Die vorliegende Habilitationsschrift "Neue Serummarker bei urologischen Malignomen mit dem Schwerpunkt Prostatakarzinom und Anwendung von Proteinase-Inhibitoren in der Therapie des Prostatakarzinoms" faßt Ergebnisse zusammen, die ich in den Jahren von 1996 bis 2000 als Erstautor in wissenschaftlichen Artikeln von peer reviewed Zeitschriften veröffentlicht habe. Zusätzlich werden 14 Arbeiten mit ihren Aussagen eingeschlossen, bei denen ich als Koautor beteiligt war. Gegenstand der Habilitationsschrift sind Untersuchungen zur diagnostischen Optimierung des Tumormarkers Prostataspezifisches Antigen (PSA) und zum Expressionsverhalten von CD44-Proteinen bzw. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) als potentielle, neue Marker bei urologischen Karzinomen. Die nachgewiesene Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung hat mich dazu veranlaßt, tierexperimentelle Studien zur Hemmung der MMP-Aktivität mit synthetischen Inhibitoren in meine Arbeit aufzunehmen. Zielstellung war hierbei die Evaluierung neuer Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Tumor. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht das Prostatakarzinom (PCa) als häufigster maligner Tumor des Mannes. 1. Das PSA ist ohne Zweifel der beste Tumormarker in der Diagnostik des PCa. Der Optimierung dieses Markers wird große Bedeutung zugemessen. Dabei werden verschiedene Konzepte verfolgt, wobei die Bestimmung der Isoformen des PSA die zur Zeit erfolgreichste Richtung zu sein scheint. Die Ergebnisse meiner u.a. im Rahmen von Multizenterstudien durchgeführten Untersuchungen belegen den diagnostischen Nutzen der zusätzlichen Bestimmung des f-PSA%, um PCa-Patienten früher zu erkennen und besser gegenüber Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) abgrenzen zu können. Ein weiteres Ergebnis der Untersuchungen zur diagnostischen Validität anderer PSA-Isoformen ist die Feststellung, daß die Bestimmung des gebundenen PSA keinen Vorteil gegenüber dem f-PSA% hat. Widersprüchliche Angaben in der Literatur konnten damit ausgeräumt werden. Diese Ergebnisse veranlaßten die Firma Roche als Kooperationspartner, die Weiterentwicklung eines ACT-PSA Prototyp-Testsystems einzustellen. Die Ergebnisse meiner Untersuchungen zu den PSA-Isoformen haben inzwischen Eingang in den klinischen Alltag gefunden und werden in der Urologischen Klinik der Charité genutzt. Es wurden Entscheidungsgrenzen für den f-PSA%-Wert zur Indikationsstellung von Stanzbiopsien der Prostata als Klinikstandard erarbeitet. 2. Bei verschiedenen urologischen Tumoren wurde das Expressionsverhalten von CD44-Proteinen und MMPs bzw. deren Inhibitoren bestimmt, um eine mögliche Bedeutung bei der Tumorprogression zu erfassen. Diese Untersuchungen sind gleichzeitig Voraussetzung für eine mögliche Anwendung der Komponenten in der Diagnostik und Therapiekontrolle bei diesen Tumorentitäten. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Tumoren konnten bei den untersuchten urologischen Tumoren keine veränderten Serumkonzentrationen der CD44-Proteine einschließlich der Varianten nachgewiesen werden. Daher habe ich weiterführende Studien zu den CD44-Proteinen nicht durchgeführt. 3. Im Tumorgewebe sowie im Plasma von Patienten mit PCa und Nierenzellkarzinom konnte ich signifikante Veränderungen von MMPs und deren Inhibitoren nachweisen. Die Situation im Gewebe spiegelt sich zum Teil im Blut der Patienten wider. Diese Beobachtungen beweisen die Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung. Prinzipiell kann die Bestimmung einzelner MMPs bzw. TIMPs in der Diagnostik von urologischen Tumoren genutzt werden. Die niedrige Sensitivität in der individuellen Erfassung des einzelnen Tumorpatienten schränkt jedoch die praktische Anwendung ein. 4. Die veränderte MMP-Expression bzw. die Dysbalance zwischen MMPs und TIMPs hat mich veranlaßt, synthetische Inhibitoren zur Blockierung der MMP-Aktivität in einem Standardtiermodell des menschlichen PCa einzusetzen. In einer ersten Untersuchung am Dunning-Tumor der Ratte wurde nachgewiesen, daß dieser Tumor MMP9 exprimiert und die Serumkonzentration mit der Tumorgröße korreliert. In weiteren tierexperimentellen Untersuchungen wurde der Einfluß von Batimastat, einem Breitspektrum-Inhibitor der MMPs und einem neuentwickelten, selektiveren Inhibitor (Icol) auf das orthotope Tumorwachstum ermittelt. Beide Substanzen führten zu einer Hemmung des lokalen Tumorwachstums. Durch Applikation von Icol wurde eine Reduzierung des Tumorgewichtes um 90% im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren erreicht. Diese Beobachtungen haben eine doppelte Bedeutung. Zum einen beweist die Hemmwirkung von synthetischen MMP-Inhibitoren im Tiermodell die Funktion der MMPs bei der lokalen Tumorprogression. Zum anderen werden durch diese erfolgreichen tierexperimentellen Studien mit neuen Substanzen Voraussetzungen für die klinische Anwendung bei Patienten mit hormonrefraktärem PCa geschaffen. / The aim of my "habilitation thesis" was to evaluate the diagnostic validity of prostate-specific antigen (PSA) in serum and tissue, the serum pattern of CD44 proteins and of the matrix metalloproteinases (MMPs) in serum and tissue of urological malignancies. As MMPs seem to play an important role in tumor progression and metastasis, animal studies were additionally initiated in order to investigate the influence of synthetic inhibitors of MMPs on prostate cancer. 1. PSA is the most important and accurate tumor marker in prostate cancer diagnosis. However, PSA is an organ-specific marker, but is not tumor-specific. Elevated PSA concentrations are seen with non-malignant prostatic diseases like benign prostatic hyperplasia (BPH). Moreover, not all patients with prostate cancer have elevated PSA concentrations. In order to optimize the diagnostic validity of PSA, several concepts have been developed. Determination of the PSA isoforms in serum could help discriminate between prostate cancer and BPH. In various own studies, including a multicenter clinical trial, the determination of free PSA and the calculation the ratio of free PSA to total PSA (fPSA/tPSA) has proven to be a promising tool in prostate cancer diagnosis. Regarding the diagnostic validity of the complexed PSA conflicting data exist. Our results, using a newly developed alpha-1-antichymotrypsin-PSA (ACT-PSA) assay by Roche are contradictory to recent published data. Based on data of a multicenter trial, the determination of ACT-PSA as well as the ACT-PSA to tPSA ratio did not improve the differential diagnostic impact in patients undergoing evaluation for prostate cancer compared to the ratio fPSA/tPSA. 2. In various malignant diseases characteristic alterations in the expression of CD44 proteins and their variants have been observed. In contrast to those observations in other carcinomas, the determination of soluble CD44 proteins in serum is not suitable for detecting and staging patients with urological malignant tumors. Therefore, further investigation have not been performed. 