Around 3% of the general population suffers a first episode of psychosis (FEP). The population of FEPs represents a unique opportunity to study psychotic disorders in general and schizophrenia in particular, avoiding confounding variables such as antipsychotic treatment, comorbidity and chronicity. Several hypotheses that involve the immune system and neuroinflammatory processes have been proposed as etiological explanations of psychosis. Most of the available scientific evidence has been found in populations with established schizophrenia. Few studies indicate alterations, often subtle, in inflammatory/immune mediators and oxidative/nitrosative stress in FEPs. One of the main anti-inflammatory endogenous regulatory systems is the endocannabinoid system (ECS), which has been proposed as a major homeostatic system at various neuropathological scenarios, reducing both neurodegenerative and neuroinflammatory damage. Several studies have linked the ECS in patients with psychotic disorders. Furthermore, exogenous cannabis is one of the major environmental risk factors related to psychosis. In a first study, 117 FEPs showed systemic inflammatory conditions compared to 106 healthy controls, identifying a significant increase in some intracellular components of the NFKB proinflammatory pathway, together with a significant reduction in the anti-inflammatory components of the 15d-PGJ2/PPARy pathway. The expression of iNOS and COX-2 in PBMC and plasma levels of Homocysteine were identified as the most reliable risk factors, and IκBα and the 15d-PGJ2 as potential protective factors. These results indicate robust phenotypic differences at cellular machinery in PBMC of patients with a FEP. Due to its soluble nature, one notable finding of this study is that the anti-inflammatory mediator 15d- PGJ2 could be used as a plasma biomarker of FEPs. A second study reinforced the evidence of systemic inflammatory changes after a 6-month follow-up of the sample of FEPs. After 6 months, most of the soluble elements analyzed were significantly altered, suggesting the existence of a greater pro/anti-inflammatory imbalance and potentially more harmful, as showed the lipid peroxidation (TBARS) found. NO2- plasma levels and TBARS and COX-2 expression were the most reliable risk factors, while plasma levels of 15d-PGJ2 functioned as a protective factor. There was an interesting correlation between antipsychotic dose and the change of PGE2 (inverse) and 15d-PGJ2 (direct).There was also an inverse association between the GAF scale and TBARS. In a third study, a peripheral ECS dysregulation in patients with a FEP was described. After controlling for age, sex, body mass index and cannabis use, the FEP group showed a significantly reduced expression of the main synthesis enzymes (NAPE and DAGL) and increased degradation enzymes (FAAH and MAGL). The subgroup of patients with a history of heavy cannabis users showed lower CB2 receptor, NAPE and DAGL expression compared with the control group. No significant differences were found with non-users/sporadic subgroup. Although more evidence is needed, this research shows how the determination of several components of the pro/anti-inflammatory pathways and the ECS has an interesting potential as biomarkers risk/protective biomarkers of suffering a FEP. Despite the limitations, the studies of this thesis have identified conditions of vulnerability to suffer a FEP related to pro/anti-inflammatory pathways and peripheral ECS components in a very well characterized sample of FEPs. / Alrededor del 3% de la población general sufre un primer episodio de psicosis (PEP) a lo largo de su vida. Esta población es única para estudiar los trastornos psicóticos y la esquizofrenia, evitándose las principales variables de confusión. Varias hipótesis que implican al sistema inmune y procesos neuroinflamatorios se han propuesto como explicaciones etiológicas de la psicosis. La mayoría de estas evidencias se han encontrado en poblaciones con esquizofrenia establecida. Uno de los principales sistemas antiinflamatorios reguladores endógenos es el sistema endocannabinoide (SEC). Varios estudios lo han relacionado con los trastornos psicóticos. Además consumir cannabis uno de los factores de riesgo ambientales de psicosis más importantes y estudiados. En un primer estudio con 117 PEPs y 106 controles se evidenciaron condiciones inflamatorias sistémicas en los PEPs, identificando un aumento significativo de componentes de la vía de proinflamatoria principal del NFKB, junto con una disminución de la vía antiinflamatoira del 15d-PGJ2/PPARγ. Un hallazgo notable fue que el mediador antiinflamatorio 15d-PGJ2 podría ser utilizado como biomarcador plasmático de los PEPs. En un segundo estudio se reforzó la evidencia de alteraciones inflamatorias sistémicas en los PEPs. Tras 6 meses, la gran mayoría de los elementos solubles analizados ya aparecieron alterados de manera significativa, sugiriendo un mayor desequilibrio pro/anti-inflamatorio, potencialmente más dañino. En un tercer estudio se describió una disregulación periférica del SEC en los PEPs. Después de controlar por factores de confusión, el grupo de PEPs mostró una expresión reducida de las principales enzimas de síntesis (NAPE y DAGL) y un aumento de la degradación (FAAH y MAGL). El subgrupo de pacientes con antecedentes de consumo de cannabis importante mostró una menor expresión del receptor CB2, NAPE y DAGL en comparación con el grupo control, sin diferenciarse del subgrupo de no usuarios/esporádicos. La determinación de varios componentes de pro/antiinflamatorios y del SEC tiene un interesante potencial como marcadores biológicos y factores de riesgo/protección del PEP. A pesar de las limitaciones, los estudios que componen esta tesis han identificado condiciones de vulnerabilidad a sufrir un PEP relacionadas con vías pro/antiinflamatorias y el SEC periférico en una muestra muy bien caracterizada.

Només un petit percentatge d'entre tots els individus que experimenten amb drogues d'abús esdevenen addictes. La vulnerabilitat per a desenvolupar un trastorn addictiu està relacionada amb trets de personalitat impulsiva o amb apetència per la novetat. Les soques de rata Romanes, genèticament seleccionades per alta (RHA) o baixa (RLA) adquisició de l'evitació activa en dos sentits, són un model de laboratori vàlid de les divergències en apetència per la novetat i substàncies gratificants que s'observen en humans. A més a més, aquestes soques de rata difereixen en la funcionalitat del sistema dopaminèrgic. Se sap que les rates RHA beuen etanol voluntàriament mentre que les rates RLA mostren aversió. En aquesta tesis, les rates Romanes s'empren com a model de vulnerabilitat addictiva. L'objectiu de la tesis ha consistit en entendre els mecanismes neurobiològics que sustenten les diferències de vulnerabilitat addictiva entre les dues soques de rata Romanes.El treball s'ha dividit en 3 fases experimentals. En primer lloc, es va avaluar la resposta conductual de les rates Romanes a la injecció d'una dosi baixa d'etanol. Tal i com s'observa en humans amb elevat risc d'esdevenir alcohòlics, les rates RHA van ser menys sensibles als efectes conductuals d'aquesta dosi. En la segona fase, es varen estudiar els cervells de rates Romanes naïve per tal de caracteritzar vàries dianes moleculars del sistema dopaminèrgic i neuropèptids relacionats: es van quantificar diferents subtipus de receptor de dopamina per mitjà de la tècnica d'autoradiografia de receptors així com els nivells d'expressió d'ARNm per diferents neuropèptids mitjançant la tècnica d'hibridació in situ. Comparades amb les rates RLA, les rates RHA presenten majors nivells de receptors D1 i D3 així com també d'ARNm per la DYN a nivell de l'escorça del nucli accumbens (NAc). En canvi, presenten menors nivells d'expressió del receptor D3 a nivell de les illes de Calleja. A més a més, quan s'administra un agonista D3, les rates RLA mostren major inhibició de l'activitat locomotora i supressió de l'expressió del gen NGFI-A a la Calleja magna (mesurat per mitjà de tècniques d'hibridació in situ) que les rates RHA. Aquests resultats afegeixen noves evidències de les diferències en la funcionalitat del sistema dopaminèrgic i potser representen l'eix central de l'entramat neurobiològic subjacent a les diferències en apetència per la novetat i preferència per a les drogues d'abús com l'etanol entre les dues soques. En la tercera fase, es va estudiar el fenomen de sensibilització conductual induït per amfetamina en les rates Romanes i es van elaborar mapes d'activitat neuronal per mitjà de tècniques d'hibridació in situ amb cinc gens d'expressió immediata. La sensibilització conductual és un model de plasticitat conductual i neuronal induïda per l'ús crònic de drogues. Les rates RHA que van rebre un tractament crònic amb amfetamina van mostrar sensibilització conductual i un augment en l'expressió dels gens de secretogranina i PSD95 al corus del NAc. Aquestes troballes es discuteixen en el context d'altres models de laboratori d'ús crònic de drogues. D'altra banda, les rates RLA no van mostrar sensibilització conductual però en canvi van mostrar adaptacions neuronals que poden estar relacionades amb la manca de sensibilització. A més a més, les rates RLA que van rebre amfetamina per primer cop van mostrar activació del nucli central de l'amígdala (CeA). També es va detectar activació del CeA en ratolins que van rebre un tractament amb etanol i naltrexona, fàrmac que s'empra a la pràctica clínica per tal de prevenir les recaigudes en alcohòlics. Aquesta troballa suggereix que el CeA pot ser una estructura del cervell rellevant per tal de frenar el desenvolupament dels trastorns addictius. / Hundreds of millions of people experiment with drugs of abuse, but only a small percentage of them become addicted. Vulnerability to develop addiction has been associated with impulsivity or novelty-seeking. The Roman rats, genetically selected for high (RHA) or low (RLA) active avoidance acquisition in the two-way shuttle box, appear to be a valid laboratory model of divergent novelty and substance-seeking profiles and differ in the functionality of the dopaminergic system. So far, it is known that RHA rats drink ethanol voluntarily whereas RLA rats show aversion to it. In the present thesis, the Roman rats have been used as a model of differences in vulnerability to addiction. The aim of the thesis was to understand the neurobiological mechanisms that underlie such differences in vulnerability between the two Roman rat strains. The work has been divided in 3 experimental blocks. First, we studied the behavioral response to an injection of a low dose of ethanol in the Roman rats. Like those humans that have higher risk to develop alcoholism, RHA rats were less sensitive to the effects of low-dose of ethanol. Second, brains of naïve Roman rats were studied in order to characterize several molecular targets of the dopaminergic system and related neuropeptides: dopamine receptor subtypes were quantified by means of receptor autoradiography and mRNA coding for neuropeptides were quantified using in situ hybridization histochemistry. When compared to RLA rats, RHA showed higher binding of D1 and D3 dopamine receptor subtypes and DYN mRNA expression in the nucleus accumbens (NAc) shell, although they showed lower basal binding of D3 receptors in the Calleja islands. Moreover, a challenge with a D3 agonist resulted in greater inhibition of locomotor activity as well as supression of NGFI-A mRNA as measured with in situ hybridization in the Calleja magna in RLA rats when compared to RHA rats. These results provide further evidences of the differences in dopamine function between the Roman strains and may represent the neurobiological core of the divergences in novelty-seeking and preference for addictive drugs such as ethanol. Third, behavioral sensitization, a model of behavioral and neuronal plasticity secondary to chronic drug use, was also studied in the Roman rats. Neuronal activity maps with 5 different immediate early genes were made by means of in situ hybridization. Amphetamine pre-treated RHA rats showed behavioral sensitization and increased secretogranin and PSD-95 in the NAc core which is suggestive of increased glutamatergic activity at this site. These findings are discussed in the context of the laboratory models of chronic drug use. Pretreatment with amphetamine in RLA rats did not result in behavioral sensitization but induced neuronal adaptations that may be related to the lack of this phenomenon. Moreover, RLA rats that experienced amphetamine for the first time showed activation of the central nucleus of the amygdala (CeA). Activation of the CeA was also seen in mice receiving ethanol and naltrexone, a drug used to prevent relapse in alcoholics. These findings suggest that the CeA may be a relevant brain structure in preventing drug addiction.

