mayor que la necesaria para obtener respuestas basales. Los resultados muestran que propanolol (1, 25; 2,5 y 5,0 mg/kg i.p.), indujo una inhibición dosis-dependiente de la potenciación sináptica de largo plazo. Esta observación indica que propanolol es capaz de interferir a nivel cortical con el componente noradrenérgico mediado por receptores beta en la potenciación de largo plazo. Dado que la potenciación sináptica es el principal fenómeno que sustenta los mecanismos centrales involucrados en el desarrollo de la memoria y el aprendizaje, el presente estudio puede contribuir a futuras aplicaciones clínicas, en situaciones de estrés crónico y/o malnutrición perinatal donde ocurren cambios en la disponibilidad de noradrenalina central y/o en la densidad de sus receptores, en donde la activación de los receptores -adrenérgicos podría ser insuficiente comprometiendo procesos de memoria y aprendizaje. En este sentido, tal vez parte de los esfuerzos terapéuticos futuros para el tratamiento de estos desórdenes deberían estar dirigidos hacia la corrección farmacológica de los niveles endógenos de noradrenalina central con el objeto de paliar los déficits de aprendizaje y memoria que acompañan a estos cuadros crónicos

Le médulloblastome, un type hautement agressif de tumeur cérébrale pédiatrique, est l'un des cancers dont le pronostic est le plus sombre dû à la difficulté de s'y attaquer directement et efficacement. L'avenir de la recherche en oncologie repose sur notre capacité à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la progression d'un néoplasme afin d'identifier les joueurs clés impliqués dans le phénotype invasif tumoral ainsi que de nouvelles cibles nous permettant de tirer profit de ces failles. L'une de celles-ci est la métalloprotéase MMP-9, qui est surexprimée de manière constitutive dans la plupart des cas de cancers et qui contribue fortement au phénomène d'angiogénèse ainsi qu'à la migration invasive des cellules tumorales. Une des voies de signalisation régulant l'expression de la MMP-9 passe par le facteur nucléaire NF-kB, qui est aussi intimement liée à la régulation de COX-2, un médiateur important de l'inflammation dans le microenvironnement tumoral. Sachant que le ciblage pharmacologique de chacune de ces fonctions contribue à la régression tumorale, il apparait pertinent d'évaluer le caractère thérapeutique in vitro de deux agents pharmacologiques, le propranolol ainsi que le lupeol, dont les potentiels anti-tumoraux et anti-inflammatoires respectifs ont été rapportés. Les mécanismes moléculaires à la base de leur activité demeurent cependant peu documentés. Nous avons donc émis l'hypothèse que, premièrement, le propranolol puisse inhiber la sécrétion de MMP-9 indispensable à la cancérogénèse en bloquant la voie de signalisation NF-kB et que, dans un deuxième temps, le lupeol modulerait négativement l'inflammation au site tumoral en bloquant la synthèse de COX-2 possiblement via la voie NF-kB. Pour ce faire, nous stimulerons in vitro la voie de signalisation NF-kB à l'aide d'un agent pro-carcinogène, le PMA, dans un modèle cellulaire tumoral de type DAOY. Les phénotypes invasifs et inflammatoires résultants seront par la suite évalués en réponse aux traitements pharmacologiques. Nos résultats démontrent que le propranolol inhibe l'activation de la voie NF-kB induite par un agent carcinogène de manière dépendante de la dose, diminuant conséquemment la sécrétion de MMP-9. Le mécanisme de notre agent affecte aussi deux autres voies de signalisation cruciales à la cancérogénèse, soit la voie des MAPK et de PI3K/AKT, sans toutefois induire l'apoptose des cellules traitées. Notre seconde hypothèse s'est cependant avérée inexacte puisque, bien que le lupeol module effectivement la voie NF-kB et l'expression de COX-2, elle le fait à la hausse en synergie avec notre agent carcinogène, le PMA. Ces recherches nous ont par contre permis de comprendre une nouvelle modulation du lupeol dans notre modèle néoplasique et d'analyser l'axe de signalisation MT1-MMP, dont la contribution était suspectée, à l'inflammation. De plus, nous avons associé une autre partie du mécanisme moléculaire du lupeol via l'expression de la protéine chaperonne HuR indispensable à la stabilisation du transcrit primaire de MMP-9. En conclusion, nous avons démontré un nouvel axe signalétique par lequel ces agents pharmacologiques affectent le développement tumoral. Ces données dénotent l'importance de cibler la voie NF-kB afin d'atténuer à plusieurs niveaux le phénotype tumoral et proposent l'implication de cibles thérapeutiques originales telles que les récepteurs β-adrénergiques dans la cancérogénèse. