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Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Le cancer de la prostate (CaP) représente le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes de plus de 50 ans au Canada. Considérant l'hétérogénéité clinique du CaP, sa dépendance hormonale et une forte suspicion d'une contribution génétique à son étiologie, il apparaît crucial d'examiner si des polymorphismes au niveau des gènes reliés au métabolisme des androgènes et des oestrogènes seraient associés à une évolution clinique plus ou moins agressive du CaP. La glucuronidation est un processus majeur d'inactivation des hormones stéroïdiennes sexuelles. Cinq polymorphismes fonctionnels des enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT) ont donc été étudiés. Une déficience en UGT2B17 et UGT2B28 a été associée à un risque accru de récidive biochimique post-prostatectomie chez les patients atteints d'un CaP cliniquement localisé. Ces résultats supportent l'hypothèse que des polymorphismes des UGT associés à une activité moindre conduisent potentiellement à des concentrations intracellulaires en androgènes actifs plus élevées, le tout se traduisant par une prolifération cellulaire accélérée et un pronostic moins favorable.

La curiethérapie prostatique se fait en implantant des grains radioactifs dans une zone tumorale. À cause des soucis temporaux, la planification considère ces grains comme des sources ponctuelles dans un monde uniforme d’eau. Ce mémoire présente une évaluation de l’impact de deux effets perturbant la dosimétrie, avec des méthodes Monte Carlo, en curiethérapie prostatique. L’orientation des sources, négligée actuellement, risque d’altérer la dosimétrie calculée. Cet impact est évalué sur une cohorte de patients (n=287). Aucun impact n’est calculé sur la prostate et l’urètre mais un impact de -2% est calculé sur la vessie et le rectum. La présence de calcifications dans la zone tumorale est négligée par la planification actuelle. Une cohorte de patients (n=43) possédant des calcifications permet d’évaluer cet impact. Il ressort du calcul MC une différence de -13% sur le D90 du CTV et de -16% sur le D10 de l’urètre, en comparaison avec l’algorithme de planification actuel. / Prostatic brachytherapy is performed by inserting radioactive seeds in a tumoral zone. Because of time constraint, clinical planning considers those seeds as point sources in a water medium. This thesis presents the quantification of the impact of two perturbing effects on the dosimetry, evaluated through a Monte Carlo algorithm, in prostatic brachytherapy. Seeds orientation, actually neglected, may alter the clinical dosimetry. The impact of this effect is evaluated on a cohort (n=287) of patients. No effect is calculated on the prostate or the urethra but a difference of -2%, when compared to the clinical algorithm, is calculated on the OARs. Calcifications are actually neglected in the clinical planning. A cohort of patients (n=43) with visible calcifications is used to measure the effect of this approximation. MC calculations yield a difference of -13% on the CTV D90 and -16% on the urethra D10, when compared to the clinical algorithm.

Les recherches ont montré que les tumeurs libèrent une partie de leur ADN dans la circulation sanguine, vraisemblablement à partir de cellules tumorales apoptotiques. L'analyse de l'ADN tumoral directement via le plasma comme une biopsie liquide, peut renseigner sur la nature des mutations présentes dans la tumeur et donc orienter le choix du traitement. L'ADN acellulaire d'origine tumorale provenant du sang circulant (ADNct) est ainsi devenu un biomarqueur potentiel, notamment dans le cancer et fait l'objet d'études en recherche translationnelle et clinique. Partant de cette prémisse, nous émettons l'hypothèse que la surveillance longitudinale de l'hyper-méthylation du promoteur de gènes suppresseurs de tumeurs dans le cfDNA, comme moyen d'identifier l'ADNct, pourrait s'avérer utile pour évaluer le contrôle tumoral après traitement et donc identifier les patients à risque de récidive. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer le rôle de l'ADNct en tant que biomarqueur potentiel pour prédire la rechute tumorale chez les patients atteints de cancer de la prostate (PCa) localisé, traités par radiothérapie externe et curiethérapie HDR (High Dose Rate). L'objectif secondaire est d'examiner une association et les toxicités liées au traitement. Il s'agit d'une étude descriptive de phase II explorant le cfDNA comme potentiel biomarqueur du PCa chez les patients traités par radiothérapie externe + curiethérapie HDR (High Dose Rate).Des prélèvements sanguins sont faits aux patients lors de leur recrutement, après les traitements et pendant le suivi. L'objectif de cette première phase du projet est de recruter 40 patients pour évaluer la faisabilité du concept. L'analyse de l'ADNct pourrait être utilisée en complément du PSA (Antigène Spécifique de la prostate), pour surveiller l'état de la maladie. Contrairement aux biopsies, cette méthode est peu invasive et se prête à un échantillonnage longitudinal. Ce projet servira de tremplin pour une étude prospective multicentrique plus large. / Research has shown that tumors release some of their DNA into the bloodstream, presumably from apoptotic tumor cells. Analysis of tumor DNA directly via plasma, like a liquid biopsy, can provide information on the nature of the mutations present in the tumor and therefore guide the choice of treatment. Cell-free DNA of tumor origin from circulating blood (ctDNA) has thus become a potential biomarker, particularly in cancer, and is the subject of studies in translational and clinical research. Based on this premise, we hypothesize that longitudinal monitoring of promoter hyper-methylation of tumor suppressor genes in cfDNA, as a means of identifying ctDNA, might prove useful in assessing tumor control. after treatment and therefore identify patients at risk of recurrence. The main objective of the study is to evaluate the role of ctDNA as a potential biomarker to predict tumor relapse in patients with localized prostate cancer (PCa) treated with radiation therapy and HDR (High Dose Rate) brachytherapy (EBRT). +HDR). The secondary objective is to examine association and treatment-related toxicities. This is a phase II descriptive study exploring cfDNA as a potential biomarker of PCa in patients treated with EBRT+HDR. Blood samples are taken from patients during their recruitment, after treatment and during follow-up. The objective of this first phase of the project is to enroll 40 patients. ctDNA analysis could be used in addition to PSA (Prostate Specific Antigen), to monitor disease status. Unlike biopsies, this method is minimally invasive and lends itself to longitudinal sampling. This project will serve as a springboard for a larger multicenter prospective study.