One way of structuring the huge amount of sound input reaching the human ear, is extracting sound objects, which are formed by stimuli having a certain regularity in common. Mismatching stimuli are detected pre-attentively and can trigger an involuntary attention switch towards them. The auditory-event related potential which reflects the process of detecting mismatching sounds is called mismatch negativity (MMN), usually peaks at 150 to 250 ms from stimulus onset and has bilateral sources in auditory and prefrontal cortex. MMN is elicited by deviants violating auditory regularities, like in a simple “oddball paradigm”, which is composed of unchanging repetitive “standard” sounds and rare, randomly occurring, deviating sounds (so called deviants), as well as by violations of more complex auditory regularities. Recently it has been shown that also the middle latency response (MLR), which is an earlier auditory evoked potential (AEP), reflects the occurrence of deviating sounds in an oddball paradigm. The objective of the present thesis was to examine the role of the middle latency response in the auditory deviance detection system. The first study showed that lower intensity deviants of an oddball paradigm elicited a slight negativity at the transition from the Na to the Pa wave, in comparison to the response elicited by physically identical standard stimuli. In addition, an MMN was elicited. In the second study a hypercomplex invariance, more concretely, a feature-conjunction paradigm with two types of standard stimuli, each with a distinct combination of stimulus frequency and stimulus source location, and two types of deviant stimuli, each with the frequency of one standard stimulus, and the location of the other, were presented. In order to compare the results with MLRs elicited by stimuli of a simple auditory regularity, an additional simple oddball paradigm with frequency deviants was presented. The Nb wave of the MLR was enhanced in response to frequency deviants compared to standard stimuli of the simple oddball paradigm. However, comparison of the MLRs to deviants and standards of the feature-conjunction paradigm yielded no differences. An MMN was elicited in both paradigms. In the third study the application of a variation of the multi-feature paradigm for MLR studies and the MLR in response to frequency-intensity double deviants were probed. Frequency-intensity double deviants elicited a significant enhancement of the MLR, which was as large as the sum of the enhancements elicited by the frequency and intensity single deviants. The results of the present thesis suggest that the early deviance detection at the level of the MLR occurs only for simple auditory regularities, as in the case of feature repetitions in the simple oddball paradigm, or in the multi-feature paradigm, where formation of the standard trace does not require extracting feature-combinations. Furthermore, the results suggest that deviations in frequency and intensity are processed independently from each other. Based on evidence from the present thesis and from other studies, we conclude that the regularity encoding and deviance detection of stimuli presented in more complex auditory regularities than the simple oddball or the multi-feature paradigm require higher-order brain mechanisms than those reflected in the MLR. This goes in line with the hypothesis of a hierarchically organized auditory novelty system. Concerning the cellular mechanisms underlying auditory deviance detection, it has been proposed that stimulus-specific adaptation (SSA) to stimulus probabilities observed in animal auditory subcortical and cortical structures could be the single neuron correlate of the deviance-related activity in the human AEP due to its similar characteristics to MMN. However, since the latencies of the MLR better match the latencies of SSA, it is probable that the deviance-related modulations in the MLR represent a more direct correlate of the early cellular SSA, than MMN. / El objetivo de esta tesis doctoral es analizar el papel de la respuesta de latencia media del potencial evocado auditivo en el proceso de detección de la novedad auditiva. Más concretamente, y en base a la hipótesis de que el sistema de la novedad auditivo funciona de una manera jerárquica, el objetivo es estudiar el nivel de complejidad de las regularidades codificadas durante la respuesta de latencia media. Para este fin, se registraron las respuestas de latencia media en respuesta a paradigmas de la novedad auditiva con diferentes grados de complejidad. Al mismo tiempo, se analizó el potencial de disparidad con el fin de obtener una comparación directa entre la respuesta de latencia media y los potenciales evocados auditivos de larga latencia de estímulos estándar, desviados y, cuando fuera posible, estímulos de control. Basada en pruebas por la presente tesis y otros estudios relacionados, se concluye que la codificación de regularidad y de la detección de desviación de estímulos presentados en paradigmas auditivos poco complejos, como el paradigma “oddball” o el paradigma “multi-feature”, está reflejada por modulaciones de la respuesta de latencia media. En cambio, la codificación de regularidad y de la detección de desviación de estímulos presentados en paradigmas auditivos más complejos, como el paradigma “feature conjunction”, requiere mecanismos cerebrales de orden superior a los que se refleja en la respuesta de latencia media, como se indica por la provocación del potencial de disparidad. Esto corrobora la hipótesis de que el sistema de la novedad auditiva trabaja de forma jerárquica.

