Aging and Alzheimer’s disease (AD), are associated with disabling sleep and cognitive deficits. Specifically, aging and Alzheimer’s disease is associated with reduced quantity and quality of the deepest stage of sleep, called slow-wave-sleep (SWS). Interestingly, SWS has been implicated in hippocampus-dependent memory in mice. More importantly, sleep deprivation, aging, and AD are all associated with deficits in memory. Therefore, I hypothesize that, in aging and AD, the sleep deficits are, at least in part, responsible for memory impairments and increasing the quantity and quality of SWS will reverse these memory deficits. I first developed mouse models of SWS enhancement in aging and AD. Chemogenetic activation of the parafacial zone GABAergic neurons enhances SWS in aged mice as previously described in adult mice. Similarly, in AD mice, SWS enhancement is as effective as in littermate wild-type controls. Then, I used these mouse models to characterize the role of SWS in memory using novel gain-of-sleep experiments. I found that acute SWS enhancement: 1) reduce spatial memory in adult mice and 2) failed to improve spatial memory in aged mice. In a preliminary study, acute SWS enhancement seems to improve contextual memory in AD mice. Collectively, my work provides a novel mouse model of SWS enhancement in aging and AD, offering a pivotal tool to study the role of SWS in physiological functions and neurodegenerative diseases. Furthermore, my results suggest that acute SWS enhancement does not benefit the behavioral manifestation of memory consolidation in adult mice and aged mice.

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Au niveau du cerveau et dans le plasma de malades atteints de maladie d’Alzheimer (MA), l’accumulation de C22:0 et d’acides gras à très longue chaîne (C24:0 ; C26:0), la diminution d’acide docosahexaenoique (C22:6 n-3) et les modifications quantitatives et qualitatives de plasmalogènes suggèrent l’implication de dysfonctions peroxysomales. En fonction de ces constatations, les activités biologiques de C22:0, C24:0 et C26:0 ont été recherchées sur des cellules neuronales humaines SK-N-BE. La lipotoxicité des acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) induit divers effets au niveau des mitochondries (modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles), conduit à une rupture de l’équilibre RedOx (surproduction d’espèces radicalaires de l’oxygène, modification de l’activité des enzymes anti-oxydantes : catalase, SOD, GPx), à une peroxydation lipidique et à une désorganisation du cytosquelette (microfilaments d’actine, tubuline, neurofilaments). Ces acides affectent aussi l’amyloïdogenèse et la tauopathie. L’amyloïde béta favorise aussi l’accumulation intracellulaire de C22:0, C24:0 et C26:0. A fortes concentrations, ces acides gras induisent une mort cellulaire non apoptotique. Par ailleurs, les données immunohistochimiques en relation avec l’expression de marqueurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 et catalase) au niveau du cerveau de souris transgéniques APP PS1 ΔE9 ainsi que les profil d’acide gras obtenus sur le cerveau et le sang de ces souris suggèrent qu’elles pourraient constituer un bon modèle pour l’étude des relations entre MA et métabolisme peroxysomal. L’étude clinique réalisée sur plasma et érythrocytes de malades déments (MA, démences vasculaires, autres démences) montre une forte accumulation de C22:0, C24:0 et C26:0. Le C26:0 pourrait constituer un excellent biomarqueur de la MA. Le C18:0 à est aussi augmenté ainsi que les acides gras n-6. De forts indices de stress oxydant sont aussi révélés. Dans son ensemble, le travail réalisé suggère