Prostate-specific antigen (PSA) testing has caused a steep increase in the incidence of prostate cancer, especially the incidence of localised low risk disease. In order to decrease the overdiagnosis accompanied by PSA testing, analysis of inherited genetic variants have been suggested as potential tools for clinical assessment of disease risk. With the aim of minimizing overtreatment and postpone side-effects of curative treatment for low risk prostate cancer, active surveillance, a treatment strategy with initial surveillance and deferred radical prostatectomy at the time of progression has evolved.  The aim of this thesis was to study the validity of PSA (paper I) and inherited genetic variants (paper II) for early diagnosis of prostate cancer, to assess the extent of PSA testing in Sweden (paper III), and to study the safety of deferred radical prostatectomy in localised low to intermediate risk prostate cancer (paper IV). The study designs were i) case-control studies nested within the Västerbotten intervention project (paper I and II), ii) observational study in the Cancer Register of Sweden (paper III), and iii) observational study in the NPCR Follow-up study (paper IV). PSA had a high validity in predicting a prostate cancer diagnosis with an area under the receiver operating characteristics (ROC) curve of 0.86 (95% CI, 0.84 to 0.88). A combined test, including PSA, the ratio of free to total PSA, and 33 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in a genetic risk score, increased the area under curve to 0.87 (95% CI, 0.85 to 0.89). The estimated uptake of PSA testing among men aged 55 to 69 years increased from zero to 56% between 1997 and 2007 and there were large variations in the uptake of PSA testing between counties in Sweden. After a median follow-up time of eight years there was no significant difference in presence of any one or more adverse pathology features or prostate cancer specific mortality after primary compared to deferred radical prostatectomy in localised low to intermediate risk prostate cancer. Results from these studies indicate that PSA and the hitherto identified SNPs are not suitable biomarkers in single-test prostate cancer screening. It is possible to estimate the uptake of PSA testing on a population level. Initial surveillance and deferred radical prostatectomy represent a feasible treatment strategy in localised low to intermediate risk prostate cancer.

Familial aggregation of prostate cancer has been demonstrated in studies conducted in a number of countries prior to the widespread adoption of prostate-specific antigen (PSA) testing for prostate cancer detection. PSA testing leads to over-diagnosis of asymptomatic disease that may not have become clinically significant within a man’s normal lifetime. This increase in the number of asymptomatic men diagnosed might alter the magnitude of familial risk estimates and the importance of a prostate cancer family history. (For complete abstract open document)

Licentiatavhandling (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2003. / Härtill 3 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2003. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2008. / Härtill 5 uppsatser.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2014-10-29T14:29:22Z No. of bitstreams: 1 Paulo Roberto Fontes Athanazio. Um método de contagem... 2014.pdf: 318362 bytes, checksum: 072e0651f6d0f2f5e3be2d66a40acc39 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-29T14:29:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulo Roberto Fontes Athanazio. Um método de contagem... 2014.pdf: 318362 bytes, checksum: 072e0651f6d0f2f5e3be2d66a40acc39 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Introdução. É consenso que o laudo anatomopatológico de produtos de prostatectomia radical deve relatar de forma quantitativa a extensão do carcinoma prostático, mas qual o método a ser usado não é consensual. Objetivos. Relatar a experiência de um método de contagem de pontos adaptado em produtos de prostatectomias (n= 143) adaptado de Billis et al., Int Braz J Urol. 2003.29:113-120. Material e métodos. As margens basal e apical foram processadas pelo método do cone. O restante da próstata foi dividido em 12 regiões em forma de quadrantes: cada uma representada com duas secções. Em cada fragmento, oito pontos equidistantes foram marcados diretamente sobre a lamínula com caneta permanente. Os pontos presentes dentro da área do tumor foram contados e expressos na forma de percentagem de envolvimento por carcinoma (PEC) ou como volume do tumor (VT). Estes foram comparados com o método quantitativo mais usual de número de secções envolvidas (NSE). Resultados. Os três métodos apresentaram correlação moderada significante com níveis pré-operatórios de PSA, mas esta foi maior para os métodos baseados na contagem de pontos: NSE (r = 0.32), PEC (r = 0.39) e VT (r = 0.44). Quando estratificados em três categorias, os três métodos mostraram associação com escore de Gleason ≥7, Gleason primário ≥4, invasão angiolinfática e perineural, extensão extraprostática, envolvimento de vesículas seminais e margens positivas. Conclusão. Os três métodos quantitativos estão associados a marcadores morfológicos de progressão do carcinoma da próstata. Os métodos baseados na contagem de pontos proposta apresentam mais forte correlação com níveis pré-operatórios de PSA sérico. / Objective: To evaluate a modified point-count method for quantifying carcinoma in prostatectomy specimens (n=143), adapted from Billis et al., Int Braz J Urol. 2003.29:113-120. Methods: The basal/apical margins were sampled using the cone method. The remainder of the gland was divided into 12 quadrant-shaped regions which had two slices sampled. Eight equidistant points were marked directly on the coverslip over each fragment. The points inside the tumoral areas were counted and expressed as the percentage of prostate gland involvement by carcinoma (PGI) and as the tumor volume (TV). Results: A significant correlation between the preoperative PSA level and each of the three quantitative estimations was found, but it was higher for both values (PGI and TV) obtained using the point-count method, viz.: number of slices involved (NSI) (r = 0.32), PGI (r = 0.39) and TV (r = 0.44). When the data sets were stratified into three categories, all three methods correlated with Gleason scores ≥7, primary Gleason scores ≥4, perineural / angiolymphatic invasion, extraprostatic extension, seminal vesicle invasion and positive margins. Conclusion: All three quantitative methods were associated with morphologic features of tumor progression. The results obtained using the modified point-count method correlated better with the preoperative PSA levels.