Dual Diagnosis (DD) is the co-occurrence of a Severe Mental Illness (SMI), commonly a major psychotic or affective disorder, and a Substance Use Dependence Disorder (SUD). It is a highly prevalent disorder with a large impact in clinical and health care systems due to the complications arising from the comorbidity between both conditions. The aim of this work is twofold: the study of the cognitive performance and the Health Related Quality of Life (HRQOL) in patients with DD. The first one, because few studies have examined this question and its assessment is of great interest, since cognitive functioning is related to the clinical course and may even be a predictor of failure or success of the therapeutic interventions. Although major cognitive impairments can be expected in DD due to the additive effects of both psychiatric disorder and SUD, a wide review of published results on the scientific literature suggest that their cognitive functioning depends, among others, on the main substance of choice, the assessed cognitive domain and the age of the participants. Thus, we focus on the assessment of the executive functioning on one hand, and on the domains of attention, memory and speed of processing on the other, in a sample comprised by subjects with schizophrenia and cocaine dependence (SZ+; n = 30) compared to subjects with schizophrenia without SUD history (SZ-; n=30) and to cocaine dependent subjects without psychiatry comorbidity (COC; n=35). Although in the last decades there has been an increased interest in the Quality of Life as an assessment measure as well as an indicator of the effectiveness of interventions in both SMI and SUD, few studies had focused on DD. For this reason, the second objective of this work was to assess HRQOL in a group with DD (n = 35) and compare it to a group with SMI (n=35) and to another one with SUD (N=35) without comorbidity. Regarding the cognitive functioning, the results showed a similar pattern of performance in the SZ+ and COC groups in neuropsychological tasks related to executive functions, being their performance better than the SZ- group. This may suggest that patients with SZ+ have higher cognitive skills than the SZ- ones. Therefore, the SZ+ patients may be a subgroup of SZ with lower biological vulnerability to develop the illness and maybe, a better psychosocial premorbid functioning, making them more able to acquire the illegal substance of abuse. In the domains of attention, memory and speed of processing, the COC group performed better than both SZ+ and SZ- groups, without differences between them. However, the age was negative related to the cognitive performance in the SZ+ group. So, the older SZ+ showed worse cognitive functioning. Otherwise, the SZ- patients showed a stable cognitive functioining regardless of the age. This, in agreement with the idea of an additional cognitive impairment to the psychiatric disorder manifested in older SZ+ patients because of the long term expression of the neurotoxic consequences of consumption. Concerning HRQOL, all the groups showed lower scores compared with the normative Spanish data. The DD group showed the worst scoring in most of assessed scales and in the mental domain, while the SUD group obtained the best, and the SMI obtained intermediate scores. The worse state in the mental domain appeared strongly related to the number of suicide attempts, daily intake of medication and to the caffeine consumption, only in the DD group. The systematic assessment of the HRQOL status could be a useful tool in the detection of specific care areas, helping to improve the treatment goals as well as an assessment measure of the effectiveness of interventions applied to DD patients. Overall, our results suggest particular characteristics in subjects with DD regarding cognitive performance and HRQOL status, which make them different to the subjects with SMI and SUD. This demonstrates the interest to study DD as a specific diagnostic entity. However, further research in this field, incorporating long term measures and biological parameters, could help to a better understanding of the current knowledge in DD and to increase the benefits in the clinical management of these patients. / Se denomina Patología Dual (PD) a la coocurrencia de un Trastorno Mental Severo (TMS), especialmente de la esfera psicótica y/o afectiva y un trastorno por uso de sustancias (TUS). Se trata de un trastorno de elevada prevalencia, con una gran repercusión clínica y asistencial debido a las complicaciones asociadas a la comorbilidad entre ambas patologías. El presente trabajo se propuso dos objetivos, estudiar el rendimiento cognitivo y la calidad de vida Relacionada con la Salud (CVRS) en pacientes con PD. El primero dada la escasez de estudios y la importancia de su evaluación, puesto que el funcionamiento cognitivo se relaciona con el curso clínico de la PD y puede incluso ser un factor predictivo del éxito o fracaso de las intervenciones terapéuticas. Si bien cabrían esperar importantes déficits cognitivos en los pacientes duales, debido a los efectos aditivos del trastorno psiquiátrico y del TUS, una revisión bibliográfica exhaustiva de los principales resultados publicados sugiere que su funcionamiento cognitivo depende, entre otros factores, de la sustancia principal de abuso, del dominio cognitivo evaluado y de la edad de los participantes. Así, nos centramos en evaluar el funcionamiento ejecutivo por una parte y los dominios de atención, memoria y velocidad del procesamiento de la información por otra, en una muestra de pacientes con esquizofrenia y dependencia a la cocaína (SZ+; n=30) comparados con esquizofrénicos sin historia de TUS comórbido (SZ-; n=30) y un grupo con dependencia a la cocaína sin comorbilidad psiquiátrica (COC; n=35). Aunque en las últimas décadas se ha producido un aumento en el interés de la Calidad de Vida como medida de evaluación y como un indicador de la eficacia de las intervenciones en los TMS y en los TUS, los estudios en la PD son pocos. El segundo objetivo de este trabajo fue evaluar la CVRS en pacientes con PD (n=35), con sólo TMS (n=35) y con sólo TUS (n=35). Los resultados del rendimiento cognitivo mostraron un patrón de actuación similar en los grupos SZ+ y COC en tareas neuropsicológicas dependientes del funcionamiento ejecutivo, siendo el rendimiento de ambos grupos mejor que el del grupo SZ-. Esto podría sugerir que los pacientes SZ+ poseen mayores habilidades cognitivas que los SZ-, y por tanto, pudiendo ser un subgrupo de SZ con menor vulnerabilidad biológica a desarrollar la enfermedad, presentando mayores habilidades ejecutivas y quizás, un mejor funcionamiento psicosocial premórbido que les haría más hábiles para adquirir las sustancias ilegales. En los dominios de atención, memoria y velocidad del procesamiento de la información, el grupo COC presentó un mejor rendimiento que los grupos SZ+ y SZ-, los cuáles no presentaron diferencias entre ellos. Sin embargo, la edad mostró una asociación negativa con la ejecución cognitiva en el grupo SZ+, los pacientes de mayor edad mostraban peor rendimiento cognitivo. En cambio, el grupo SZ- presentaba un déficit cognitivo estable independiente de la edad. Esto es coherente con la idea de un déficit cognitivo adicional al del trastorno psiquiátrico manifestado en los pacientes duales de mayor edad, debido a la expresión a largo plazo de las consecuencias neurotóxicas del consumo. En cuanto a la CVRS, todos los grupos aportaron peores puntuaciones de CVRS respecto a los valores normativos españoles. En la mayoría de subescalas y especialmente en el dominio de salud mental, el grupo con PD mostró las peores puntuaciones, el grupo TUS las mejores y el grupo TMS se situó en una posición intermedia. El peor estado en el dominio mental de la CVRS apareció estrechamente relacionado con los intentos de suicidio, el número de medicamentos diarios y el consumo de cafeína en el grupo PD. La evaluación sistemática del estado de la CVRS puede ser útil en la detección de áreas de atención específica para los objetivos del tratamiento, así como medida de la eficacia de las intervenciones aplicadas a la PD. Nuestros resultados sugieren características de rendimiento neuropsicológico y de CVRS particulares de los pacientes con PD, que los diferencian de aquellos con diagnóstico sólo de TMS o TUS. Ello evidencia el interés de estudiar la población dual como una entidad diagnóstica específica. Sin embargo, se requieren investigaciones futuras que progresen en esta línea de trabajo incorporando además, parámetros neurobiológicos y medidas longitudinales, lo que puede ayudar a mejorar el conocimiento actual de la PD y revertir en beneficios para el manejo clínico de los pacientes.

Objetivo: Determinar los rasgos sintomatológicos y psicopatológicos similares y diferenciales entre el Trastorno Obsesivo-compulsico (TOC) y los Trastornos de la Conducta Alimentaria (TCA); Determinar en qué medida el TOC y los TCA aparecen de forma comórbida; Evaluar en qué medida los pacientes con TOC y los pacientes con TCA se diferencian en cuanto a sintomatología obsesiva y alimentaria, incluso tras haber controlado las variables peso y edad; Analizar si los pacientes con TOC, que presentan un TCA comórbido; muestran o no mayor severidad de su cuadro obsesivo; Analizar la posble asociación, en pacientes con un TCA, entre sintomatología alimentaria y obsesividad. Método: La muestra estaba formada por 90 mujeres (30 diagnosticadas de TOC; 30 de anorexia nerviosa y 30 de bulimia nerviosa), que habían consultado de forma consecutiva en el Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario de Bellvitge. Todas las pacientes habían sido diagnosticadas siguiendo los criterios propuestos por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, en su cuarta edición (DSM-IV). Como instrumentos se aplicaron una serie de cuestionarios ampliamente utilizados en el diagnóstico del TOC, de los TCA y de la sintomatología depresiva: (Inventario Obsesivo-compulsivo de Maudsley (MOCI); Cuestionario de Rasgos y Personalidad Obsesiva de Vallejo (CRPOV); Eating Attitudes Test (EAT-40); Eating Disorder Inventory (EDI); Inventario de Depresión de Beck (BDI). Resultados: ANOVA y ANCOVA (tomando las variables edad y BMI como covariantes) revelaron la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre el TOC y los TCA: síntomas obsesivo-compulsivos (MOCI, p< .001), síntomas alimentarios (EAT, p< .001) y psicopatología alimentaria (EDI, p< .001). Se observó que dos rasgos de personalidad (perfeccionismo y desconfianza interpersonal) no eran específicos de los TCA. En el grupo de pacientes con TOC, se evidenció un 16.7% de TCA comórbidos al trastorno primario, mientras que en el grupo de TCA, se observó un 15% de TOC comórbido. En los pacientes con TCA, el nivel de obsesionalidad estaba positivamente asociado (r=0.64, p< .001) a la severidad de los síntomas alimentarios. Conclusiones: Los sujetos con un TOC presentaron menor sintomatología y alimentaria que pacientes con un TCA, incluso tras haber sido controladas las variables peso y edad. Estas diferencias aparecían de forma notoria en aspectos como conciencia interoceptiva e ineficacia; Los sujetos con TOC presentaron mayor sintomatología obsesiva que los pacientes con TCA, incluso tras haber sido controladas las variables peso y edad; Tanto los sujetos con TOC como con TCA, especialmente en el caso de la anorexia nerviosa, incluso tras controlar las variables de peso y edad, mostraron valores elevados en personalidad obsesiva, que indicarían rasgos comunes de rigidez, obsesividad y perfeccionismo; Los sujetos con un TCA mostraron mayor sintomatología depresiva que los pacientes con TOC, presentando éstos últimos una sintomatología depresiva leve-moderada; Un 16.7% de paciente con TOC presentaron un TCA comórbido, mientras que un 15% de pacientes diagnosticados de TCA presentaban un TOC asociado. Los pacientes con TOC, con o sin TCA comórbido, no mostraron diferencias ni respecto a su sintomatología obsesivo-compulsiva, ni en cuanto a su sintomatología depresiva ni personalidad obsesiva; En sujetos con TCA, el grado de obsesividad se hallaba asociado a la severidad de su sintomatología alimentaria. Como conclusión final decir que a pesar de que el TOC y los TCA pueden compartir algunas características comunes, se trata de dos entidades clínicas y psicopatológicas bien diferenciadas. / Objective: This study attempted to determine whether Obsessive Compulsive Disorders (OCDs) and Eating Disorders (EDs) share a series of clinical and psychopathological traits. Methods: The sample consisted of 90 female patients (30 OCD; 30 AN and 30 BN), who had been consecutively admitted to our unit. All subjects met DSM-IV criteria for those pathologies. For the assessment, commonly applied questionnaires in the field of EDs and OCDs were utilised [Maudsley Obsessional- Compulsive Inventory (MOCI), Questionnaire of obsessive traits and personality from Vallejo (CRPO), Eating Attitudes Test (EAT-40), Eating Disorder Inventory (EDI), Beck Depression Inventory (BDI)].Results: ANOVA and ANCOVA (with the variables age and BMI taking part in the model as covariates) revealed a number of significant differences between OCD and ED: obsessive-compulsive symptoms (MOCI, p<.001), eating symptoms (EAT, p<.0001) and eating psychopathology (EDI, p<.0001). There were two personality traits that appears not to be ED specific (perfectionism and interpersonal distrust). In the OCD group, 16,7% presented a comorbid ED, whereas 15% of ED had also OCD. In ED patients, the level of obsessionality was positively associated (r=0.64, p<.001) with the severity of the eating symptomatology. Conclusion: Although some OCD and ED are sharing common traits, the main finding in this study indicates that both disorders seem to be from a clinical as well as from a psychopathological point of view different. Keywords: Obsessive Compulsive Disorders, Eating Disorders, Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa.