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Médulloblastome, MMP-9, NF-kB, propranolol, récepteurs β-adrénergiques, COX-2, inflammation, lupeol

Objective: Severe burn injuries are associated with a rapid escalating hypermetabolic state and catabolism of muscle mass. To ameliorate this process a standardized approach using pharmacological and non-pharmacological interventions was implemented within a single burns center. Whilst individual components of this standardized package are well documented in the literature, their collective or bundled effect has not as yet been assessed. The aim of this study was to evaluate the efficacy of this standardized bundle of metabolic modulators and assess the safety of including the anabolic steroid oxandrolone within it. Methods: This retrospective observational study constituted all patients in whom the metabolic bundle including oxandrolone therapy was applied. The other elements of the metabolic bundle consisted of early surgical burn excision within seven days to completion, early active mobilization, increased ambient room temperature, expediated carbohydrate and protein rich enteral feeding with glutamine and trace element supplements (such as copper and zinc). Finally, administration of propranolol as a non-selective beta-blocker. Data collection was through review of the patient data management system focusing on the outcome criteria and hepatic blood values. Results: The study looked at fifty consecutive patients meeting the inclusion criteria. Median patient age and burned total body surface area (TBSA) were 62 years [51.75; 73] and 33.75 % [24.75; 51] respectively with an abbreviated burn severity index (ABSI) of 10 [9; 10.25]. Definitive surgical burn wound excision was completed in 44 patients [88 %] within 7 days. 39 patients (78 %) received propranolol over a therapeutic period of 29 days [19; 44]. Glutamine was supplemented in 45 patients (90 %), while zinc and copper were applied to 42 (84 %) and 31 (62 %) respectively. Significant low zinc values were noted at therapeutic onset (6.5 mmol/ l [4.7; 7.9]) requiring sustained substitution over 37.5 days [22; 46.75]). In respect of the inclusion criteria, all patients received oxandrolone at 20mg/day [20; 20]. This was commenced on day 6.5 [4; 14] post burn injury and continued over 26 days [19; 31]. Despite a transitory elevation of hepatic enzyme values (ALT, GGT), these were only clinically relevant (>10µmol/l*S) in 2.4 % and 4.6 % of all measurements respectively. None were sufficiently of concern to merit cessation of treatment. Conclusion: The application of a standardised bundle of metabolic treatment options of severe burns injured patients is reliable, repeatable and safe. Potential concerns of oxandrolone treatment regarding hepatic compromise remain unfounded.:Introduction Epidemiology of severe burns injuries in the Federal Republic of Germany The hypermetabolic and catabolic state Therapeutic approach Non-pharmacological therapy Early surgical intervention Ambient temperature Enteral feeding in burns patients Occupational and physiotherapy in burns patients Pharmacological therapy Insulin Propranolol Oxandrolone Oxandrolone in the Federal Republic of Germany Metabolic bundle Materials and Methods Subjects and study design Ethical approval Burn care protocol Oxandrolone and the metabolic bundle Data collection Statistical analysis Objective of study Publication Summary References Appendix Declaration of independent scientific contribution, conception and execution of publication Declaration of independent scientific contribution towards dissertation Curriculum vitae Acknowledgements and thanks