3. Matrix-metalloproteinases (MMP) form a group of endogenous proteases with the common ability to degrade various components of the extracellular matrix. It could be demonstrated that increased levels of MMP are associated with the invasive and metastatic potential in human malignant tumors. However, little is known about the role of MMPs in renal cell carcinoma. In own study significant changes of MMP expression have been observed. Although changes in specific MMPs might be characteristic for renal carcinoma tissues and might be partly reflected in the blood, data shown that even MMP-9 as the best plasma marker, had a low sensitivity in detecting renal cell carcinoma. Increased concentrations of MMP-9 in tumor tissue may have important implications for the therapeutic potential of synthetic inhibitors of MMPs. 4. The importance of inhibitors of MMPs in cancer has been demonstrated in various studies. In own investigations, altered levels of MMPs and their specific inhibitors have been elucidated in prostate cancer. Therefore, a study to evaluate the efficacy of synthetic MMP inhibitors (batimastat, Icol) in a standard prostate cancer animal model was performed. Previously, the high expression of MMP-9 in this prostate cancer (Dunning tumor) compared with normal prostatic tissue could be demonstrated. Batimastat and the newly developed inhibitor Icol reduced the orthotopic tumor weights up to 90% in a dose-dependent manner. This results confirmed the importance of MMPs and their inhibitors in tumor progression. It can be concluded that selective inhibition of MMP activity is a novel therapeutic approach, which bears promise for studies in patients with hormone-refractory prostate cancer.

INTRODUÇÃO: O câncer de próstata ocupa o segundo lugar entre as neoplasias de maior incidência na população masculina mundial. Uma vez estabelecido o diagnóstico, o estadiamento passa a ter papel fundamental na escolha da opção e tática terapêuticas. OBJETIVO: Avaliar as diferenças clínicas, laboratoriais e anatomopatológicas dos pacientes e determinar a acurácia, a sensibilidade, a especificidade e os valores preditivos positivo e negativo de vários exames pré-operatórios, avaliando isoladamente e em conjunto aqueles capazes de melhor prever o estadiamento local do câncer prostático. MÉTODOS: Foram analisados o antígeno prostático específico (PSA), as densidades de PSA calculadas pelos exames de ressonância magnética e ultra-som (DPSA), a graduação de Gleason, o número de sextantes positivos e a porcentagem de fragmentos positivos nas biópsias, as probabilidades de doença intraprostática, doença extracapsular e comprometimento das vesículas seminais segundo os nomogramas de Kattan e Partin, e os resultados dos exames de toque retal, da ressonância magnética com bobina endorretal e do ultra-som com Doppler de amplitude em relação ao estadiamento do câncer de próstata em 49 pacientes submetidos à prostatectomia radical. Os resultados foram comparados com os resultados anatomopatológicos. RESULTADOS: Dos 49 pacientes com tumores classificados clinicamente como intraprostáticos, respectivamente 59,2 %, 51,0 % e 32,7 % dos pacientes foram subestadiados clinicamente em relação à doença extraprostática, doença extracapsular e comprometimento das vesículas seminais. Estadiamentos clínicos iniciais tiveram taxas de subestadiamento menores e estadiamentos clínicos mais avançados tiveram taxas de subestadiamento maiores. As médias da maioria dos parâmetros clínicos e laboratoriais dos pacientes com doença avançada apresentaram valores maiores do que as médias dos pacientes com doença localizada. A biópsia prostática superestimou a graduação histopatológica final de Gleason em 10,2 % dos casos, subestimou a graduação em 49,0 % dos casos e a correlação foi idêntica em 40,8 %. A ressonância magnética, quando comparada aos outros parâmetros analisados de forma isolada, apresentou os maiores valores de acurácia na discriminação doença intraprostática x doença extraprostática (73,5 %), doença intracapsular x doença extracapsular (81,6 %) e comprometimento ou não das vesículas seminais (77,6 %). A acurácia geral dos modelos de regressão logística baseada nas variáveis contempladas foi de 71,4 % na previsão de doença extraprostática, 87,2 % na previsão de doença extracapsular e 81,0 % na previsão de comprometimento das vesículas seminais. CONCLUSÃO: A ressonância magnética com bobina endorretal se mostrou ser um dos melhores métodos para o estadiamento local do câncer de próstata e pode ser considerada no estudo de pacientes selecionados / INTRODUCTION: The prostate cancer is the second more frequent neoplasia in the worldwide male population. Since the diagnosis is established, the staging has a fundamental role on the choice of therapeutic option and tactics. OBJECTIVE: To evaluate the clinical, laboratory and anatomopathological differences of patients and determine the accuracy, sensitiveness, specificity and positive and negative predictive values of several preoperative examinations, by evaluating individually and conjointly those which are able to better predict the local staging of prostate cancer. METHODS: The prostate-specific antigen (PSA) was analyzed as well as the PSA densities (PSAD) were calculated through the magnetic resonance and ultrasound, the Gleason\'s grading, the number of positive sextants and the percentage of positive fragments in biopsies, the probabilities of intraprostatic disease, extracapsular disease and involvement of seminal vesicles according to Kattan and Partin\'s nomograms, and the results of rectal palpations, the use of endorectal coil magnetic resonance imaging and the use of amplitude Doppler ultrasound in relation to the staging of prostate cancer in 49 patients who were submitted to radical prostatectomy. The results were compared with the anatomopathological results. RESULTS: Among 49 patients with tumors clinically classified as intraprostatic, 59.2%, 51.0% and 32.7% patients respectively were clinically understaged in relation to extraprostatic disease, extracapsular disease and involvement of seminal vesicles. The initial clinical staging had lower substaging rates and the more advanced clinical staging had higher substaging rates. The averages of most