Tesi realitzada al Servei de Psiquiatria de l’Hospital Clínic de Barcelona - Institut Clínic de Neurociències / 1. Introducció El trastorn bipolar (TB) és una malaltia crònica, recurrent, i sovint progressiva, que es troba entre les 10 patologies més discapacitants a nivell mundial. Aquesta càrrega de deficiències global no només ve deguda a la pròpies oscil•lacions de l’estat d’ànim sinó també a un reguitzell de condicions comòrbides mèdiques i psiquiàtriques i un deteriorament cognitiu associat. Donada l’extensa evidència d’afectació neuroprogresiva en aquests diferents àmbits, s’ha proposat el caràcter sistèmic del TB i l’aplicabilitat del model d’estadificació en el TB. L’alliberació de diferents factors com factors inflamatoris (citoquines), mediadors d’estrès oxidatiu i factors neurotròfics (factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF)) podrien explicar aquest agreujament clínic al llarg de l’evolució del trastorn. Donats aquests antecedents, proposem estudiar variables clíniques i funcionals que puguin establir una classificació segons un model d’estadificació en el TB així com validadors biològics relacionats amb les vies de neuroprogressió esmentades. Considerant el paper clau que juguen les neurotrofines i els seus polimorfismes funcionals, pretenem també estudiar els nivells de BDNF en pacients amb TB en funció de la resposta al tractament. 2. Mètodes En l’estudi 1 es va realitzar un estudi cas-control aparellat per edat i sexe. S’inclogueren pacients diagnosticats de TB estables (SCID-I). S’exclogueren aquells pacients amb malalties mèdiques comòrbides. Els controls foren familiars sans de primer grau diagnosticats de TB (SCID-I/NP). Es realitzà una entrevista semiestructurada i es determinaren nivells sèrics de citoquines (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A), interferó gamma, BDNF i biomarcadors d’oxidació (TBARS, PCC). Una anàlisi de cluster es va dur a terme per construir un model d’estadificació i una regressió logística per a estudiar les associacions entre el model i els biomarcadors. En l’estudi 2 i 3, es van estudiar pacients diagnosticats de TB lliures de medicació durant un episodi afectiu agut aparellats amb controls sans segons sexe, edat i ètnia. Es va realitzar una avaluació clínica (HDRS, YMRS, CGI, GAF), la determinació de nivells sèrics de BDNF al llarg de 16 setmanes i la del polimorfisme BDNF Val66Met. Les anàlisis es realitzaren a partir d’un model d’efecte mixt. 3. Resultats En el primer grup de pacients, realitzem una proposta d’estadificació dividint els pacients en dos estadis: el “primerenc” que presenta un menor nombre d’episodis, millor funcionament en la vida diària, major edat a l’inici del TB i major temps d’evolució de la malaltia, comparat amb els pacients compresos en l’estadi “tardà” que mostren resultats oposats en aquestes variables. A més a més, aquesta classificació s’ha vist associada amb un biomarcador lligat a la inflamació, com la IL-6. En el segon grup de pacients, determinem que els nivells sèrics de BDNF varien al llarg del tractament farmacològic en funció de la presència de resposta al tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. El polimorfisme BDNF Val66Met pot predir variacions dels nivells de BDNF durant el tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. La polaritat de l’episodi sembla influir també en la trajectòria dels nivells sèrics de BDNF al llarg del tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. 4. Conclusions Les variables clíniques i funcionals poden ser d’ajuda a l’hora de determinar un model d’estadiatge en el TB basat en un estadi primerenc i un altre de tardà. El biomarcador minflamatori IL-6 s’ha determinat com un possible validador biològic d’aquest model. Els nivells neurotròfics de BDNF varien al llarg del tractament farmacològic en funció de la resposta al tractament, el polimorfisme BDNF Met66Val i la polaritat de l’episodi inicial. / 1. Introduction Bipolar disorder (BD) is among the 10 most disabling conditions world-wide since several medical and psychiatric comorbidities as well as cognitive deficits are associated. Due to the weight of evidence suggesting the neuroprogressive evolution of the disorder, BD has been put forward as a systemic disorder and the applicability of a model of staging is under consideration. Factors such as cytokines (IL-6), oxidative stress and neurotrophic factors (BDNF) have been proposed to explain the evolution of the disorder. In this project, we aimed to study a staging model for BD based on clinical and functional variables as well as biological validators. Moreover, we studied to study the role of neurotrophins and their functional polymorphisms in the response to treatment in BD. 2. Methods In study 1, stable bipolar patients were matched for age and gender with first degree relatives of bipolar patients. Socio-demographic, clinical and functional data were collected. Cytokines, BDNF, biomarkers of oxidative stress were assessed. Cluster analysis was carried out to build a staging model and logistic regression was conducted to study any associations between the model and biomarkers. In studies 2 and 3, bipolar patients who were medication-free at baseline and in an acute mood episode were recruited and matched with healthy controls. Clinical evaluation, serum BDNF and BDNF Val66Met polymorphism were assessed along the 16-week follow-up. 3. Results In the first group of patients, the staging model depicted an early- and a late-stage regarding functioning, number of episodes, age at onset of the disorder and time elapsed since the first episode. IL-6 was associated with this model. In the second group of patients, the BDNF Val66Met polymorphism predicted changes in BDNF levels, and the response to treatment and the polarity of the episode were associated with variations in BDNF levels. 4. Conclusions Functional and clinical variables may determine a model of staging, defined with an early and late stage. IL-6 may be a biological validator. BDNF levels vary along treatment according to response to treatment, the BDNF Val66Met polymorphism and polarity of the episode.

