Ce travail de thèse a eu pour but la synthèse de nouveaux composés hétérocycliques (rhodanines et pyrazoles) potentiellement actifs sur des protéines kinases, des lignées cellulaires tumorales, les influx SOCE (Store Operated Calcium Entry) et a ciblé principalement comme pathologies la malaria, la leishmaniose et le cancer. La première partie de cette étude a permis la synthèse d'une nouvelle famille de dérivés 5-arylidène rhodanines dissymétriques comportant un bras espaceur diaminé et ce par l'intermédiaire de la technologie micro-onde. Sur les 7 protéines kinases testées avec ces composés, CK1δ/ε et CDK5/p25 ont été inhibées spécifiquement avec des CI50 comprises entre 1,1 et 10 µM. L'activité anticancéreuse enregistrée est moyenne avec des CI50 variant de 8 à 23 µM. Les travaux réalisés au cours de la seconde partie de cette étude se sont appuyés sur le SKF-96365 comme modèle structural et ont permis d'accéder à 3 librairies inédites d'analogues comportant les plateformes pyrazole et rhodanine. L'activité pharmacologique visée ici était une modulation des influx SOCE et diverses variations structurales ont été effectuées en vue de réaliser une étude Relation Structure-Activité (RSA). Plusieurs analogues "pyrazoles" ont montré une activité supérieure à celle du SKF-96365 et de la GSK-7975A sur les influx SOCE de la lignée HEK-293. Les 2 composés montrant la meilleure activité (30f et 30h), sont également plus actifs que la Synta 66 aux faibles concentrations. Ces analogues ont également une activité sélective des canaux SOCE concernés car totalement inactifs sur l'ensemble des protéines kinases testées. Les CI50 les plus significatives pour l'activité anticancéreuse varient entre 3 et 8 µM. / This thesis work has been aimed the synthesis of new heterocyclic compounds (rhodanines and pyrazoles) potentially active on kinase proteins, tumor cell lines, SOCE impulses (Store Operated Calcium Entry) and has mainly targeted pathologies such as malaria, leishmaniasis and cancer. The first part of this study allowed the synthesis of a new family of 5-arylidene rhodanine derivatives asymmetric having a diamino spacer arm and via microwave technology. Of the 7 protein kinases tested with these compounds, CK1δ/ε and CDK5/p25 have been specifically inhibited with IC50 between 1.1 and 10 µM. The recorded anticancer activity is average with IC50 ranging from 8 to 23 µM. The work carried out during the second part of this study was based on SKF-96365 as structural model and provided access to 3 unpublished libraries of analogs containing pyrazole and rhodanine platforms. The desired pharmacological activity was SOCE modulating and various structural changes were made to undertake a study Structure-Activity Relationship (SAR). Several "pyrazole" analogs have shown a higher activity than SKF-96365 and GSK-7975A on SOCE of HEK-293 line. The two compounds showing the best activity (30f and 30h) are also more active than Synta 66 at low concentrations. These analogs are completely inactive on all protein kinases tested, indicating selectivity for SOCE channels concerned. The most significant IC50 for the anticancer activity vary between 3 and 8 µM.