O câncer de próstata é a neoplasia mais incidente entre os homens brasileiros. Atualmente, grande parte destes tumores é confinada à próstata no momento do diagnóstico. No entanto, muitos tumores clinicamente classificados como localizados não o são de fato, levando a indicações terapêuticas curativas não efetivas. Por outro lado, muitos pacientes com câncer sem significância clínica são tratados desnecessariamente em função da limitação prognóstica do estadiamento clínicos (pré-tratamento) de pacientes com diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata localizado (estágios I e II), em coorte hospitalar composta por pacientes tratados no Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, matriculados entre 1990 a 1999. As funções de sobrevida foram calculadas empregando-se o estimados de Kaplan-Meier tomando-se como início a data do diagnóstico histológico e como eventos os óbitos cuja causa básica foi o câncer de próstata. Para avaliação dos fatores prognósticos clínicos foram calculadas as hazard ratios (HR), com intervalos de confiança de 95%, seguindo-se o modelo de riscos proporcionais de Cox. Foram analisadas como fatores prognósticos independentes as variáveis: idade, cor, grau de instrução, data do primeiro tratamento, grau de diferenciação celular d o tumor primário biopsiado (Gleason), estadiamento clínico e PSA total pré-tratamento. O pressuposto dos riscos proporcionais foi avaliado pela análise dos resíduos de Schoenfeld e a influência de valores aberrantes pelos resíduos martingale e escore. Foram selecionados 258 pacientes pelos critérios de elegibilidade do estudo, dos quais 46 foram a óbito durante o período de seguimento. A sobrevida global foi de 88% em 5 anos e de 71% em 10 anos. Idade maior que 80 anos, classificação de Gleason maior que 6, PSA maior que 40ng/ml, estádio B2 e cor branca foram marcadores independentes de pior prognóstico. Fatores prognósticos clássicos na literatura foram úteis na estimativa do prognóstico nesta coorte hospitalar. Os resultados mostram que para pacientes diagnosticados em fases iniciais, os fatores sócio-econômico analisados, não influenciaram o prognóstico. Outros estudos devem ser conduzidos no país para investigar as diferenças no prognóstico em relação à etnia. / Prostate cancer is the most incident malignant neoplasia among Brazilian men. Currently, great part of these tumors is confined to the prostate at the moment of the diagnosis. However, many tumors is clinically classified as local diseases, actually has already extra-prostatic extension, making the curative therapies ineffective. On the other hand, many patients with cancer without clinical significance are unnecessarily treated, because of the limited prognostic ability of the clinical stage. To determine the 5 and 10 years survival and to evaluate the clinical prognostic factors (pre-treatment) for patients with histologic diagnosis of adenocarcinoma of the prostate, in early clinical stages (I and II), in a hospital cohort of patients treated in the National Institute of Cancer, Rio de Janeiro, registered from 1990 to 1999. Kaplan-Meier survival functions were estimated, using the date of the histologic diagnosis as the initial time of follow-up and, as events, the deaths due to prostate cancer . To evaluate the prognostic factors, the hazard ratios (HR) were calculated, with confidence intervals of 95%, following the Coxs proportional hazards model. The following variables were analyzed as independent prognostic factors: age, color, degree of instruction, year of first treatment, histologic differentiation grade of the biopsy specimens (Gleason), clinical stage and pretreatment PSA. The assumption of proportionality of risks was assessed using Schoenfelds residuals analysis and, the influence of outliers in the model fitness, was addressed using martingale and score residuals. The studys cohort included 258 patients with the studys eligibility criteria, of which 46 had died during the follow-up time. The overall survival rate was of 88% for 5 years and 71% for 10 years. Age of 80 years or more, Gleason score higher than 6, PSA levels higher than 40ng/ml, B2 stage and white race were independent makers of bad prognosis. Classics prognostic factors were useful in the estimate of the prognostic in this cohort. The studys results showed that, for patients diagnosed in early stages, the socio-economic factors analyzed did not influence the prognostic. Other studies must be carried out, in the country, in order to investigate the differences in the prognostic in relation to the ethnicity.