Aquesta tesi inclou 6 estudis en els quals s’han utilitzat diversos mètodes d’imatge per ressonància magnètica (IRM) per caracteritzar la connectivitat cerebral i la seva relació amb l’estat cognitiu en joves sans, persones d’edat avançada i pacients amb malaltia d’Alzheimer. Les tècniques d’IRM permeten estudiar la connectivitat estructural a partir del Tensor de Difusió (DTI), i la connectivitat funcional mitjançant la IRM funcional (IRMf), mesurada durant l’execució d’una tasca o durant el repòs. S’ha descrit un conjunt de xarxes neuronals, que inclou la xarxa neuronal per defecte (o Default Mode Network, DMN). Utilitzant IRMf en un grup de joves sans, es va trobar que la connectivitat de la DMN, durant el repòs previ a una tasca correlacionava amb el rendiment. A més, l’estat de les xarxes implicades en la tasca també correlacionà amb l’execució. En un altre grup de joves sans, es van estudiar les xarxes implicades en la memòria de treball amb estímuls facials o espaials. Es van descriure regions i connexions específiques per la memòria de treball amb cares, que implicaren el fusiforme i la regió frontal inferior. Posteriorment, es van estudiar les xarxes de la memòria de treball en l’envelliment. Els subjectes d’edat avançada amb correcta execució mostraren increments d’activitat en regions frontals bilaterals, indicant mecanismes compensatoris. També es varen estudiar patrons de connectivitat global, utilitzant IRM en repòs i graph-theory en un grup de 98 subjectes d’edat avançada. L’edat correlacionà amb un decrement de la connectivitat funcional en les connexions llargues i un increment en les curtes. Els subjectes més grans presentaren més clustering funcional, sobretot en regions frontals i parietals, indicant un increment de la segregació. Les mesures obtingudes es van relacionar amb la memòria visual i verbal. A continuació es vàren estudiar els patrons d’interacció de les xarxes neuronals també en el context de l’envelliment. La connectivitat entre els components de la DMN correlacionà negativament amb l’edat, mentre que la connectivitat entre diferents sistemes augmentà amb l’edat. Aquestes interaccions es relacionaren amb la memòria i les funcions executives. Finalment, es va utilitzar la IRMf en subjectes amb una mutació en el gen Presenilin-1, causant de la malaltia d’Alzheimer. Es van trobar alteracions funcionals en la DMN i en una tasca de memòria episòdica, fins i tot en aquells subjectes que estaven lluny de l’edat d’inici de la malaltia. En resum, hem pogut demostrar la utilitat de la IRMf per a estudiar xarxes de connectivitat cerebral i hem pogut concloure que aquestes correlacionen amb l’estat cognitiu i amb l’execució de les tasques. A més, s’han descrit alteracions en la connectivitat durant l’envelliment sà i en la malaltia d’Alzheimer, fins i tot abans de l’aparició de símptomes clínics. La DMN apareix com un sistema altament implicat en cognició en subjectes joves sans, però també com el sistema més vulnerable tant en l’envelliment com en la malaltia d’Alzheimer. / INTRODUCTION: This thesis has been elaborated as a compendium of 6 research studies, in which we have used a variety of methods related with Magnetic Resonance Imaging (MRI) with the objective to characterize brain connectivity and its relationship with cognition in young and aged subjects and in preclinical Alzheimers Disease (AD). Brain Connectivity refers to any pattern of links connecting different areas of the brain. It can be stud­ied at its functional level, by using functional MRI (fMRI), which measures the statistical dependence between brain activity at different regions, or at its structural level, with Diffusion Tensor Imaging (DTI), which estimates the directionality of white matter .ber tracts. FMRI can be studied during the execution of a task (task-fMRI) or during resting state (rs-fMRI). With task-fMRI, it is possible to obtain patterns of brain co-activations, measured by the Blood-Oxigen Level Dependent (BOLD) signal. On the other hand, rs-fMRI allows measuring patterns of brain con­nectivity, known as Resting State Networks (RSNs), as correlations between spontaneous oscillations. Functional connectivity has been used to describe a set of networks in the brain, including the Default Mode Network (DMN), which is deactivated during task and shows high activity levels at rest. RESULTS: In the .rst study, we included 16 healthy young subjects, under rs-fMRI and during a Working Memory (WM) task-fMRI. The connectivity of the DMN at rest correlated with the perfor­mance in the subsequent task. During task-fMRI, we described the DMN and the WM network. The connectivity between these networks was highly negative in the most demanding blocks and during .xation, which also correlated with performance. In addition, within-network connectivity increased with cognitive demands. In the second study, we analyzed the networks involved in two different WM tasks, with visuoper­ceptive (faces) and visuospatial (squares) stimuli. We used task-fMRI and DTI. We found that the fusiform and the inferior frontal gyrus were selectively activated for faces, and that the DTI measures of the tracts connecting these regions correlated with task performance for the facial-WM. In the third study, we analyzed a sample of young and old subjects during a WM task. We found patterns of increased activity in the WM networks in aging that were related to successful performance, indicating compensatory mechanisms. The results of this study supported and extended previous research on fMRI and aging. In study 4, we included a sample of 98 healthy elders, during rs-fMRI. We used graph-theory to an­alyze whole-brain patterns of connectivity. Age correlated with a loss of functional connectivity in long-range connections and an increase in functional connectivity in short-range connections. These changes resulted in increases in clustering coef.cient and larger average minimum path-length of the global network, indicating higher functional segregation and less integration. Increases in clustering were located in frontal and parietal regions and they correlated negatively with visual and verbal memory functions. In study 5, we used a sample of 76 healthy elders during rs-fMRI and we analyzed functional interac­tions between the components of the main RSNs. The anterior and posterior components of the DMN were less connected in older subjects, and the connectivity between different networks increased with age, indicating alterations in the global architecture of functional networks. RSN-interactions corre­lated with the results in memory and executive functions. Finally, in the last study, we included a sample of asymptomatic and symptomatic carriers of the PSEN1 mutation, which causes Familial AD. We found altered functional connectivity and brain ac­tivity at rest and during memory encoding that appear even before the onset of AD. CONCLUSIONS: Overall, we proved the usefulness of fMRI to study brain connectivity networks and we concluded that connectivity signals correlate with cognitive status and with task performance. In addition, we described alterations in connectivity during the healthy aging process and in AD, even before the disease onset. Finally, we identi.ed the DMN as the system showing the highest correlations in healthy subjects but also as a core target for aging and AD.

As neurocognitive decline is probably the greatest threat to healthy aging in our society it is necessary to know the factors that are associated with neurocognitive frailty or protection such as the expression of brain networks that support cognition. Aging is characterized by several cognitive changes including significant decreases of long-term episodic memory. Different structures especially the medial temporal lobe (MTL), the prefrontal cortex (PFC) and the Default-Mode Network (DMN) regions are essential for this cognitive function. Neuroimaging techniques characterized aging, among others, as alterations in the expression of large-scale functional networks; usually assessed with functional magnetic resonance imaging (fMRI). On the other hand, plasticity can be conceptualized as an intrinsic property of the human brain that allows to overcome the limitations of the genome and to adapt to environmental pressures, physiological changes and experiences thus being essential for learning and memory, while reduced in aging and several neurodegenerative disorders. The study of the mechanisms of plasticity in humans has greatly benefited from the introduction of noninvasive brain stimulation techniques as they allow the characterization of local plasticity mechanisms and a causal approximation to the study of brain networks. One of this is transcranial magnetic stimulation (TMS) which is based on the principle of electromagnetic induction acting through brief application of magnetic fields and causing depolarization of the underlying neurons. Combined with other techniques such as fMRI or MR spectroscopy (MRS) is able to measure induced brain effects outside the motor cortex. Repetitive TMS transiently induce changes in the activity of underlying (and distal interconnected) regions which lasts several minutes and are understood as induction of cortical plasticity mechanisms. Induced-TMS changes in cortical excitability can provoke behavioral and cognitive changes and allow to study the involvement of certain regions in specific process and to assess the state of local cortical plasticity mechanisms thus helping to understand mechanisms underlying cognitive changes. The main objective of this thesis is to characterize and modulate large-scale networks involved in episodic memory, with a special focus on the implication and application in cognitive aging through the use of multimodal neuroimaging and induction controlled experimentally, mechanisms of cortical plasticity. A second object is to reveal the relationship between plasticity mechanisms, studied through the TBS, and the intrinsic brain connectivity assessed by fMRI. Three studies have been carried: The first study has been focused on the modulation of memory function and networks through the application of TMS. The second was centered on the relationship between anteroposterior DMN connectivity and structural and perfusion measures in healthy elders. The third study was focused on the implementation of a protocol able to produce regional neurotransmitters concentration modulations in key DMN node through TMS (evaluated with MRS). The main conclusions are: 1) large-scale brain networks, specifically frontal and DMN networks are fundamental to understand decline and preservation of episodic memory in aging. 2) Anteroposterior DMN connectivity is decreased in aging and predicts memory function. 3) In aging, anteroposterior DMN connectivity relates to the grey and white matter integrity in areas of high age-related susceptibility. 4) The left inferior frontal cortex exerts top-down influences over primary visual areas specifically during semantic encodings. 5) TMS over memory networks is able to induce physiological changes that persist the period of stimulation in local and distal regions reflected by BOLD and neurotransmitter concentration changes. 6) TMS effect shows a state­dependency effect regarding brain connectivity. 7) Neurotransmitter modulation after TMS is a useful tool to assess the state of local plasticity mechanisms in critical areas of both the healthy and pathological aging brain. / Els països desenvolupats estan experimentant increments substancials en la proporció de població envellida (Cohen, 2003). La vellesa comporta un deteriorament tant cognitiu com motor, i, més important, representa el major factor de risc per a varies malalties neurodegeneratives com la malaltia de Alzhèimer (AD; Hebert et al., 2003). És d’una importància socioeconòmica primordial promoure la independència funcional i la qualitat de vida en la vellesa. Donat que en aquests moments el declivi neurocognitiu constitueix el major perill per a un envelliment sà en la nostre societat, és absolutament necessari conèixer aquells factors que es relacionen amb fragilitat o protecció neurocognitiva com n’és l’expressió de les xarxes cerebrals que sostenen la cognició. OBJECTIUS : L’objectiu principal d’aquesta tesi és aprofundir en la caracterització i la modulació de les xarxes a gran escala implicades en la memòria episòdica a llarg termini focalitzat en les implicacions i aplicacions en l’envelliment cognitiu a través de l’ús multimodal de tècniques de neuroimatge i la inducció controlada, de forma experimental, de mecanismes de plasticitat cortical. Un segon objectiu és revelar la relació entre els mecanismes de plasticitat, estudiats a través de la TBS, i la connectivitat intrínseca del cervell avaluada a través de la fMRI. Per a assolir aquest objectius s’han realitzat tres estudis, breument detallats a continuació: Estudi I: L’objectiu d’aquest estudi s’ha centrat en la modulació, a través de l’aplicació de TMS, del rendiment en una tasca de memòria episòdica així com de les xarxes neurals que suporten aquesta funció a través de l’aplicació de TBS. Estudi II: Aquest estudi s’ha focalitzat en la avaluació de la relació entre la connectivitat entre el còrtex prefrontal medial i l’escorça posteriomedial pertanyents ambdós a la DMN i mesures de perfusió, integritat de la substancia blanca i de la substancia gris en subjectes amb envelliment sà. Estudi III: L‘objectiu d’aquest estudi s’ha enfocat en la modulació de la concentració de neurotransmissors en nodes locals i distals de la DMN (inferior parietal esquerre i precuneus) a través de la inducció controlada de plasticitat i avaluat a través de la MRS. CONCLUSIONS Les principals conclusions derivades dels estudis que conformen aquesta tesis són els següents: 1) Les xarxes cerebrals a gran escala, específicament les xarxes frontals i de la DMN són fonamentals per a poder comprendre el declivi i preservació de la memòria episòdica en l’envelliment. 2) La connectivitat anteroposterior de la DMN està disminuïda en l’edat i prediu la funció mnèsica. 3) En subjectes envellits, la connectivitat anteroposterior de la DMN es relaciona amb la integritat de la substancia gris i blanca en àrees de gran susceptibilitat als efectes de l’edat que compren, però no es limita, a la topologia de la DMN. 4) El còrtex inferior frontal esquerra exerceix influències de caràcter top-down sobre àrees visuals primàries específicament durant codificacions de tipus semàntic que sembla estar relacionat amb la preservació de material codificat de forma profunda en l’envelliment 5) L’aplicació de TBS sobre xarxes relacionades amb la codificació verbal es capaç d’induir canvis fisiològics que perduren al període d’estimulació tant en regions locals con distals reflectit a través de canvis en la senyal BOLD i de modulacions de la concentració de neurotransmissors. 6) L’efecte de la TBS sobre les xarxes de memòria mostra un efecte d’state­dependency degut a la connectivitat intrínseca del cervell tant en repòs com durant tasques mnèsiques. 7) La modulació de neurotransmissors en resposta a la TBS avaluada amb MRS és una tècnica útil per avaluar l’estat dels mecanismes locals de plasticitat en àrees crítiques per l’envelliment sà i patològic.

Parkinson’s disease is a neurodegenerative process with several motor and non-motor manifestations. Among non-motor symptoms, cognitive decline is a major cause of disability, and its neural bases are poorly understood. In recent years, multimodal neuroimaging techniques have proven to be useful tools in the investigation of the bases of cognitive impairment related to neurological diseases. The objective of this thesis was to evaluate the neuroimaging substrates of Parkinson’s disease-related cognitive and neuropsychiatric manifestations through a network approach, using state-of-the art magnetic resonance imaging techniques to assess associated connectivity and structural changes. In this work, two samples of Parkinson’s disease patients and healthy controls underwent neuropsychological evaluation as well as structural and functional magnetic resonance imaging. One of these samples included 121 Parkinson’s disease patients and 49 healthy controls. The data obtained were used in 2 studies addressing the resting-state functional connectivity changes associated with mild cognitive impairment in Parkinson’s disease; one using a graph-theory approach, and the second assessing large-scale intrinsic connectivity networks through an independent-component analysis/dual regression approach. A third was performed to assess connectivity disruptions in frontostriatal circuits associated with the presence of apathy in Parkinson’s disease. And a fourth study was made assessing cortical thickness changes associated with the presence of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. The second sample included the longitudinal evaluation of 17 Parkinson’s disease patients and 15 healthy controls, and the data obtained resulted in two studies regarding progressive cortical thickness and subcortical volumes in early-stage Parkinson’s disease patients. A seventh study, using subjects from both samples, was performed to evaluate microstructural white matter changes (using diffusion tensor imaging) and gray matter changes (through voxel-based morphometry) related to the presence of facial emotion recognition deficits in Parkinson’s disease. We have found that a high percentage of Parkinson’s disease patients had mild cognitive impairment. These patients showed altered patterns of resting-state functional connectivity characterized by the loss of long range connections and strengthening of local connectivity. From a graph-theory perspective, these changes translated as increased small-world coefficients, modularity and clustering coefficients, which correlated with visuospatial/visuoperceptual and memory performance. The study of large-scale networks showed that patients with mild cognitive impairment had reduced connectivity between the dorsal attention network and the right frontoinsular region, and that this reduction was associated with attention/executive deficits. Additionally, parieto-occipital regions that belong to the dorsal attention network showed reduced connectivity with anterior task­positive regions and loss of the normal anticorrelated pattern with the default mode network; furthermore, these posterior regions showed structural degeneration. Finally, these posterior structural and functional changes were associated with the presence of visuospatial/visuoperceptual deficits. The analysis of Parkinson’s disease patients with mild cognitive impairment revealed a pattern of cortical thinning predominating in parieto­occipito-temporal regions. The longitudinal analysis of progressive structural changes in early Parkinson’s disease revealed that these patients had more marked cortical thinning in frontotemporal regions, even before the onset of clinically evident cognitive manifestations. The functional analysis of a recognition memory network likewise showed signs of progressive connectivity changes without overt clinical deterioration. We conclude that different types of cognitive decline in Parkinson’s disease are associated with different patterns of resting-state functional connectivity, structural connectivity and GM structural changes involving distinct neural systems. Different techniques and different conceptual frameworks can provide useful information in the characterization of the neural bases of cognitive deficits associated with Parkinson’s disease. / La malaltia de Parkinson és un procés neurodegeneratiu que té diverses manifestacions motores i no motores. Entre les manifestacions no motores, el deteriorament cognitiu és una causa important i comú de discapacitat; al cap de 20 anys des de l’inici de la malaltia, més de 80% dels pacients desenvolupen demència. Tot i tenir una alta prevalença i representar un factor de pèrdua de qualitat de vida tant pels pacients com per als seus cuidadors, les bases neurals d’aquestes alteracions són poc conegudes. En els últims anys, les tècniques d’imatge multimodals han demostrat ser útils en la investigació de les bases dels dèficits cognitius associats a les malalties neurològiques, i alguns estudis previs han trobat alteracions cerebrals tant estructurals com funcionals en subjectes amb la malaltia de Parkinson. D’altra banda, el concepte de deteriorament cognitiu lleu (DCL), utilitzat per definir la presència d’un rendiment cognitiu inferior al esperat segons l’edat i el nivell educatiu – i un major risc de desenvolupament de demència – s’ha començat a aplicar en el context de la malaltia de Parkinson. A més, en estudis epidemiològics s’ha vist que la presència d’alguns tipus d’alteració cognitiva – concretament, aquells que tenen substrats neurals predominants en regions corticals posteriors, com són dèficits visuoespacials i visuoperceptius – indiquen una major probabilitat de desenvolupar demència. Al contrari, en els dèficits relacionats amb els desequilibris en la neurotransmissió dopaminèrgica (com són els dèficits d’atenció i executius), no s’ha trobat que siguin marcadors de pitjor pronòstic cognitiu. L’objectiu d’aquesta tesi va ser avaluar els substrats neuroanatòmics i neurofuncionals de les diferents alteracions cognitives i neuropsiquiàtriques relacionades amb la malaltia de Parkinson mitjançant un abordatge de xarxes, tot utilitzant tècniques avançades de ressonància magnètica per estudiar les disfuncions de la connectivitat cerebral. En aquesta tesi, es van utilitzar dues mostres de pacients amb malaltia de Parkinson i subjectes sans que es van sotmetre a avaluació neuropsicològica i de ressonància magnètica funcional i estructural. La primera d’aquestes mostres va incloure 121 malalts de Parkinson i 49 controls sans. Les dades obtingudes amb aquesta mostra han sigut utilitzades en cinc estudis (estudis 1, 2, 3, 4 i 5), tres dels quals van abordar la connectivitat funcional cerebral en repòs i les alteracions estructurals associats a la presència de DCL. Per definir la presència de DCL, en dos estudis (estudis 1 i 2) s’han avaluat els déficits en tres dominis cognitius (atenció/funcions executives, memòria i funcions visuoespacials/visuoperceptives); en l’altre estudi (estudi 3), s’ha utilitzat un mqtode de classificació d’acord amb les recents directrius proposades per la Movement Disorder Society Task Force, que consideren el rendiment en cinc dominis (atenció/memòria de treball, funcions executives, memòria, llenguatge i funcions visuoespacials/visuoperceptives). En els estudis 1 i 2, es van avaluar 66 pacients i 36 controls utilitzant tècniques d’avaluació de la connectivitat cerebral en repòs i les alteracions corresponents associats a la presència de DCL. Trenta cinc per cent dels pacients amb malaltia de Parkinson van complir criteris de DCL. Estudi 1: En aquest estudi, s’ha aplicat un abordatge de teoria de grafs per avaluar les alteracions globals de connectivitat. Per tal de reconstruir les xarxes cerebrals, la substància grisa cortical i subcortical s’ha dividit en 90 regions definides amb l’atles Automated Anatomical Labelling. Posteriorment, s’ha calculat la correlació temporal de l’activitat entre cada parell de regions, obtenint-se així una matriu representativa de la connectivitat funcional de tot el cervell. En un primer pas, s’han comparat directament aquestes matrius de correlació per tal d’avaluar el patró de reducció o augment de connectivitat en els diferents subgrups de pacients. Aquest anàlisi va revelar que els pacients amb DCL tenien reduccions de connectivitat, sobretot afectant les connexions interlobulars de llarga distància, així com alguns augments de connectivitat, sobretot en connexions mps curtes. Posteriorment, s’han utilitzat les matrius de correlació per calcular mesures globals i regionals de teoria de grafs. Concretament, s’han avaluat paràmetres que mesuren la integració (l’eficiència d’intercanvi d’informació entre distintes àrees cerebrals): el characteristic path length i l’eficiència global;i paràmetres de segregació, que mesuren la interconnectivitat local: el clustering coefficient i l’eficiència local. També s’ha avaluat el grau de modularitat de les xarxes cerebrals, és a dir, quant de bé aquestes xarxes es podien dividir en mòduls o comunitats de nodes densament interconnectats, amb poques connexions entre diferents mòduls. S’ha observat que els pacients amb DCL presentaven augments en les mesures de segregació i de modularitat. Les anàlisis de correlació han revelat que aquestes mesures es correlacionaven amb el rendiment en funcions visuoespacials/visuoperceptives i de memòria. En l’anàlisi de les mesures de centralitat dels nodes – és a dir, la importància que tenen en el tràfic d’informació dins de la xarxa –, s’ha observat que els nodes que solen ser més centrals en subjectes sans (els anomenats hubs cerebrals) perden centralitat en els pacients amb malaltia de Parkinson. Aquest resultat indica una reorganització d’aquestes xarxes caracteritzat per un augment del flux d’informació neural a travès de nodes que en subjectes