La leishmaniose est une zoonose à transmission vectorielle due au parasite protozoaire Leishmania ; des co-infections avec plusieurs espèces de Leishmania ont également été rapportées. Il a été démontré que les vésicules extracellulaires (VE) de ce parasite jouent un rôle dans l'infection précoce, ainsi que la propagation de la résistance in vitro aux médicaments. Peu de médicaments anti-Leishmania sont disponibles, et la résistance continue de croître chez ce parasite; il est donc impératif de comprendre la propagation de la résistance aux antileishmaniens. Nous avons exploré la capacité des VE xénogéniques de Leishmania à moduler la physiopathologie de l'infection et la sensibilité du parasite aux médicaments après contact in vivo. La co-inoculation de parasites et de VE provenant de souches/espèces de Leishmania présentant divers profils de résistance aux médicaments a été réalisée chez la souris. La physiopathologie et la charge parasitaire ont été suivies, et des tests de sensibilité aux médicaments effectués. Les résultats ont démontré que les VE de Leishmania infantum influencent la physiopathologie de Leishmania major dans le cadre in vivo. Nous avons également constaté que ces VE modulent la sensibilité aux médicaments de L. major après un contact in vivo dans un modèle d'infection précoce, entraînant une diminution significative de la sensibilité à l’antileishmanien antimoine. Nous démontrons ici pour la première fois que les VE des parasites xénogéniques peuvent participer à la propagation de la résistance aux médicaments entre les populations de parasites après un contact in vivo, ce qui pourrait expliquer en partie l'augmentation des taux d'échec des traitements contre Leishmania. / Leishmaniasis is a zoonotic disease caused by the protozoan parasite Leishmania, endemic to 98 countries and territories. There are several manifestations of leishmaniasis, some fatal if left untreated. Furthermore, co-infections with multiple species of Leishmania have also been reported. Extracellular vesicles (EVs) from Leishmania have been demonstrated to play a role in early infection, as well as spread of drug resistance in vitro. Few antileishmanial drugs are available, and drug resistance to those in use continues to grow; as such, there is an urgent need to better understand the spread of Leishmania drug resistance. In this study, the ability of xenogeneic Leishmania EVs to modulate infection pathophysiology and parasite drug sensitivity after in vivo contact was explored. Co-inoculation of parasites and purified EVs from strains/species of Leishmania with contrasting drug resistance profiles was performed in BALB/c mice. Pathophysiology and parasite burden were monitored, and drug-susceptibility testing performed on recovered parasites. Results demonstrated that EVs from Leishmania infantum influence pathophysiology of Leishmania major in in vivo experiments. These EVs were also found to modulate drug sensitivity of L. major after in vivo contact in a 6-hour infection model, leading to a highly significant decrease in susceptibility to antileishmanial antimony. Here it is demonstrated for the first time that EVs from xenogeneic parasites can participate directly in propagating drug resistance between parasite populations after in vivo contact. These findings may help explain current observations of rising rates of Leishmania treatment failure.

Toxoplasma gondii, Neospora caninum et Plasmodium falciparum sont des parasites protozoaires intracellulaires obligatoires, respectivement responsables de la toxoplasmose, de la néosporose et du paludisme. Les différents traitements mis en œuvre reposent sur une association médicamenteuse. Cependant, des échecs thérapeutiques et des résistances aux traitements ont été décrits. Notre travail a porté sur l’identification de molécules actives isolées par Chomatographie de Partage Centrifuge (CPC) à partir d’extraits d’écorces d’Anogeissus leiocarpus, un arbre d’Afrique de l’ouest connu pour son activité antipaludique, et de dix arbres de la région Champagne-Ardenne. Nous nous sommes penchés, dans un premier temps, sur l’activité antiparasitaire des fractions obtenues à partir d’extrait d’écorce d’A. leiocarpus. La trachélospérogénine E et l’extrait global sans tanin se sont révélés actifs, notamment en inhibant l’invasion des cellules hôtes par T. gondii. Cet extrait a également préservé la survie des souris atteintes de toxoplasmose chronique. Les mêmes composés naturels ont eu un effet contre N. caninum et P. falciparum. Dans une seconde partie, 30 extraits d’écorces de dix arbres de la région Champagne-Ardenne ont été testés sur T. gondii et N. caninum. Les composés responsables de l’activité antiparasitaire présents chez Alnus glutinosa semblent être la bétuline et ses dérivés. Dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à l’activité de 400 molécules de synthèse de la Pathogen Box. Huit d’entre elles ont eu un effet significatif contre T. gondii, dont trois avec une sélectivité importante. Des expérimentations sont toutefois à réaliser pour N. caninum. / Toxoplasma gondii, Neospora caninum and Plasmodium falciparum are mandatory intracellular protozoan parasites and are responsible for toxoplasmosis, neosporosis and malaria, respectively. The different treatments used are based on drug combination. However therapeutic failures and drug resistances have been described. Our work focused on the identification of active compounds isolated by Centrifugal Partition Chromatography (CPC) from crude barks extracts from Anogeissus leiocarpus, a West African tree known for its antimalarial activity, and ten trees from the Champagne-Ardenne region. First we studied the activity of the fractions obtained from the crude bark extract from A. leiocarpus. Trachelosperogenin E and the global extract without tannin showed a good activity by inhibiting host cell invasion by T. gondii. The latter was able to preserve mice survival toward chronic toxoplasmosis. These extracts were also active on N. caninum and P. falciparum. In a second part 30 crude barks extracts from ten trees located in the Champagne-Ardenne region were screened on T. gondii and N. caninum. Compounds responsible for the antiparasitic activity found in Alnus glutinosa were especially betulin and its derivatives. In the last part of this study we focused on the antiparasitic activity of 400 synthetic molecules from the Pathogen Box. Eight out of them were significantly efficient against T. gondii, among which three showed an important selectivity. Further experiments must be completed in the case of N. caninum.

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