clinical and laboratory parameters of patients with advanced disease presented values higher than the averages of patients with localized disease. The prostatic biopsy overestimated the Gleason\'s final histopathologic grade in 10.2% of cases, underestimated the grade in 49.0 % of cases and had identical correlation in 40.8%. The magnetic resonance imaging, when compared with all of other parameters analyzed isolately, presented the highest accuracy values in the discrimination intraprostatic disease x extraprostatic disease (73.5%), intracapsular disease x extracapsular disease (81.6 %) and the presence of seminal vesicles involvement (77.6%). The general accuracy of logistic regression models based on contemplated variables was of 71.4% in the extraprostatic disease prediction, 87.2% in the extracapsular disease prediction and 81.0% in the prediction of involvement of seminal vesicles. CONCLUSION: The use of endorectal coil magnetic resonance imaging was one of the best predictors of local staging of prostate cancer and could be considered in the study of selected patients

Introdução: Os micro RNA (miRNA) são formados a partir de RNA precursores de fita dupla que contém entre 60 a 110 nucleotídeos e formam estruturas do tipo hairpin. Imediatamente após sua transcrição pela RNA polimerase II a enzima Dicer promove a clivagem do RNA precursor em seqüências menores contendo 19 a 22 nucleotídeos. Após a clivagem, o miRNA integra-se ao complexo silenciador induzido pelo RNA (RISC) que o conduz ao seu RNA mensageiro (mRNA) homólogo recém transcrito. Esta associação promove a degradação do mRNA, ou interfere na tradução da proteína caracterizando um grande mecanismo de controle da expressão dos genes. Este mecanismo está relacionado ao desenvolvimento de órgãos e tecidos, e está envolvido no processo de carcinogênese. Nosso objetivo é identificar um perfil de expressão de miRNA que defina o adenocarcinoma de próstata de prognóstico favorável e desfavorável considerando os níveis de PSA e dados anatomopatológicos. Materiais e métodos: Foram selecionados 53 pacientes com tumores desfavoráveis (mediana do escore de Gleason igual a 8, 79,2% estadiados pT3, mediana de PSA 10,1 ng/mL e mediana do volume tumoral de 23%) e 45 considerados favoráveis (mediana do escore de Gleason igual a 5, 80% estadiados pT2, mediana de PSA de 7,8 ng/mL e mediana do volume tumoral de 11,5%). O controle foi representado por 7 pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB). Todos os pacientes foram submetidos a prostatectomia radical pelo mesmo cirurgião. Os espécimes cirúrgicos foram examinados na sua totalidade pelo mesmo patologista. A análise dos miRNA foi feita a partir de tecido congelado e tecido incluído em parafina usando a técnica da reação em cadeia da polimerase em tempo real quantitativa (qRT-PCR) utilizando primers e sondas Taqman® específicas. O RNU43 foi usado como controle interno. Resultados: Com exceção dos miRNA 199a, 21, 15a, 16 e 25 que se mostraram subexpressos tanto nos casos desfavoráveis como nos favoráveis, houve uma diminuição global na expressão dos miRNA com redução estatisticamente significativa na expressão dos miRNA 143, 145 e 146a, 191, 218 e Let7c em tumores desfavoráveis em relação aos tumores favoráveis. Conclusão: Demonstramos que no processo de transição entre os carcinomas favoráveis e desfavoráveis de próstata existe uma perda global na expressão de miRNA que podem ser importantes controladores de expressão de uma série de genes relacionados a progressão desta neoplasia. Dados experimentais avaliando o papel desses miRNA devem ser conduzidos para que possamos definir seu papel na evolução do câncer de próstata / Introduction: micro RNA (miRNA) are formed from double-stranded RNA precursors that contain between 60-110 nucleotides and form structures such as hairpin. Immediately after their transcription by RNA polymerase II, the enzyme Dicer promotes the cleavage of precursor RNA sequences containing minor 19-22 nucleotides. After cleavage, the miRNA is part of the RNA-induced silencing complex (RISC) that leads to its messenger RNA (mRNA) newly transcribed counterpart. This association promotes the degradation of mRNA, or interferes with the protein translation characterizing a great mechanism for controlling gene expression. This mechanism is related to the development of organs and tissues, and may be involved in the process of carcinogenesis. Our goal is to identify a miRNA expression profile that distinguishes prostate adenocarcinoma of favorable and unfavorable prognosis considering the PSA and pathological findings. Material and Methods: We studied 53 patients with tumors considered unfavorable (Median of Gleason score 8, 79.2% staged pT3, median of PSA 10.1 ng/mL and median of tumor volume of 23%) and 45 considered favorable (Median of Gleason score 5, 80% staged pT2, median of PSA 7.8 ng/mL and median of tumor volume of 11.5%). The control group was represented by seven patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). All patients underwent radical prostatectomy by the same surgeon. The surgical specimen was examined entirely by the same pathologist. The analysis of miRNA was made from frozen and paraffin embedded tissue by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) using the Taqman® specific primers and probes. The RNU43 was used as a internal control. Results: Except for miRNAs 199a, 21, 15a, 16 e 25 that were underexpressed by both favorable and unfavorable prostate cancer, there was a global decrease of all miRNAs studied, and some differences were statistically significant as miRNAs 143, 145 e 146a, 191, 218 e Let7c that were underexpressed in unfavorable carcinomas compared favorable tumor. Conclusion: We have demonstrated that in the process of transition between favorable and unfavorable prostate cancer there is a global loss of expression of miRNAs. These molecules can be important controllers of a series of genes related to cancer progression. Experimental studies are needed in order to comprehend the role of these genes in prostate carcinogenesis