que les acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) ainsi que le métabolisme des acides gras en relation avec le métabolisme peroxysomal pourraient contribuer à la neurodégénéréscence associée aux démences incluant la MA / In the brain and in the plasma of patients with Alzheimer’s disease (AD), marked accumulation of C22:0 and of very long chain fatty acids (C24:0 ; C26:0) have been reported. Important decreases of docosahexaenoic acid (DHA; C22:6 n-3) have also been described as well as quantitative and qualitative modifications of plasmalogens. Altogether, these lipid modifications suggest an implication of peroxisomal metabolism disorders in the physiopathology of AD. Therefore, the biological activities of C22:0, C24:0 and C26:0 have been studied on human neuronal cells SK-N-BE. On these cells, the lipotoxicity of fatty acids (C22:0, C24:0 and C26:0) leads to various cellular modifications: topographical, morphological and functional changes at the mitochondrial level, rupture of RedOx equilibrium (overproduction of reactive oxygen species, modification of the activity of enzymes involved in anti-oxidant defenses: catalase, SOD, GPx), lipid peroxidation, cytoskeleton disorganization (actin microfilaments, tubulin, neurofilaments). These fatty acids also favor amyloidogenesis and tauopathy. At elevated concentrations, these fatty acids trigger a non apoptotic mode of cell death. Moreover, data obtained by immunohistochemistry with antibodies raised against peroxisomal components (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 and catalase) on histological tissue sections of the brain of transgenic mice APP PS1 ΔE9 as well as lipidomic analysis performed on the blood and the brain of these mice suggest that they could constitute interesting model to study the relationships between AD and peroxisomal metabolism. The clinical study performed on the plasma and on the erythrocytes of patients with dementia (AD, vascular dementia, other dementia) revealed an important accumulation of C22:0, C24:0 and C26:0. Hexacosanoic acid (C26:0) might constitute an excellent biomarker of AD. The fatty acid C18:0 and (n-6) fatty acids have also been found at increased concentrations. A strong oxidative stress has also been revealed. Altogether, our data support that the fatty acids (C22:0, C24:0 and C26:0) as well as the fatty acid metabolism depending on the peroxisome might contribute to neurodegeneration leading to various types of dementia including AD

阿茲海默症是一種隨著年齡老化有關的神經退化性疾病，其特徵主要為記憶喪失及認知功能失調。阿茲海默症有兩個主要的病理指標，包含了因為濤蛋白造成的神經纖維糾結以及乙型類澱粉蛋白堆積而成的老化斑塊。乙型類澱粉蛋白是由類澱粉前驅蛋白經β-分泌酶及γ-分泌酶連續裁切生成大小約4-kDa的胜肽。乙型類澱粉蛋白會相互堆積形成寡聚體，並且高分子量寡聚體進一步再堆積成不可溶性的乙型類澱粉蛋白纖維及老化斑塊。半乳糖凝集素-3是半乳糖凝集素家族的一員，目前已知半乳糖凝集素-3調節各種細胞的功能，例如發炎、腫瘤生長以及細胞間的黏附，而在癌症中則有促使癌細胞積聚的能力，然而在大腦中的作用仍尚不清楚。在本研究中，我們使用APP/PS1基因轉殖小鼠作為阿茲海默症的動物模型，並且在其大腦中研究半乳糖凝集素-3對於乙型類澱粉蛋白堆積的作用與機制。結果顯示在野生型小鼠的海馬迴中過度表現半乳糖凝集素-3會促進乙型類澱粉蛋白的堆積，而將乙型類澱粉蛋白注射在半乳糖凝集素-3基因剔除小鼠的海馬迴，則會觀察到乙型類澱粉蛋白寡聚合作用的減少。乙型類澱粉蛋白的注射也會增加海馬迴中半乳糖凝集素-3的表現。在APP/PS1小鼠的海馬迴可以觀察到半乳糖凝集素-3的表現量會隨著年齡增長而增加，而具有抑制發炎及免疫反應的PIAS1在APP/PS1小鼠海馬迴中的表現量則會隨著年齡增長而減少。在探討半乳糖凝集素-3調節乙型類澱粉蛋白寡具體作用的過程中，我們發現半乳糖凝集素-3基因剔除小鼠的海馬迴中能夠代謝乙型類澱粉蛋白的腦啡肽酶表現量是野生型小鼠的兩倍多。研究結果顯示半乳糖凝集素-3對於乙型類澱粉蛋白的堆積扮演了重要的角色以及可能在阿茲海默症的病理機制中具有重要的作用。 / Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurodegenerative disorder which is characterized by progressive loss of memory and other cognitive functions. The two pathological hallmarks of AD are extracellular amyloid plaque and flame-shaped neurofibrillary tangles of the tau protein. Aβ is a 4-kDa protein that is resulted from sequential cleavage of the amyloid precursor protein by beta-secretase and gamma-secretase. Once Aβ is produced, it will aggregate to form oligomers and high molecular weight (HMW) oligomers will further assemble to form large insoluble fibrils and plaque. Galectin-3 (Gal-3) is a member of the β-galactoside-binding galectin protein family. Gal-3 is known to regulate various cellular functions, such as inflammation, tumor progression and cell-cell adhesion. In cancer cell, Gal-3 enhances homotypic aggregation, but its role in the brain is much less known. In the present study, we examined the role and mechanism of Gal-3 in Aβ aggregation in the brain by adopting the APP/PS1 mice as an animal model of AD. Results revealed that overexpression of Gal-3 enhanced Aβ oligomerization, whereas Aβ injection into hippocampus of Gal-3 KO mice reduced Aβ oligomerization. Aβ injection also increased Gal-3 expression in the hippocampus. Gal-3 expression is also increased in APP/PS1 mice and this effect is more significant along with ageing. Meanwhile, the expression of protein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1) that suppresses inflammation and immune response was decreased with ageing in APP/PS1 mice. We further found that the expression level of neprilysin, an enzyme that degrades Aβ, was increased for approximately two-folds in Gal-3 KO mice compared with WT mice. These results suggest that Gal-3 plays an important role in Aβ aggregation and possibly in the pathology of AD.

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Au niveau du cerveau et dans le plasma de malades atteints de maladie d'Alzheimer (MA), l'accumulation de C22:0 et d'acides gras à très longue chaîne (C24:0 ; C26:0), la diminution d'acide docosahexaenoique (C22:6 n-3) et les modifications quantitatives et qualitatives de plasmalogènes suggèrent l'implication de dysfonctions peroxysomales. En fonction de ces constatations, les activités biologiques de C22:0, C24:0 et C26:0 ont été recherchées sur des cellules neuronales humaines SK-N-BE. La lipotoxicité des acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) induit divers effets au niveau des mitochondries (modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles), conduit à une rupture de l'équilibre RedOx (surproduction d'espèces radicalaires de l'oxygène, modification de l'activité des enzymes anti-oxydantes : catalase, SOD, GPx), à une peroxydation lipidique et à une désorganisation du cytosquelette (microfilaments d'actine, tubuline, neurofilaments). Ces acides affectent aussi l'amyloïdogenèse et la tauopathie. L'amyloïde béta favorise aussi l'accumulation intracellulaire de C22:0, C24:0 et C26:0. A fortes concentrations, ces acides gras induisent une mort cellulaire non apoptotique. Par ailleurs, les données immunohistochimiques en relation avec l'expression de marqueurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 et catalase) au niveau du cerveau de souris transgéniques APP PS1 ΔE9 ainsi que les profil d'acide gras obtenus sur le cerveau et le sang de ces souris suggèrent qu'elles pourraient constituer un bon modèle pour l'étude des relations entre MA et métabolisme peroxysomal. L'étude clinique réalisée sur plasma et érythrocytes de malades déments (MA, démences vasculaires, autres démences) montre une forte accumulation de C22:0, C24:0 et C26:0. Le C26:0 pourrait constituer un excellent biomarqueur de la MA. Le C18:0 à est aussi augmenté ainsi que les acides gras n-6. De forts indices de stress oxydant sont aussi révélés. Dans son ensemble, le travail réalisé suggère que les acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) ainsi que le métabolisme des acides gras en relation avec le métabolisme peroxysomal pourraient contribuer à la neurodégénéréscence associée aux démences incluant la MA