sans són menys rellevants. Aquest estudi es va publicar a la revista Human Brain Mapping a l’any 2014 (Cognitive impairment and resting-state network connectivity in Parkinson’s disease). Estudi 2: s’ha utilitzat la mateixa mostra que en l’estudi 1. S’ha utilitzat, però, un altre tipus d’anàlisi amb l’objectiu d’estudiar els patrons de connectivitat dins d’un conjunt de xarxes cerebrals que, segons estudis previs, tenen un paper rellevant en els processos cognitius: la default mode network, la xarxa dorsal de l’atenció i la xarxa frontoparietal. Inicialment, s’ha realitzat un anàlisi de components independents amb les dades de ressonància magnètica funcional en repòs per tal d’identificar les xarxes d’interès a nivell grupal. Posteriorment, s’ha utilitzat la tècnica de dual regression per identificar les mateixes xarxes a nivell individual, i que permet comparacions entre els grups. En aquesta anàlisi, s’ha observat que els pacients amb DCL presentaven reduccions de connectivitat entre la xarxa dorsal de l’atenció i l’ínsula anterior i regions adjacents del lòbul frontal dret. En el grup de pacients, el nivell de connectivitat en aquestes regions es correlacionava amb el rendiment en el domini d’atenció/executiu. A més, s’ha vist que els pacients amb DCL presentaven un augment de connectivitat entre extenses àrees parieto-occipitals i la default mode network; aquestes disfuncions de connectivitat també estaven associats a pitjor rendiment cognitiu, però en aquest cas en el domini visuoespacial/visuoperceptiu. Com anàlisi addicional per definir les alteracions locals de connectivitat, es va realitzar una avaluació de les connexions entre els nodes individuals de les xarxes d’interès; per definir aquests nodes, s’han seleccionat a priori les coordenades disponibles en un estudi de referència. Aquesta anàlisi ha demostrat que els augments de connectivitat de regions corticals posteriors amb la default mode network en realitat estaven caracteritzats per una pèrdua del patró normal d’anticorrelació amb aquesta xarxa observat en controls sans. A més, s’ha vist que aquestes mateixes regions tenien menys connectivitat amb les altres xarxes avaluades. Finalment, s’han realitzat anàlisis complementaris per avaluar la presència de degeneració estructural de la substància grisa que pogués estar associada a les alteracions funcionals observades. L’anàlisi del gruix cortical va revelar la presència de reduccions en els pacients amb DCL en regions parieto-occipitals; aquestes reduccions estaven associades a les alteracions de connectivitat de la default mode network i amb el rendiment visuoespacial/visuoperceptiu. Aquest estudi es va publicar a la revista Human Brain Mapping a l’any 2014 (Functional brain networks and cognitive deficits in Parkinson's disease). Estudi 5: En el tercer estudi en que es va avaluar la connectivitat funcional en repòs, l’objectiu va ser investigar les alteracions en els circuits fronto-estriats en la malaltia de Parkinson amb apatia – un trastorn neuropsiquiàtric molt freqüent en pacients amb aquesta malaltia. Amb aquesta finalitat, es va utilitzar la mateixa mostra que en els dos primers estudis. Es van classificat els subjectes en apàtics o no-apâtics segons la puntuació en l’escala d’apatia de Starkstein. A més, es va tenir en compte la presència de trastorns depressius, que, a més de tenir una alta prevalença en la malaltia de Parkinson, freqüentment coexisteixen amb l’apatia i tenen manifestacions que s’hi solapen. Així doncs, també es va aplicar l’escala de depressió de Beck; la puntuació en els 11 ítems d’aquesta escala que representen els símptomes disfòrics, més específics de la depressió, es va utilitzar com a covariable en totes les anàlisis. Per a realitzar l’anàlisi de connectivitat funcional, es va parcel·lar l’estriat en 3 regions – límbica, executiva i sensorimotora. Així mateix, es va parcel·lar l’escorça frontal en 4 regions – límbica, executiva, rostral motora i caudal motora. Vint pacients (41%) es van classificar com apâtics (puntuació > 13 en l’escala d’apatia). L’anàlisi de connectivitat va revelar que la presència d’apatia estava acompanyada de reduccions, que principalment afectaven les regions límbiques tant del estriat com de l’escoroa prefrontal. Per tal d’avaluar si aquestes alteracions s’acompanyaven de degeneració de les estructures avaluades, es van realitzar anàlisis addicionals amb voxel-based morphometry de les estructures corticals i subcorticals, a més de volumetria i shape analysis dels nuclis del estriat. No s’han obtingut resultats significatius amb cap d’aquests abordatges. Aquest estudi està actualment en revisió en una revista indexada. Estudi 3: En aquest estudi, 90 pacients i 32 controls van ser estudiats mitjançant tècniques d’avaluació del gruix cortical. Trenta dos (52%) pacients van complir criteris de DCL. S’ha observat que el grup de pacients amb DCL presentava reduccions del gruix cortical en regions parieto-temporals, així com augment en mesures d’atròfia global tals com reducció del gruix cortical global i del volum de substància grisa, així com augment del volum ventricular. Les anàlisis de correlació van revelar que el rendiment en totes les proves neuropsicològiques estava associat a la pèrdua de gruix cortical posterior. Aquest estudi es va publicar a la revista Movement Disorders a l’any 2014 (Cortical thinning associated with mild cognitive impairment in Parkinson's disease). Per a la segona mostra de subjectes, es van reclutar 24 pacients amb malaltia de Parkinson inicial i 24 controls sans, els quals es van estudiar mitjançant ressonància magnètica estructural i funcional així com mitjançant exploració neuropsicològica. Disset pacients i 15 controls van ser avaluats longitudinalment, amb una segona avaluació després d’un seguiment mitjà de 35,5 mesos. Estudi 6: En el primer estudi fet amb aquesta mostra, es van incloure 17 pacients i 13 controls, i l’objectiu va ser estudiar la xarxa de memòria de reconeixement. Per això es va utilitzar una seqüència de ressonància magnètica funcional amb un paradigma de memòria de reconeixement que consistia en intentar reconèixer les 35 paraules prèviament apreses entre una llista de 70 paraules. Les dades obtingudes van ser avaluades a través de abordatges convencionals o model-based, així com a través de tècniques model-free (anàlisi de components independents). En la primera anàlisi, es va identificar el patró d’activació associat a la tasca. En l’anàlisi de components independents, també es van identificar els components associats a la tasca; les principals regions activades en la component més associada a la tasca es van utilitzar com a regions d’interès en un anàlisi subsegüent de canvis progressius de connectivitat. Es va trobar una correlació entre la activació de la component independent més associada a la tasca i el rendiment de memòria de reconeixement dels pacients. A més, l’avaluació longitudinal va revelar canvis progressius en la connectivitat entre els principals nodes d’aquesta xarxa, caracteritzats per la pèrdua de connectivitat entre regions frontoparietals i la preservació de la connectivitat frontofrontal (que en els controls sans s’havia reduït). Aquest estudi es va publicar a la revista Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry a l’any 2013 (Progressive changes in a recognition memory network in Parkinson's disease). Estudi 7: En aquest segon estudi fet amb la segona mostra, s’ha volgut analitzar el patró d’atròfia progressiva de la substància grisa en la malaltia de Parkinson inicial i la seva relació amb canvis neuropsicològics. Amb aquesta finalitat, les dades de setze pacients i 15 controls van ser avaluades amb tècniques de gruix cortical, volum de substància grisa a través de voxel-based morphometry i volumetria cortical i subcortical. Es van trobar reduccions progressives del gruix cortical en regions frontotemporals bilaterals. L’avaluació neuropsicològica va revelar que els pacients tenien pitjor rendiment en proves d’atenció i de velocitat psicomotora, però aquestes variables no es correlacionaven amb els canvis corticals. Aquest estudi es va publicar a la revista Movement Disorders a l’any 2012 (Progression of cortical thinning in early Parkinson's disease). Un últim estudi (estudi 4) es va realitzar amb subjectes de la primera i de la segona mostra. Es va seleccionar una submostra de 39 pacients i 23 controls amb la finalitat d’avaluar les alteracions de les substàncies blanca i grisa associats als dèficits de reconeixement d’emocions facials en la malaltia de Parkinson. Es van utilitzar imatges potenciades en difusió per l’estudi d’alteracions microestructurals de la substància blanca en els tractes llargs que connecten les estructures cerebrals involucrades en el processament emocional, mitjançant tècniques de imatge per tensor de difusió. A més, les imatges estructurals es van avaluar a través de voxel­based morphometry per estudiar les alteracions de volum de la substància grisa en les estructures cerebrals prèviament descrites com rellevants pel processament d’emocions. El rendiment en el reconeixement d’emocions facials es va mesurar mitjançant la prova d’Ekman. Els pacients amb la malaltia de Parkinson van obtenir un rendiment inferior als controls en la identificació de les emocions negatives (tristesa, ràbia, por i fàstic). L’anàlisi de correlacions va revelar que els dèficits d’identificació de tristesa correlacionaven amb els valors d’anisotropia fraccional –un paràmetre de la microestructura de la substància blanca– sobretot en el fascicle fronto-occipital inferior dret. L’anàlisi de substància grisa, per contra, va revelar que la identificació de tristesa correlacionava amb el volum de l’escoroa orbitofrontal dreta, amígdala i gir postcentral; la identificació de ràbia correlacionava amb el volum de substància grisa de l’estriat ventral, escorça infragenual i gir