INTRODUÇÃO: O câncer de próstata é a segunda causa de morte relacionada ao câncer nos Estados Unidos e no Brasil. Sua incidência tem aumentado significativamente após a década de 90 devido a implantação de programas de rastreamento pelo PSA, que embora seja considerado um método sensível para identificar os pacientes com risco para o câncer de próstata, sua especificidade é considerada baixa. O objetivo foi desenvolver e validar nomogramas para estimar a probabilidade de câncer de próstata e câncer de próstata indolente em pacientes submetidos a um rastreamento oportunístico. MÉTODOS: Trata-se de um estudo observacional transversal baseado em uma coorte de pacientes atendidos pela Unidade Móvel de Prevenção e biopsiados no Departamento de Radiologia do Hospital de Câncer de Barretos entre janeiro de 2004 e dezembro de 2007. Os dados clínicos e patológicos foram coletados dos prontuários dos pacientes, seguindo uma ficha de coleta padronizada previamente elaborada e digitada em banco de dados no Software IBM® SPSS® Statistics 20.0.1 for Windows para posterior análise. Análises de regressão logística binária foram realizadas para avaliar o modo como cada um dos fatores em combinação permitiria supor a presença de câncer de próstata. RESULTADOS: Dos 1.639 pacientes que foram encaminhados para o Hospital de Câncer de Barretos para a realização da biópsia prostática, 553 (42,1%) tiveram confirmação histopatológica de adenocarcinoma prostático. Os tumores indolentes foram encontrados em 66 (5,0%) dos casos positivos. As análises de regressão logística forneceram uma área sob a curva ROC de 0,737 (IC 95% = 0,678 a 0,796) para predição do câncer de próstata e de 0,696 (IC 95% = 0,591 a 0,802) para predição de câncer de próstata indolente. CONCLUSÃO: Os modelos construídos apresentaram poder de predição razoável considerando-se os eventos estudados / BACKGROUND: Prostate cancer is the second leading cause of cancerrelated death in the United States and in Brazil. Its incidence has increased significantly after the 90\'s due to the implementation of PSA screening programs, despite being considered a sensitive method to identify patients at risk of prostate cancer, its specificity is considered low. The aim was to develop and validate nomograms to estimate the probability of prostate cancer and indolent prostate cancer in patients undergoing opportunistic screening. METHODS: This was a cross sectional observational study based on a cohort of patients seen at the Prevention Mobile Unit and biopsied in the Radiology Department of the Barretos Cancer Hospital between January 2004 and December 2007. The clinical and pathological data were collected from patient charts, following a standardized collection form previously completed and entered into the database in IBM® SPSS® Software Statistics 20.0.1 for Windows for further analysis. Binary logistic regression analyses were performed in order to assess how each factor in combination would predict the presence of prostate cancer. RESULTS: Out of the 1,639 patients who were referred to the Barretos Cancer Hospital for prostate biopsy, 553 (42.1%) had histopathological confirmation of prostatic adenocarcinoma. Indolent tumors were found in 66 (5.0%) of the positive cases. The logistic regression analyses provided an area under the ROC curve of 0.737 (95% CI = 0.678 to 0.796) for prediction of prostate cancer and 0.696 (95% CI = 0.591 to 0.802) for the prediction of indolent prostate cancer. CONCLUSION: The constructed models showed a reasonable predictive power, considering the events studied

Introdução: O câncer de próstata é a neoplasia maligna não-cutânea mais frequente nos homens brasileiros. Seu rastreamento é tema controverso na literatura, e a maioria das entidades médicas não recomenda sua realização a partir dos 70 anos. Não existem estudos sobre suas características nessa faixa etária da população brasileira, que não é submetida a rastreamento ativo sistemático. Objetivos: Avaliar a prevalência e critérios de agressividade do câncer de próstata diagnosticado por rastreamento ativo em homens com idade inferior e superior a 70 anos no Brasil. Pacientes e métodos: Estudo transversal retrospectivo incluindo 17.571 voluntários no Brasil, submetidos a rastreamento ativo através de toque retal e dosagem sérica do antígeno prostático específico (PSA), entre janeiro de 2004 e dezembro de 2007. Os critérios de indicação para a biópsia foram: PSA>4,0ng/ml, ou PSA entre 2,5 e 4,0ng/ml com relação PSA livre/total <=15%, ou toque retal suspeito. Todos os homens rastreados foram divididos em dois grupos etários: grupo A, entre 45 e 69 anos; grupo B, acima de 70 anos. Os grupos foram comparados com relação a prevalência e critérios de agressividade da doença (valor do PSA sérico, escore de Gleason da biópsia e estadiamento clínico TNM). Resultados e discussão: A prevalência do câncer de próstata na nossa amostra foi de 3,71%. O grupo dos homens com mais de 70 anos apresentou prevalência da doença 2,9 vezes maior (RP 2,90; p <0,001), o valor médio de PSA foi mais elevado nos acometidos (17,28ng/ml no grupo B versus 9,54ng/ml no grupo A), assim como ocorreu maior chance de haver portadores de câncer com PSA acima de 10,0ng/ml (OR 2,63; p=0,003). No grupo de homens com mais de 70 anos também houve uma prevalência 3,59 vezes maior do padrão histológico mais agressivo (Gleason 8-10: RP 3,59; p<0,001) e maior prevalência de doença metastática (RP 4,95; p<0,05). Conclusão: O rastreamento do câncer de próstata nos homens com idade acima de 70 anos e expectativa de vida superior a 10 anos pode ser relevante no Brasil. Neste grupo etário detectamos uma maior prevalência desta doença, quando comparado ao grupo de idade entre 45 e 69 anos. Nosso estudo também demonstrou que o grupo de homens com mais de 70 anos possui maior probabilidade de apresentar doença de alto risco ao diagnóstico (PSA sérico mais elevado e em faixas de maior risco; escore de Gleason 8 a 10 e disseminação metastática à distância mais frequentes) / Background: Prostate cancer (PC) is the leading non-cutaneous malignancy among Brazilian men. PC may present as an indolent or aggressive life-threatening disease. There is no consensus in the literature regarding PC screening, and most medical organizations do not recommend it over the age of 70 years old. There are no studies in the literature addressing this topic in the Brazilian population. Objectives: To compare the prevalence and the aggressiveness of prostate cancer diagnosed, by active screening, in men under and over 70 years. Patients and methods: We performed a retrospective cross-sectional study including 17,571 volunteers. Screening was performed by digital rectal examination and prostatespecific antigen (PSA) measurement. Individuals who met the criteria for PC suspicion (PSA>4.0ng/ml, or PSA 2.5-4.0ng/ml with free/total PSA ratio <=15%, or suspicious digital rectal examination) underwent prostate biopsy. Those diagnosed with cancer were staged. The screened men were stratified by age in two groups: group A, between 45 and 69 years old, and group B, over 70 years old. The groups were compared regarding PC prevalence and its