Chapter One provides a general introduction into the biology and chemistry of nitric oxide, with particular focus on the role of nitric oxide in cardiovascular disease, cancer and hypoxia. It also details the types of organic functional groups used as nitric oxide donors, with detailed discussion of nitrate esters, furoxans and sydnonimines. Chapter Two discusses prostate cancer. It provides an overview into the development of prostate cancer, prostate cancer staging, and treatment. The key molecular aspects of prostate cancer are detailed, and the types of treatment available outlined. Chapter Three details the synthesis and activity of NCX-1102, a nitric oxide-donating analogue of the non-steroidal anti-inflammatory drug sulindac, and the synthetic work in the preparation of analogues of NCX-1102, using nitrate esters, furoxans and sydnonimines as nitric oxide-donating functional groups. The compounds prepared were tested against a prostate cancer cell line (PC3) and the cytotoxicity results are presented. Chapter Four describes the synthesis of nitric-oxide donating analogues of abiraterone, a CYP17 inhibitor for the treatment of prostate cancer. The results of cytotoxicity assays against PC3 cells are detailed. Chapter Five discusses the application of nitric oxide-donating functional groups in tandem with biologically active motifs. The synthesis of nitric oxide-donating amino acids, and their application to the preparation of nitric oxide-donating RGD peptides and prostate-specific membrane antigen inhibitors is presented, along with representative biological evaluation. Chapter Six introduces possible future work for the continuation of the project, suggesting the synthesis of fluorinated sydnonimines, prostate-specific membrane antigen inhibitors combined with for prostate cancer imaging and a “tool-box” of nitric oxide-donating bioconjugation reagents.

An estimated 220,800 new prostate cancer cases and 27,540 deaths are expected to occur in US men by the end of 2015. Despite the increased treatment modes for prostate cancer, there is still no definite cure, and prognosis remains, at best, cautiously optimistic. The explicit amalgamation of two or more cancer therapeutic modalities such as surgery, radiation, and chemotherapy, has been one of the main interests of clinical investigation for several decades. Genistein (GN) and Beta-lapachone (BL) are two of the most promising anticancer phytochemical compounds. However, the anticancer activities of BL have been correlated with the enzyme activity of NQO1. The aim of this study was to investigate the enhancing effects of VLDR derived from a portable pyroelectric crystal generator on the chemopreventive and/or chemotherapeutic effects of GN and BL in NQO1+ PC3 and NQO1± (deficient) LNCaP prostate cancer cells (PCa) in vitro. The combination treat ment-induced cytotoxicity was investigated via MTT and Trypan blue exclusion assays. Dicoumarol (an NQO1 inhibitor) was co-administered to assess the effect of VLDR on NQO1 modulation. Nitro-blue tetrazolium assay was used to assess the intracellular ROS levels. Fluorescence microscopy was also used to assess the mode of cell death. In this study, a novel quantitative modeling approach was employed to comparably assess the cytotoxic effects of specific drugs used alone or in combinations with VLDR and to predict the potential synergistic therapeutic combinations. The data suggests that VLDR induced a rise in ROS levels, followed by upregulation in NQO1 levels. Pharmacodynamic indices were developed to quantify and characterize the combination treatment as synergistic, additive or antagonistic per dose or time-interval. Synergism was found to be dose and time-interval dependent. The major mode of cell death by this combination therapeutic regimen was found to be via apoptosis . In conclusion, our results confirm that VLDR enhanced cytotoxicity effects of both drugs dose- and time-dependently. / Includes bibliography. / Thesis (M.S.)--Florida Atlantic University, 2015. / FAU Electronic Theses and Dissertations Collection

Background: To compare the clinical value of the measurement of complex and total PSA in the discrimination between benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer. Methods: In serum samples collected from 166 men with histopathologically proven clinically localized prostate cancer and of 97 men with BPH, total prostate-specific antigen (PSA), complexed PSA and the free to total PSA ratio were determined. The statistical analysis was done by the comparison of the receiver operator characteristic (ROC) curves. Results: The areas under the ROC curves were 0.776 for total PSA, 0.799 for complexed PSA (total PSA vs. cPSA: p < 0.0001) and 0.812 for the free to total PSA ratio. With a cut-off of 3.0 ng/ml for complexed PSA, the sensitivity was 90%, the specificity 58%, the positive and the negative predictive values 79 and 78%, respectively. With a cut-off of 4.0 ng/ml for total PSA, the sensitivity was 87%, the specificity 59%, the positive and the negative predictive values were 78 and 72%, respectively. Conclusions: There was a statistically significant advantage for complexed PSA compared to total PSA in the discrimination between BPH and prostate cancer. The difference was, however, small and its clinical relevance is questionable. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: To compare the clinical value of the measurement of complex and total PSA in the discrimination between benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer. Methods: In serum samples collected from 166 men with histopathologically proven clinically localized prostate cancer and of 97 men with BPH, total prostate-specific antigen (PSA), complexed PSA and the free to total PSA ratio were determined. The statistical analysis was done by the comparison of the receiver operator characteristic (ROC) curves. Results: The areas under the ROC curves were 0.776 for total PSA, 0.799 for complexed PSA (total PSA vs. cPSA: p < 0.0001) and 0.812 for the free to total PSA ratio. With a cut-off of 3.0 ng/ml for complexed PSA, the sensitivity was 90%, the specificity 58%, the positive and the negative predictive values 79 and 78%, respectively. With a cut-off of 4.0 ng/ml for total PSA, the sensitivity was 87%, the specificity 59%, the positive and the negative predictive values were 78 and 72%, respectively. Conclusions: There was a statistically significant advantage for complexed PSA compared to total PSA in the discrimination between BPH and prostate cancer. The difference was, however, small and its clinical relevance is questionable. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

L'HBP est une pathologie très fréquemment associée au vieillissement pouvant être source de complications importantes nécessitant des traitements médicaux ou chirurgicaux. Pour sa part, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la seconde cause de décès reliés au cancer chez l'homme. Au total , près de 75% des hommes développeront une hyperplasie bénigne entre l'âge de 55 ans et 90 ans, alors que 12% des hommes, soit un homme sur huit, développeront un cancer de la prostate. Puisque nous vivons dans une société vieillissante, le nombre d'hommes atteints de ces pathologies ne fera qu'augmenter sans cesse. C'est alimenté par la présence locale d'androgènes que le cancer de la prostate se développe insidieusement. Le dépistage des hommes au stade précoce de la maladie est essentiel à la survie des patients puisqu'elle se traite· alors efficacement. Nous avons donc évalué par immunocytochimie la pertinence des protéines AR, ERß, Cdc47 et AlbZIP comme marqueurs de maladies prostatiques. Ces travaux ont démontré qu'AlbZIP et Cdc47 pourraient être utilisés comme marqueurs diagnostiques et pronostiques de maladies prostatiques. AR joue un rôle prédominant dans la transcription des gènes impliqués dans la croissance et la prolifération des cellules prostatiques normales et cancéreuses. Bien que nous n'ayons observé aucune différence par immunocytochimie dans les niveaux d'expression de cette protéine au cours du processus de carcinogenèse, la quantification de l'ARNm de AR par hybridation in situ a bien démontré que ceux-ci étaient significativement plus élevés dans la prostate cancéreuse comparativement aux cellules prostatiques bénignes. De plus, nous avons démontré que la localisation intracellulaire combinée de la protéine AR dans le noyau et le cytoplasme pourrait potentiellement être marqueur d'un risque accru que le cancer s'étende à l'extérieur de la prostate. Enfin, pour mieux comprendre le métabolisme des androgènes dans les cellules épithéliales et stromales de la prostate humaine bénigne, nous avons quantifié par PÇ; R quantitatif en temps réel les transcrits de AR et d'enzymes de la stéroïdogenès.e impliquées dans le métabolisme des androgènes. Cette étude préliminaire tend à confirmer l'importance des deux types cellulaires dans la synthèse globale intracrine d'androgènes intraprostatiques.