fusiform occipital dret; i la identificació de fàstic correlacionava amb volum de substància grisa en el còrtex cingulat anterior. Aquest estudi es va publicar a la revista Neuropsychologia a l’any 2012 (Structural correlates of facial emotion recognition deficits in Parkinson's disease patients). Tots aquests estudis ens permeten concloure que un alt percentatge de pacients amb malaltia de Parkinson tenen alteracions cognitives i compleixen criteris de DCL. L’anàlisi de neuroimatge mitjançant diferents estratègies demostra que la presència de DCL en la malaltia de Parkinson s’acompanya d’alteracions estructurals i funcionals. A més, diferents tipus de dèficit cognitiu es relacionen amb diferents patrons d’alteració. A nivell de connectivitat funcional en repòs, els pacients amb malaltia de Parkinson amb DCL presenten un patró predominant de reducció de connectivitat de llarg abast i augment de la connectivitat local, que es tradueix en un augment del caràcter modular i de segregació de les xarxes cerebrals. Així mateix, s’observa una reducció de connectivitat de components de xarxes de connectivitat intrínseca rellevants per al processament cognitiu, que es caracteritza per una reducció de connectivitat d’una xarxa involucrada en processos de l’atenció (xarxa dorsal de l’atenció) i la regió insular anterior dreta. Al mateix temps, s’observa una reducció de connectivitat de regions corticals posteriors amb regions cerebrals anteriors, que s’associa a atròfia cortical posterior i a la presència de dèficits en les funcions visuoespacials/visuoperceptives. L’anàlisi de la connectivitat funcional en repòs revela també que la presència d’apatia en la malaltia de Parkinson s’acompanya de reduccions en circuits fronto-estriats, que sobretot afecten els components del sistema de recompensa, és a dir, l’estriat ventral i l’escorça orbitofrontal. Els resultats de l’anàlisi d’alteracions microestructurals de la substància blanca associats al pitjor reconeixement d’emocions facials semblen indicar que els dèficits de connectivitat estructural també estan implicats en l’ocurrència dels dèficits cognitius en la malaltia de Parkinson. Finalment, en pacients amb malaltia de Parkinson inicial, s’han aportat evidències sobre el poder dels mètodes de neuroimatge per a detectar alteracions estructurals (pèrdua de gruix neocortical) i funcional fins i tot abans de l’inici de símptomes cognitius clínicament evidents. En conclusió, els resultats obtinguts en els diferents estudis d’aquesta tesi ens permeten concloure que distintes tècniques i diferents marcs conceptuals poden proporcionar informació útil per a la caracterització de les bases neurals dels dèficits cognitius i emocionals associats a la malaltia de Parkinson.

INTRODUCCIÓN: Estudios realizados con roedores y primates demuestran la implicación del córtex orbitofrontal en el aprendizaje de estímulos, en tareas de aprendizaje social y en la toma de decisiones en el ámbito social. También numerosos estudios con humanos ponen de manifiesto la relación del córtex orbitofrontal con la falta de empatía, la conducta social inapropiada, la incapacidad para reconocer el componente social de las expresiones faciales y el déficit en la integración y en la comunicación social. En efecto, el córtex orbitofrontal es importante para la conducta emocional y social y en definitiva para interaccionar de una forma adecuada. El deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer es progresivo y tiende a un síndrome afaso-apracto-agnósico debido a una atrofia en los lóbulos temporales, frontales, parietales y occipitales. Sin embargo, hay estudios que ponen de relieve que el córtex orbitofrontal es la corteza con menos placas neuríticas. Hay resultados diversos y contradictorios respecto a la capacidad para reconocer emociones de las expresiones faciales y la capacidad para las habilidades sociales en los enfermos de Alzheimer. OBJETIVOS: El primero consiste en mostrar la preservación de las funciones asociadas al córtex orbitofrontal en la enfermedad de Alzheimer. El segundo es estudiar si en todos los grados de deterioro de la enfermedad de Alzheimer se preserva la capacidad de percibir situaciones sociales. MÉTODO: Mediante muestreo prospectivo se seleccionaron para el estudio 45 pacientes con enfermedad de Alzheimer que acudían a la consulta externa ambulatoria entre 67 y 89 años y 15 sujetos control entre 66 y 89 años. Se les administró una batería neuropsicológica general, pruebas orbitofrontales específicas, una escala de conducta frontal, un rol playing de interacción social y un visionado de conductas sociales. RESULTADOS: Los resultados de las pruebas neuropsicológicas de la batería general muestran que los pacientes con enfermedad de Alzheimer respecto al grupo control presentan un declive cognitivo desde las fases incipientes de la enfermedad en las áreas de memoria, lenguaje, atención, praxias y gnosias observándose diferencias significativas entre los grupos con una magnitud grande del efecto (r>0,5). En relación a las pruebas orbitofrontales específicas en la prueba de objetos alternados no aparecen diferencias significativas entre los grupos; tampoco hay diferencias significativas en interacción social y en el visionado de situaciones positivas comparadas con las negativas. No hay diferencias significativas en el visionado de situaciones sociales entre los grupos control, incipiente y leve. En el Iowa Gambling Test no aparecen diferencias significativas entre el grupo control y los 3 grupos de pacientes, tampoco hay diferencias entre los grupos en apatía, en disfunción ejecutiva y en desinhibición. En otro grupo de pruebas como el test de la mirada hay diferencias entre el grupo control y los grupos de pacientes (p<0,05). También hay diferencias significativas entre los grupos en el test de meteduras de pata con una magnitud grande del efecto (r>0,5). En el visionado de situaciones sociales las diferencias eran significativas entre el grupo moderado y el resto de grupos con una magnitud grande del efecto (r>0,5). CONCLUSIONES: Los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan alteraciones en los resultados de las pruebas orbitales en las fases incipientes de la enfermedad sin embargo se mantienen estables a pesar de la progresión de la demencia. Únicamente los grupos de pacientes incipiente y leve mantienen la capacidad para captar situaciones sociales tanto positivas como negativas, comprenderlas y tener empatía con ellas. También preservan las interacciones sociales básicas. / INTRODUCTION: Studies in rodents and primates demonstrate the involvement of the orbitofrontal cortex in learning stimuli, social learning tasks and decision-making in the social field. Numerous studies on human beings also highlight the relation between the orbitofrontal cortex and lack of empathy, inappropriate social behaviour, inability to recognize the social component of facial expressions and integration and social communication deficits. Indeed, the orbitofrontal cortex is important for emotional and social behaviour and ultimately to interact in a suitable manner. Cognitive decline in Alzheimer 's disease is progressive and tends to an aphasic-apractic-agnosic syndrome due to atrophy in the temporal, frontal, parietal and occipital lobes. However, there are studies that show that the orbitofrontal cortex is the cortex with fewer neuritic plaques. There are various and conflicting results regarding the ability to recognize emotions from facial expressions and the ability for social skills in people with Alzheimer's. OBJECTIVES: The first objective is to show the preservation of the functions associated with orbitofrontal cortex in Alzheimer 's disease. The second objective is to study if the ability to perceive social situations is preserved in all degrees of impairment of Alzheimer 's disease. METHOD: Using prospective sampling 45 patients with Alzheimer 's disease attending outpatient consultation 67 to 89 years-old and 15 control subjects 66 to 89 years-old were selected for the study. They were administered a general neuropsychological battery, specific orbitofrontal tests, a behaviour scale frontal, a social interaction role-playing and social behaviours display viewing. RESULTS: The results of the general neuropsychological battery tests show that Alzheimer's disease patients, vs. the control group, presented cognitive decline from the early phases of the disease in the areas of memory, language, attention, praxia and gnosia, with significative differences between groups with a large magnitude of effect (r>0,5). Regarding specific orbitofrontal tests on Alternate Object Test no significant differences between groups were found; nor significant differences in social interaction or viewing situations (positive compared to negative). There are no significant differences in the viewing of social situations between control, incipient and mild groups. In the Iowa Gambling Test no significant differences between the control group and the 3 groups of patients; there is no difference between the groups in apathy, executive dysfunction and disinhibition. In another set of tests such as the Eyes Task there are differences between the control and patient groups (p<0,05). There are also significant differences between groups in the Faux Pas Task with a large magnitude of effect (r>0,5). On social situation viewing there were significant differences between the moderate group and the other groups with a large magnitude of the effect (r> 0,5). CONCLUSIONS: Patients with Alzheimer's disease show alteration on orbital tests result in incipient stages of the disease but remain stable despite the progression of dementia. Only incipient and mild patient groups retain the ability to capture social situations both positive and negative, understand them and empathize with them. They also preserve basic social interactions.