La réponse et l’adaptation des plantes à un stress métallique mettent en jeu de nombreux mécanismes afin de limiter les effets néfastes des éléments toxiques. Bien que certains de ces mécanismes soient bien caractérisés, de nombreux acteurs cellulaires et moléculaires restent à identifier pour mieux comprendre la diversité des stratégies mises en œuvre dans ces processus complexes et vitaux pour les plantes.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au rôle de deux modifications post-traductionnelles, la phosphorylation et la méthylation des protéines non-histone dans la réponse à un stress induit par deux éléments non essentiels et toxiques, le cadmium (Cd) et l’uranium (U). Nous avons analysé la dynamique de ces modifications chez trois espèces du genre Arabidopsis : A. thaliana et A. lyrata, deux espèces sensibles au Cd, et A. halleri, espèce naturellement capable de tolérer et d’hyper-accumuler ce métal toxique dans ses feuilles. En utilisant une combinaison d’analyses par Western blot et par spectrométrie de masse nous avons montré que les patterns de méthylation des protéines changent au cours de stress métalliques. Puis, nous avons analysé l’expression des gènes codant les enzymes impliquées dans les réactions de phosphorylation et méthylation des protéines dans différentes conditions de stress. Ces analyses ont montré qu’un grand nombre de protéines kinases sont régulés au niveau transcriptionnel par un stress métallique tandis que seules quelques une en ce qui concerne la méthylation. Pour finir, nous avons mis en place un criblage génétique de mutants d’A. thaliana et identifié deux gènes codant des protéines lysine méthyltransférases impliqués dans la tolérance au Cd.Dans un deuxième temps, nous avons étudié les mécanismes cellulaires de la réponse du système racinaire d’A. thaliana lors d’une exposition à l’U. L’utilisation de différents systèmes rapporteurs et la mesure de différents paramètres physiologiques nous ont permis de mettre en évidence que l’architecture racinaire est fortement modulée en réponse à l’U et ceci de façon dose dépendante. Cet effet est lié à l’inhibition du cycle cellulaire et à la synthèse d’espèces réactives de l’oxygène et d’oxyde nitrique dont l’accumulation provoque la mort cellulaire. Ces changements sont associés à une perturbation du transport et de la distribution de l’auxine dans les racines. Ces événements sont temporellement corrélés avec l’accumulation de polymères de défense (callose et lignine) impliqués dans l’imperméabilisation des cellules et des parois. Cette étude confirme enfin que le stress induit par l’U est intimement lié à une perturbation de l’homéostasie de certains macronutriments (phosphate et fer) et partage les cascades de signalisation d’une carence en phosphate.Ce travail met en évidence des mécanismes de réponse et d’adaptation aux métaux toxiques à travers la régulation fine des phénomènes de méthylation des protéines non-histone et l’identification de processus cellulaires impliqués dans la réponse à la toxicité de l’U dans le système racinaire. / Plant response and adaptation to metallic stress are involving numerous mechanisms limiting the toxic effect of metals. Although a large number of these mechanisms are well characterized, many processes are in need to be identified in order to have a better understanding of strategies involved in plant response to toxic elements.In first instance, we investigated the role of two post-translational modifications, phosphorylation and methylation of non-histone proteins in response to stress induced by two toxic metals, cadmium and uranium. We analyzed the dynamic of these modifications in three species of Arabidopsis: A. thaliana, A. lyrata two species sensitive to cadmium and A. halleri, a species which naturally tolerate and hyperaccumulate toxic metals in her leaves. By using Western blots and mass spectrometry in parallel, we showed that lysine methylation pattern were changing during metallic stresses. Next, we analyzed the gene expression of enzymes involved in phosphorylation and lysine methylation processes in plants exposed to different adverse conditions. These analyses showed that numerous kinases expressions were differentially regulated in response to metallic stress. Concerning protein lysine methyltransferases, only a few enzymes were differentially regulated. Finally, through a mutant genetic screening we identified two genes coding for protein lysine methyltransferases involved in tolerance to a stress induced by cadmium.Secondly, we studied the physiological and cellular processes involved in the response of A. thaliana root system to uranium. Through the utilization of several reporters and the measure of physiological parameters, we demonstrated that the root architecture was strongly modulated in response to a stress induced by uranium and that in a dose dependent manner. These effects are linked to a cell cycle inhibition and the synthesis and accumulation of reactive oxygen species and nitric oxyde wich participated in the root apex cell death. These changes were associated with perturbation in auxin transport and distribution at the root apex and were temporally correlated to the deposition of defense polymers (callose and lignin) involved in cell proofing and cell wall stiffness. This study is confirming the fact that uranium induced stress is intimately linked to a disruption of phosphate and iron homeostasis. Furthermore, uranium-signaling cascade are sharing a part of the phosphate starvation-signaling cascade.Together, these two studies are revealing mechanisms involved in plant response and adaptation to metallic trace elements through the thin tuning of non-histone methylation and the identification of cellular process involved in the toxicity of uranium in roots.