aggressiveness criteria (seric PSA value, Gleason score from biopsy and TNM staging). Results and discussion: The prevalence of prostate cancer was 3.71% in all population. The group of men over 70 years old had disease prevalence 2.9 times higher (RP 2.90; p<0.001); higher mean PSA value in men diagnosed with prostate cancer (17.28ng/ml vs. 9.54ng/ml); and greater likelihood to present PC when PSA level was above 10.0ng/ml (OR 2.63; p=0.003), when compared with men between 45 and 69 years old. The group of men aged over 70 years also presented a prevalence of histologic aggressive disease 3.59 times higher (Gleason 8-10: RP 3.59, p<0.001) and greater prevalence of metastatic disease (RP 4,95; p<0,05). Conclusion: Our study reveals that men over 70 years old presented a higher prevalence of prostate cancer and a higher probability to present high-risk disease at diagnosis (higher PSA; Gleason score 8-10 and metastatic disease more frequent), when compared to men aged 45-69 years. Screening for prostate cancer in men aged over 70 years and life expectancy over 10 years may be relevant in Brazil

INTRODUÇÃO: O câncer de próstata ocupa o segundo lugar entre as neoplasias de maior incidência na população masculina mundial. Uma vez estabelecido o diagnóstico, o estadiamento passa a ter papel fundamental na escolha da opção e tática terapêuticas. OBJETIVO: Avaliar as diferenças clínicas, laboratoriais e anatomopatológicas dos pacientes e determinar a acurácia, a sensibilidade, a especificidade e os valores preditivos positivo e negativo de vários exames pré-operatórios, avaliando isoladamente e em conjunto aqueles capazes de melhor prever o estadiamento local do câncer prostático. MÉTODOS: Foram analisados o antígeno prostático específico (PSA), as densidades de PSA calculadas pelos exames de ressonância magnética e ultra-som (DPSA), a graduação de Gleason, o número de sextantes positivos e a porcentagem de fragmentos positivos nas biópsias, as probabilidades de doença intraprostática, doença extracapsular e comprometimento das vesículas seminais segundo os nomogramas de Kattan e Partin, e os resultados dos exames de toque retal, da ressonância magnética com bobina endorretal e do ultra-som com Doppler de amplitude em relação ao estadiamento do câncer de próstata em 49 pacientes submetidos à prostatectomia radical. Os resultados foram comparados com os resultados anatomopatológicos. RESULTADOS: Dos 49 pacientes com tumores classificados clinicamente como intraprostáticos, respectivamente 59,2 %, 51,0 % e 32,7 % dos pacientes foram subestadiados clinicamente em relação à doença extraprostática, doença extracapsular e comprometimento das vesículas seminais. Estadiamentos clínicos iniciais tiveram taxas de subestadiamento menores e estadiamentos clínicos mais avançados tiveram taxas de subestadiamento maiores. As médias da maioria dos parâmetros clínicos e laboratoriais dos pacientes com doença avançada apresentaram valores maiores do que as médias dos pacientes com doença localizada. A biópsia prostática superestimou a graduação histopatológica final de Gleason em 10,2 % dos casos, subestimou a graduação em 49,0 % dos casos e a correlação foi idêntica em 40,8 %. A ressonância magnética, quando comparada aos outros parâmetros analisados de forma isolada, apresentou os maiores valores de acurácia na discriminação doença intraprostática x doença extraprostática (73,5 %), doença intracapsular x doença extracapsular (81,6 %) e comprometimento ou não das vesículas seminais (77,6 %). A acurácia geral dos modelos de regressão logística baseada nas variáveis contempladas foi de 71,4 % na previsão de doença extraprostática, 87,2 % na previsão de doença extracapsular e 81,0 % na previsão de comprometimento das vesículas seminais. CONCLUSÃO: A ressonância magnética com bobina endorretal se mostrou ser um dos melhores métodos para o estadiamento local do câncer de próstata e pode ser considerada no estudo de pacientes selecionados / INTRODUCTION: The prostate cancer is the second more frequent neoplasia in the worldwide male population. Since the diagnosis is established, the staging has a fundamental role on the choice of therapeutic option and tactics. OBJECTIVE: To evaluate the clinical, laboratory and anatomopathological differences of patients and determine the accuracy, sensitiveness, specificity and positive and negative predictive values of several preoperative examinations, by evaluating individually and conjointly those which are able to better predict the local staging of prostate cancer. METHODS: The prostate-specific antigen (PSA) was analyzed as well as the PSA densities (PSAD) were calculated through the magnetic resonance and ultrasound, the Gleason\'s grading, the number of positive sextants and the percentage of positive fragments in biopsies, the probabilities of intraprostatic disease, extracapsular disease and involvement of seminal vesicles according to Kattan and Partin\'s nomograms, and the results of rectal palpations, the use of endorectal coil magnetic resonance imaging and the use of amplitude Doppler ultrasound in relation to the staging of prostate cancer in 49 patients who were submitted to radical prostatectomy. The results were compared with the anatomopathological results. RESULTS: Among 49 patients with tumors clinically classified as intraprostatic, 59.2%, 51.0% and 32.7% patients respectively were clinically understaged in relation to extraprostatic disease, extracapsular disease and involvement of seminal vesicles. The initial clinical staging had lower substaging rates and the more advanced clinical staging had higher substaging rates. The averages of most clinical and laboratory parameters of patients with advanced disease presented values higher than the averages of patients with localized disease. The prostatic biopsy overestimated the Gleason\'s final histopathologic grade in 10.2% of cases, underestimated the grade in 49.0 % of cases and had identical correlation in 40.8%. The magnetic resonance imaging, when compared with all of other parameters analyzed isolately, presented the highest accuracy values in the discrimination intraprostatic disease x extraprostatic disease (73.5%), intracapsular disease x extracapsular disease (81.6 %) and the presence of seminal vesicles involvement (77.6%). The general accuracy of logistic regression models based on contemplated variables was of 71.4% in the extraprostatic disease prediction, 87.2% in the extracapsular disease prediction and 81.0% in the prediction of involvement of seminal vesicles. CONCLUSION: The use of endorectal coil magnetic resonance imaging was one of the best predictors of local staging of prostate cancer and could be considered in the study of selected patients