O câncer de próstata é a neoplasia mais incidente entre os homens brasileiros. Atualmente, grande parte destes tumores é confinada à próstata no momento do diagnóstico. No entanto, muitos tumores clinicamente classificados como localizados não o são de fato, levando a indicações terapêuticas curativas não efetivas. Por outro lado, muitos pacientes com câncer sem significância clínica são tratados desnecessariamente em função da limitação prognóstica do estadiamento clínicos (pré-tratamento) de pacientes com diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata localizado (estágios I e II), em coorte hospitalar composta por pacientes tratados no Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, matriculados entre 1990 a 1999. As funções de sobrevida foram calculadas empregando-se o estimados de Kaplan-Meier tomando-se como início a data do diagnóstico histológico e como eventos os óbitos cuja causa básica foi o câncer de próstata. Para avaliação dos fatores prognósticos clínicos foram calculadas as hazard ratios (HR), com intervalos de confiança de 95%, seguindo-se o modelo de riscos proporcionais de Cox. Foram analisadas como fatores prognósticos independentes as variáveis: idade, cor, grau de instrução, data do primeiro tratamento, grau de diferenciação celular d o tumor primário biopsiado (Gleason), estadiamento clínico e PSA total pré-tratamento. O pressuposto dos riscos proporcionais foi avaliado pela análise dos resíduos de Schoenfeld e a influência de valores aberrantes pelos resíduos martingale e escore. Foram selecionados 258 pacientes pelos critérios de elegibilidade do estudo, dos quais 46 foram a óbito durante o período de seguimento. A sobrevida global foi de 88% em 5 anos e de 71% em 10 anos. Idade maior que 80 anos, classificação de Gleason maior que 6, PSA maior que 40ng/ml, estádio B2 e cor branca foram marcadores independentes de pior prognóstico. Fatores prognósticos clássicos na literatura foram úteis na estimativa do prognóstico nesta coorte hospitalar. Os resultados mostram que para pacientes diagnosticados em fases iniciais, os fatores sócio-econômico analisados, não influenciaram o prognóstico. Outros estudos devem ser conduzidos no país para investigar as diferenças no prognóstico em relação à etnia. / Prostate cancer is the most incident malignant neoplasia among Brazilian men. Currently, great part of these tumors is confined to the prostate at the moment of the diagnosis. However, many tumors is clinically classified as local diseases, actually has already extra-prostatic extension, making the curative therapies ineffective. On the other hand, many patients with cancer without clinical significance are unnecessarily treated, because of the limited prognostic ability of the clinical stage. To determine the 5 and 10 years survival and to evaluate the clinical prognostic factors (pre-treatment) for patients with histologic diagnosis of adenocarcinoma of the prostate, in early clinical stages (I and II), in a hospital cohort of patients treated in the National Institute of Cancer, Rio de Janeiro, registered from 1990 to 1999. Kaplan-Meier survival functions were estimated, using the date of the histologic diagnosis as the initial time of follow-up and, as events, the deaths due to prostate cancer . To evaluate the prognostic factors, the hazard ratios (HR) were calculated, with confidence intervals of 95%, following the Coxs proportional hazards model. The following variables were analyzed as independent prognostic factors: age, color, degree of instruction, year of first treatment, histologic differentiation grade of the biopsy specimens (Gleason), clinical stage and pretreatment PSA. The assumption of proportionality of risks was assessed using Schoenfelds residuals analysis and, the influence of outliers in the model fitness, was addressed using martingale and score residuals. The studys cohort included 258 patients with the studys eligibility criteria, of which 46 had died during the follow-up time. The overall survival rate was of 88% for 5 years and 71% for 10 years. Age of 80 years or more, Gleason score higher than 6, PSA levels higher than 40ng/ml, B2 stage and white race were independent makers of bad prognosis. Classics prognostic factors were useful in the estimate of the prognostic in this cohort. The studys results showed that, for patients diagnosed in early stages, the socio-economic factors analyzed did not influence the prognostic. Other studies must be carried out, in the country, in order to investigate the differences in the prognostic in relation to the ethnicity.