El texto completo de este trabajo no está disponible en el Repositorio Académico UPC por restricciones de la casa editorial donde ha sido publicado. / Objetivo El antígeno prostático específico es utilizado en el diagnóstico de patologías prostáticas. No existe un estudio en Perú que proponga un punto de corte de PSA index para discriminar entre cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna para la indicación de biopsia prostática. Actualmente, se emplean diferentes puntos de corte basados en estudios internacionales. Material y métodos Se realizó un estudio de validación diagnóstica de PSA index para discriminar entre ambas entidades en pacientes con un PSA total entre 4,0 ng/ml y 9,9 ng/ml. Fueron incluidos 356 pacientes con diagnóstico de hiperplasia prostática benigna o cáncer de próstata mediante biopsia prostática. Se evaluó la sensibilidad, especificidad, los valores predictivos y los cocientes de probabilidad de los valores de PSA index de 15 hasta 25%. Se graficó la curva ROC. Resultados Un PSA index de 17% posee mejores valores de sensibilidad (87,8%), especificidad (62,2%) y valores predictivos (valor predictivo positivo de 62,4% y valor predictivo negativo de 87,4%) respecto a otros para disminuir el número de biopsias negativas. El cociente de probabilidad positivo fue 2,3 y el cociente de probabilidad negativo fue 0,1. El área bajo la curva fue 0,75 [IC 95%, 0,71 a 0,79]. Conclusión Se sugiere un PSA index de 17% como punto de corte para discriminar entre hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata en pacientes que acuden a consulta ambulatoria con un PSA total entre 4,0 ng/ml y 9,9 ng/ml. Se recomienda este valor si se desea reducir el número de biopsias prostáticas negativas. / Revisión por pares

Introdução: A presença de tecido prostático em pacientes 46,XX portadoras de hiperplasia congênita das supra-renais (HCSR) já foi relatada por alguns autores. Acredita-se que o desenvolvimento deste tecido decorre do estímulo androgênico, através da dihidrotestosterona, sobre as glândulas parauretrais de Skene destas pacientes. Estas glândulas, presentes em todas as meninas, possuem homologia histológica e enzimática com a próstata masculina. Além da presença de tecido prostático nestas pacientes, houve dois relatos de alterações neste tecido, sendo o primeiro o de uma paciente 46,XX portadora de deficiência de 21-hidroxilase, que desenvolveu uma hiperplasia benigna prostática e outra com a mesma deficiência enzimática que aos 62 anos apresentou adenocarcinoma de próstata. Objetivos: 1. Verificar a ocorrência de tecido prostático nas pacientes acima de 6 anos, portadoras da forma clássica de hiperplasia congênita das supra-renais, com cariótipo 46,XX, em acompanhamento no ambulatório de endocrinologia pediátrica do Instituto da Criança; 2. Analisar a sensibilidade e especificidade do antígeno prostático específico (PSA) e da dihidrotestosterona das pacientes com HCSR em relação à detecção do tecido prostático através da ressonância nuclear magnética da região pélvica; 3. Correlacionar os níveis de PSA com os níveis de testosterona e dihidrotestosterona das pacientes portadoras de HCSR. Casuística: Constituiu-se de 32 pacientes 46,XX portadoras da forma clássica de hiperplasia congênita das suprarenais (31 com deficiência de 21-hidroxilase e uma com deficiência de 11- hidroxilase), com uma média de idade de 11,8 +/- 4,2 anos e um grupo controle que incluiu 10 meninas e 10 meninos sem hiperplasia congênita das supra-renais, com média de idade de 9,8 +/- 1,9 anos e 9,3 +/- 2,7 anos respectivamente. Os pacientes do grupo controle faziam acompanhamento no ambulatório de endocrinologia pediátrica por baixa estatura ou puberdade precoce. Métodos: O padrão-ouro utilizado para a detecção de tecido prostático foi a ressonância magnética de região pélvica, que foi realizada em todos os pacientes. Também foram dosados o antígeno prostático específico, a 17-hidroxiprogesterona, o 21-desoxicortisol, o 11- desoxicortisol, a androstenediona, a testosterona e a dihidrotestosterona. Resultados: A detecção do tecido prostático nas ressonâncias de região pélvica foi obtida em 5 pacientes com hiperplasia congênita das supra-renais. O antígeno prostático específico mostrou uma sensibilidade de 100% e especificidade de 88,9% para um ponto de corte de 0,1 ng/mL. A dihidrotestosterona revelou uma sensibilidade de 100% e especificidade de 60% para um ponto de corte de 27,7 ng/dL. Houve uma correlação positiva entre os níveis de PSA com os níveis de T e entre os níveis de PSA e DHT. Conclusões: A ocorrência de tecido prostático nas pacientes 46,XX portadoras de hiperplasia congênita das supra-renais estudadas foi de 15,6%. O PSA mostrou ser um valioso marcador de tecido prostático nas pacientes com HCSR. De acordo com os achados, a pesquisa de tecido prostático deve ser considerada em todas as pacientes portadoras da forma clássica de HCSR / Introduction: The presence of prostatic tissue in 46,XX congenital adrenal hyperplasia (CAH) patients has already been reported. The development of this tissue is due to androgenic stimulation in Skenes paraurethral glands by dihydrotestosterone. These glands have histological and enzymatic homology with the prostate. So far, two cases with alterations of prostatic tissues have been reported: one 46,XX patient with 21-hydroxylase deficiency developed benign prostatic hyperplasia and another with the same enzymatic deficiency, at age of 62 years, had adenocarcinoma of prostate. Objectives: 1.To describe the presence of prostatic tissue in 46, XX patients with the classical form of congenital adrenal hyperplasia 2. To evaluate the sensitivity and specificity of prostatic specific antigen (PSA) and dihydrotestosterone with regard to the detection of prostatic tissue in pelvic MRI. 3. To correlate prostate specific antigen levels with testosterone and dihydrotestosterone levels in girls with congenital adrenal hyperplasia. Patients and Methods: Among our CAH patients followed at our Unit, we selected 32 children and adolescents 46,XX, from 6 to 22 years of age, with the classical form of congenital adrenal hyperplasia (mean age 11.8 +/- 4.2); 31 patients had 21- hydroxylase deficiency and one 11-hydroxylase deficiency. Control group included 10 boys (mean age 9.3 +/- 2.7) and 10 girls (mean age 9.8 +/- 1.9) without CAH. Pelvic MRI (taken as the “gold standard method”) was performed in all patients to detect prostatic tissue. Prostate specific antigen, 17-hydroxyprogesterone, 21- deoxycortisol, 11-deoxycortisol, androstenedione, testosterone and dihydrotestosterone were measured in all patients. Results: Five congenital adrenal hyperplasia girls showed image of prostatic tissue on pelvic MRI. Prostate specific antigen had sensitivity and specificity of 100.0% and 88.9%, respectively, taking 0.1 ng/mL as the cutoff level. The dihydrotestosterone had a sensitivity and specificity of 100% and 60%, respectively, with a cutoff level of 27.7 ng/dL. There was a positive correlation between PSA levels and testosterone and dihydrotestosterone levels. Conclusions: The incidence of prostatic tissue in 46,XX patients with the classical form of congenital adrenal hyperplasia was 15.6%. PSA demonstrated to be a good marker of prostatic tissue in these patients. Based on this study, we have to be cautious when treating a girl with the classical form of CAH and the search for prostatic tissue must be considered in every patient

O câncer de próstata (CaP) é a segunda causa mais comum de câncer em homens. De acordo com o INCA, no Brasil, em 2016, estimam-se aproximadamente 61.200 novos casos de câncer de próstata. Objetivo: Identificar as características demográficas e epidemiológicas, bem como dados do estadiamento tumoral dos pacientes com CaP atendidos na Unidade de Oncologia do Hospital Marcio Cunha na cidade de Ipatinga-MG nos anos de 2012, 2013 e 2014. Metodologia: Trata-se de um estudo retrospectivo e descritivo onde foram analisados 668 prontuários de pacientes, com registro do diagnóstico anatomopatológico, atendidos nos anos de 2012, 2013 e 2014, conforme lista fornecida pela instituição, com diagnóstico de CaP cadastrados com CID-10 - C 61. As variáveis analisadas foram: procedência, ano do diagnóstico, faixa etária, raça autodeclarada, fatores de risco como tabagismo, etilismo, história familiar de CaP, PSA total ao diagnóstico, tipo histológico da biópsia, score de Gleason da biópsia, tipo histológico da peça cirúrgica, score de Gleason da peça cirúrgica. Os dados foram analisados empregando-se estatística descritiva e inferencial, utilizando o software SPSS, versão 19.0. Resultados: A maior incidência de casos de CaP foram provenientes das cidades mais populosas da microrregião de saúde analisada e faixa etária mais prevalente foi entre 61 e 80 anos com prevalência em pardos e brancos e com histórico familiar de 17,2% de parentes de primeiro grau; com o pai em 37,3%, o irmão em 60,8% e filho em 1,9%. Apenas 165 (25,9 %) eram fumantes e 20,8% etilistas. Os níveis de PSA ficaram entre 4,1ng/ e 10ng/ml (49,5%) e quanto maior a faixa etária maiores os valores do PSA. Pacientes pardos apresentaram PSA total mais elevado. Ao avaliarmos se existia relação entre os níveis de PSA total com fatores de risco como tabagismo, etilismo e histórico familiar, somente houve relação estatisticamente significativa com o etilismo. Houve concordância do score de Gleason entre biópsia e peça cirúrgica em 70%, subgraduação em 18,7% e supergraduação em 11,3%. Comparando a idade dos pacientes com Score de Gleason, quanto maior a idade do paciente maior foi o Score de Gleason do material obtido pela biópsia via transretal Pacientes tabagistas e etilistas apresentaram Score de Gleason da peça cirúrgica mais elevados. Conclusão: A concordância entre o Score de Gleason da biópsia e o Score de Gleason da peça cirúrgica foi de 70%; etilistas apresentaram PSA mais elevados; quanto maior foi a faixa etária, mais indiferenciado foi o tumor ( biópsia); pacientes tabagistas e etilistas apresentaram tumores mais indiferenciados na peça cirúrgica; este é o primeiro estudo epidemiológico de CaP desenvolvido na região do Vale do Aço, a caracterização sócio demográfica e as associações aqui encontradas podem contribuir com programas para desenvolver ações de controle do CaP nesta região. / Prostate cancer (PCa) is the second most common cause of cancer in men. According to INCA, in Brazil, in 2016, approximately 61,200 new cases of prostate cancer are estimated. Objective: To identify the demographic and epidemiological characteristics, as well as data on the tumor staging of patients with PCa treated at the Oncology Unit of Hospital Marcio Cunha in the city of Ipatinga-MG in the years of 2012, 2013 and 2014. Methodology: This is a retrospective and descriptive study where 668 patients\' records, with a diagnosis of pathological diagnosis, were analyzed in the years 2012, 2013 and 2014, according to the list provided by the institution, with a diagnosis of PCa registered with ICD-10-C 61. The analyzed variables were: origin, year of diagnosis, age group, self-reported race, risk factors such as smoking, alcoholism, family history of PCa, total PSA at diagnosis, histological type of biopsy, Gleason score of biopsy, histological type of the surgical specimen, Gleason score of the surgical specimen. Data were analyzed using descriptive and inferential statistics, using SPSS software, version 19.0. Results: The highest incidence of PCa cases came from the most populated cities of the analyzed health micro-region and the most prevalent age group was between 61 and 80 years old, with prevalence in brown and whites and with a family history of 17.2% of first-degree relatives degree; With father in 37.3%, brother in 60.8% and son in 1.9%. Only 165 (25.9%) were smokers and 20.8% were alcoholics. PSA levels ranged from 4.1ng / e to 10ng / ml (49.5%) and the higher the age group the higher the PSA values. Brown patients had higher total PSA. When we evaluated whether there was a relationship between total PSA levels and risk factors such as smoking, alcohol consumption and family history, there was only a statistically significant relationship with alcohol consumption. There was concordance of the Gleason score between biopsy and surgical specimen in 70%, subgrade in 18.7% and overdose in 11.3%. Comparing the age of patients with Gleason score, the greater the patient\'s age, the greater the Gleason score of the material obtained by the transrectal biopsy. Smokers and alcoholists presented the highest Gleason score of the surgical specimen. Conclusion: The agreement between the Gleason score of the biopsy and the Gleason score of the surgical specimen was 70%; Higher PSA levels; The longer the age group, the more undifferentiated was the tumor (biopsy); Smokers and alcoholics presented more undifferentiated tumors in the surgical specimen; This is the first epidemiological study of PCa developed in the Vale do Aço region, the socio-demographic characterization and the associations found here can contribute with programs to develop actions of control of PCa in this region.

Introdução: A presença de tecido prostático em pacientes 46,XX portadoras de hiperplasia congênita das supra-renais (HCSR) já foi relatada por alguns autores. Acredita-se que o desenvolvimento deste tecido decorre do estímulo androgênico, através da dihidrotestosterona, sobre as glândulas parauretrais de Skene destas pacientes. Estas glândulas, presentes em todas as meninas, possuem homologia histológica e enzimática com a próstata masculina. Além da presença de tecido prostático nestas pacientes, houve dois relatos de alterações neste tecido, sendo o primeiro o de uma paciente 46,XX portadora de deficiência de 21-hidroxilase, que desenvolveu uma hiperplasia benigna prostática e outra com a mesma deficiência enzimática que aos 62 anos apresentou adenocarcinoma de próstata. Objetivos: 1. Verificar a ocorrência de tecido prostático nas pacientes acima de 6 anos, portadoras da forma clássica de hiperplasia congênita das supra-renais, com cariótipo 46,XX, em acompanhamento no ambulatório de endocrinologia pediátrica do Instituto da Criança; 2. Analisar a sensibilidade e especificidade do antígeno prostático específico (PSA) e da dihidrotestosterona das pacientes com HCSR em relação à detecção do tecido prostático através da ressonância nuclear magnética da região pélvica; 3. Correlacionar os níveis de PSA com os níveis de testosterona e dihidrotestosterona das pacientes portadoras de HCSR. Casuística: Constituiu-se de 32 pacientes 46,XX portadoras da forma clássica de hiperplasia congênita das suprarenais (31 com deficiência de 21-hidroxilase e uma com deficiência de 11- hidroxilase), com uma média de idade de 11,8 +/- 4,2 anos e um grupo controle que incluiu 10 meninas e 10 meninos sem hiperplasia congênita das supra-renais, com média de idade de 9,8 +/- 1,9 anos e 9,3 +/- 2,7 anos respectivamente. Os pacientes do grupo controle faziam acompanhamento no ambulatório de endocrinologia pediátrica por baixa estatura ou puberdade precoce. Métodos: O padrão-ouro utilizado para a detecção de tecido prostático foi a ressonância magnética de região pélvica, que foi realizada em todos os pacientes. Também foram dosados o antígeno prostático específico, a 17-hidroxiprogesterona, o 21-desoxicortisol, o 11- desoxicortisol, a androstenediona, a testosterona e a dihidrotestosterona. Resultados: A detecção do tecido prostático nas ressonâncias de região pélvica foi obtida em 5 pacientes com hiperplasia congênita das supra-renais. O antígeno prostático específico mostrou uma sensibilidade de 100% e especificidade de 88,9% para um ponto de corte de 0,1 ng/mL. A dihidrotestosterona revelou uma sensibilidade de 100% e especificidade de 60% para um ponto de corte de 27,7 ng/dL. Houve uma correlação positiva entre os níveis de PSA com os níveis de T e entre os níveis de PSA e DHT. Conclusões: A ocorrência de tecido prostático nas pacientes 46,XX portadoras de hiperplasia congênita das supra-renais estudadas foi de 15,6%. O PSA mostrou ser um valioso marcador de tecido prostático nas pacientes com HCSR. De acordo com os achados, a pesquisa de tecido prostático deve ser considerada em todas as pacientes portadoras da forma clássica de HCSR / Introduction: The presence of prostatic tissue in 46,XX congenital adrenal hyperplasia (CAH) patients has already been reported. The development of this tissue is due to androgenic stimulation in Skenes paraurethral glands by dihydrotestosterone. These glands have histological and enzymatic homology with the prostate. So far, two cases with alterations of prostatic tissues have been reported: one 46,XX patient with 21-hydroxylase deficiency developed benign prostatic hyperplasia and another with the same enzymatic deficiency, at age of 62 years, had adenocarcinoma of prostate. Objectives: 1.To describe the presence of prostatic tissue in 46, XX patients with the classical form of congenital adrenal hyperplasia 2. To evaluate the sensitivity and specificity of prostatic specific antigen (PSA) and dihydrotestosterone with regard to the detection of prostatic tissue in pelvic MRI. 3. To correlate prostate specific antigen levels with testosterone and dihydrotestosterone levels in girls with congenital adrenal hyperplasia. Patients and Methods: Among our CAH patients followed at our Unit, we selected 32 children and adolescents 46,XX, from 6 to 22 years of age, with the classical form of congenital adrenal hyperplasia (mean age 11.8 +/- 4.2); 31 patients had 21- hydroxylase deficiency and one 11-hydroxylase deficiency. Control group included 10 boys (mean age 9.3 +/- 2.7) and 10 girls (mean age 9.8 +/- 1.9) without CAH. Pelvic MRI (taken as the “gold standard method") was performed in all patients to detect prostatic tissue. Prostate specific antigen, 17-hydroxyprogesterone, 21- deoxycortisol, 11-deoxycortisol, androstenedione, testosterone and dihydrotestosterone were measured in all patients. Results: Five congenital adrenal hyperplasia girls showed image of prostatic tissue on pelvic MRI. Prostate specific antigen had sensitivity and specificity of 100.0% and 88.9%, respectively, taking 0.1 ng/mL as the cutoff level. The dihydrotestosterone had a sensitivity and specificity of 100% and 60%, respectively, with a cutoff level of 27.7 ng/dL. There was a positive correlation between PSA levels and testosterone and dihydrotestosterone levels. Conclusions: The incidence of prostatic tissue in 46,XX patients with the classical form of congenital adrenal hyperplasia was 15.6%. PSA demonstrated to be a good marker of prostatic tissue in these patients. Based on this study, we have to be cautious when treating a girl with the classical form of CAH and the search for prostatic tissue must be considered in every patient