Orientador: Leonardo Oliveira Reis / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T16:48:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FramilSanches_BrunnoCezar_M.pdf: 1330489 bytes, checksum: 3aed09d72f2ce65fc826ce7231b9c31b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: INTRODUÇÃO: A identificação e refinamento dos fatores preditores de resultados e morbidade são fundamentais na seleção ideal dos pacientes que podem se beneficiar de braquiterapia exclusiva como modalidade de tratamento do câncer de próstata. OBJETIVOS: Identificar preditores de resultados em pacientes com câncer de próstata localizado tratados com braquiterapia com iodo-125, em um estudo não controlado longitudinal. MÉTODOS: Estudo retrospectivo utilizando banco de dados colhidos prospectivamente a partir de informações obtidas durante o tratamento de 560 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata e tratados com braquiterapia no período de 2000 a 2011. Destes, 305 foram selecionados para o estudo, pois apresentavam tumor localizado e tiveram mais de 24 meses de acompanhamento. RESULTADOS: A idade média dos pacientes foi de 63,93 anos (44-88), a média pré-tratamento do PSA foi de 6,34 ng/ml (0,67-33,09), a média geral de acompanhamento foi de 75,35 meses (24-158,37), recorrência bioquímica ocorreu em 17 pacientes (5,57%), a sobrevida específica por câncer foi de 100% e a sobrevida global 98,03%. Na análise multivariada, apenas nadir de PSA em um ano e idade foram relacionadas à sobrevida livre de doença: a cada unidade de aumento do PSA- nadir, o risco de recorrência aumenta 87,3% (OR=1,87, p< 0,001; IC95%-1,31-2,67). O risco recorrência foi 4,7 vezes maior para aqueles com menos de 50 anos em comparação com aqueles com mais de 70 anos (OR=4,69, (p= 0,04; IC95%-1,39-18,47). Melhor corte para nadir de PSA em um ano foi de 0,285 (AUC = 0,78, p<0,001; IC95% - 0,68-0,89). Análise de Kaplan-Meier confirmou nadir do PSA como fator preditor independente de prognóstico (p<0,001), enquanto que a classificação de prognóstico D'Amico falhou neste quesito (p=0,24). Nenhum grau 3 ou 4 de complicação foi relatada após o procedimento, e apenas 31,4% dos pacientes apresentaram grau 2 de toxicidade urinária ou retal. PSA bounce ?0,4 ng/mL ocorreu em 18,4%, sem impacto sobre a recorrência bioquímica. CONCLUSÕES: Metade (50,49%) dos pacientes no cenário do câncer de próstata localizado tratados com braquiterapia com iodo -125 alcançaram PSA nadir em um ano <0,285, e este foi reconhecido como um fator prognóstico independente / Abstract: Introduction: The identification and refinement of outcome predictors and morbidity are critical in the optimal selection of patients who can benefit from exclusive brachytherapy as a treatment modality for prostate cancer. Objectives: To identify predictors of outcomes in patients with localized prostate cancer treated with iodine-125brachytherapy in a longitudinal uncontrolled study. Methods: Between 2000 and 2011, 560 histologically confirmed patients were treated with brachytherapy of whom 305 with >24-month follow-up and localized tumor were evaluated after exclusion of those locally advanced and under androgen ablation. Results: Patients¿ mean age was 63.93 years (44¿88), mean pretreatment prostate-specific antigen (PSA) was 6.34 ng/mL (0.67¿33.09), overall median follow-up was 75.35 months (24¿158.37), biochemical recurrence occurred in 17 patients (5.57%), cancer-specific survival was 100%, and overall survival was 98.03%. At multivariate analyses, only PSA-nadir at 1 year and age were related to disease-free survival: To each unit of PSA-nadir, the risk increases 87.3%¿OR 1.87 (p<0.001; 95% CI 1.31¿2.67), and risk was 4.7 times higher for those under 50 years (vs. [70)¿OR 4.69 (p = 0.04; 95% CI 1.39¿18.47). Best cutoff for PSA-nadir at one year was 0.285 (AUC=0.78; p<0.001; 95 % CI 0.68¿0.89). Kaplan¿Meier analysis confirmed PSA-nadir (p<0.001) as prognostic, while D¿Amico¿s classification failed (p = 0.24). No grade 3 or 4 complication was reported, and only 31.4% of patients had grade 2 urinary or rectal toxicity. PSA bounce ?0.4 ng/mL occurred in 18.4% with no impact on biochemical recurrence. Conclusions: Half (50.49%) of patients in the scenario of localized prostate cancer treated with iodine-125 brachytherapy reach PSA-nadir at 1 year ?0.285, recognized as a key independent prognostic factor / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências