INTRODUCCIÓ: Nombroses investigacions afirmen que el cannabis es la droga d’abús més freqüentment consumida entre els pacients amb un primer episodi psicòtic (Lindszen et. al., 1994). La seva prevalença de consum oscil·la entre un 13% y un 64% (Compton, Whicker y Hochman, 2007). El cannabis pot jugar un paper important en el desenvolupament de l’esquizofrènia. La relació que s’estableix entre el consum de cannabis i la simptomatologia psicòtica així com amb el rendiment neurocognitiu és objecte de debat. Pel que fa a l’estudi de la relació entre el consum de cannabis i el nivell d’insight, el cos de coneixement científic és mínim. OBJETIU GENERAL: Analitzar la relació entre el consum de cannabis i la simptomatologia psicòtica, el nivell d’insight i el rendiment cognitiu en pacients amb un primer episodi psicòtic. MÈTODE: Estudi descriptiu transversal. Estudi longitudinal per a una submostra amb seguiment a les 6-8 setmanes amb tres moments d’avaluació de la simptomatologia clínica. Mostra formada per 82 subjectes diagnosticats d’un primer episodi psicòtic. Instruments emprats: qüestionari sociodemogràfic i clínic; qüestionari de consum de substàncies; escala PANSS; escala SUMD; TAVEC/TAVECI; CPT; STROOP; TMT-A; TMT-B; subescales Dígits i Vocabulari de l’Escala d’Intel·ligència Weschler per a adults/nens). Anàlisi de les dades amb el paquet estadístic SPSS 17.0. RESULTATS: Al moment de màxima simptomatologia, els subjectes consumidors de cannabis presenten puntuacions més altes a la dimensió PANSS Positiva que els subjectes no consumidors (Mitjana: 23.67, D.E.: 5.39 vs Mitjana: 20.47, D.E.: 6.69). Aquests resultats es mantenen estables després d’ajustar per possibles variables de confusió. Al moment d’ingrés hospitalari s’observen puntuacions inferiors a les dimensions PANSS-Negativa i PANSS-General entre els subjectes consumidors en comparació amb els no consumidors de cannabis (Mitjana: 14.96, D.E.: 6.54 vs Mitjana: 18.85, D.E.: 7.24, p=0.009 i Mitjana: 35.80, D.E.: 1.82 vs Mitjana: 42.12 D.E.: 1.82, p= 0.035 respectivament). Al moment d’estabilització dels símptomes els subjectes consumidors de cannabis presenten puntuacions inferiors als subjectes no consumidors a les tres dimensions de PANSS (Positiva, Negativa i General) (Mitjana: 11.34, D.E.: 4.79 vs Mitjana: 13.35, D.E.: 4.59, p= 0.009, Mitjana: 11.92, D.E.: 3.65 vs Mitjana: 16.00, D.E.: 7.67, p= 0.007 i Mitjana: 27.60, D.E.: 1.30 vs Mitjana: 31.40, D.E.: 1.30, p= 0.040 respectivament). Les puntuacions a la dimensió PANSS Positiva evolucionen millor en el temps entre els subjectes consumidors en comparació amb els no consumidors (gl=2; F=6.497; p=0.002).Les puntuacions de la dimensió SUMD1 (Consciència de Malaltia) evolucionen millor entre els subjectes consumidors en comparació amb els no consumidors (gl=2; F=4.721; p=0.011). No s’observen altres diferències significatives. CONCLUSIONS: Els subjectes amb un primer episodi psicòtic que consumeixen cannabis presenten una simptomatologia psicòtica positiva més greu que els pacients no consumidors al moment de màxima gravetat dels símptomes. Els subjectes amb un primer episodi psicòtic que consumeixen cannabis presenten una simptomatologia negativa i general menys severa que els subjectes no consumidors en el moment d’ingrés hospitalari. Els subjectes consumidors de cannabis presenten una simptomatologia positiva, negativa i general menys greu que els subjectes no consumidors en el moment d’estabilització dels símptomes. Els subjectes consumidors de cannabis presenten una millor evolució de la simptomatologia positiva en comparació amb els subjectes no consumidors. Els subjectes consumidors presenten una millor evolució de la dimensió Consciència de Malaltia que els subjectes no consumidors de cannabis.

1) INTRODUCCIÓNEl trastorno bipolar es una afección cíclica del estado de ánimo que puede acompañarse de graves alteraciones conductuales y del juicio de realidad en los períodos de descompensación, pero que merced a los tratamientos disponibles, fundamentalmente farmacológicos, permite actualmente una vida razonablemente adaptada a gran parte de los que la padecen. En su aparición y sus descompensaciones participan factores genéticos, estacionales, biológicos, psicosociales y farmacológicos. La identificación de algunos de estos factores en los períodos intercríticos es de gran interés para poder actuar previniendo futuras descompensaciones, ya en fase maníaca, ya en fase depresiva.La hipersecreción de factor liberador de corticotropina (CRF) parece constituir el sustrato psiconeuroendocrinológico fundamental de la depresión endógena. Mediante la administración de CRF sintético puede explorarse el funcionalismo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, que parece alterarse en las descompensaciones del trastorno bipolar, sobre todo en las depresivas, a juzgar por los estudios previos. Algunos de ellos parecen indicar, sin embargo, que sutiles alteraciones permanecen durante el estado de remisión. Otros destacan el valor pronóstico de un test alterado en un paciente eutímico.2) OBJETIVOPara intentar aportar alguna luz sobre estas cuestiones, se consideró de interés practicar una prueba de estimulación con CRF humano a una muestra de pacientes bipolares y a un grupo control, compararlas y evaluar su posible poder predictivo respecto al curso de los pacientes a los 6 y 12 meses.3) SUJETOS Y MÉTODOCuarenta y dos pacientes ambulatorios que cumplían criterios ROC para trastorno bipolar I diagnosticados mediante la entrevista estructurada SAOS, y 21 controles sanos de similar edad y sexo recibieron una dosis de 100 microgramos de hCRF obtenido mediante ingeniería genética a las 8 horas a.m., para la determinación de la respuesta de ACTH, cortisol total y cortisol libre, éste último mediante la medición por radioinmunoensayo con anticuerpos monoclonales de los niveles de transcortina. Los pacientes llevaban un mínimo de 6 meses y un máximo de 2 años en remisión, y el único tratamiento que seguían era carbonato de litio. Tras la prueba, los pacientes fueron evaluados mensualmente durante un año mediante el SAOS y se les practicó una litemia mensual y una valoración de estrés psicosocial trimestral. Se compararon los resultados obtenidos entre bipolares y controles y entre bipolares con recaídas y sin recaídas a los 6 y 12 meses. También se compararon los que presentaron fases maniacas o hipomaniacas con los que tuvieron una fase depresiva. Mediante análisis multivariante de regresión logística, se determinó qué variables tenían poder predictivo de recaídas en general y de fases maníacas y depresivas en particular.4) RESULTADOSLos pacientes presentaron concentraciones basales (p=0.019) y picos (p=0.038) de respuesta de ACTH al CRF más elevados que los controles. Las concentraciones de cortisol libre previas a la estimulación con CRF también fueron más elevadas en los pacientes (p=0.028), cosa que no ocurrió para el cortisol total (p=NS). Las diferencias de respuesta de ACTH y cortisol libre al CRF entre bipolares y controles se redujeron considerablemente al excluir del análisis a los pacientes que presentaron recaídas precoces. Al comparar los pacientes que recayeron con los que no recayeron a los 12 meses se observó que los primeros tendían a tener niveles basales más altos de ACTH (p=0.015) y cortisol total (p=0.028) y a no estar casados (p=0.013). La respuesta de ACTH y cortisol libre permitió discriminar entre pacientes con recaída maníaca y pacientes con recaída depresiva a los 6 y 12 meses de seguimiento, puesto que se observaron diferencias (p<0.05) para casi todos los puntos de ambas curvas. Los pacientes que presentaron una fase maníaca en los 12 meses siguientes a la prueba de estimulación con CRF tenían un área bajo la curva de respuesta de ACTH mayor que los que no recayeron (p<0.00l), y niveles basales más altos de cortisol total (p=0.006) y libre (p=0.016). Los pacientes que presentaron una fase depresiva en los 6 meses siguientes a la prueba de estimulación con CRF tenían una curva de ACTH más aplanada (p<0.001) y menor pico de respuesta de cortisol libre (p=0.001). Al analizar conjuntamente el efecto de las variables implicadas en las recaídas a los 6 meses mediante análisis de regresión logística múltiple, se observa que el valor pronóstico de la prueba del CRF se limita a la ACTH basal (p=0.015), ya que el cortisol total y libre no alcanzan poder estadístico de predicción (p=NS). En cambio, se obtiene de forma inesperada que la concentración plasmática de transcortina (p=0.034), junto con el estado civil (p=0.033), permite aproximar mejor la predicción de recaídas. A los 12 meses, la variable con mayor poder predictivo es la convivencia con una pareja estable (p<0.004). El valor pronóstico de la respuesta de ACTH al CRF es independiente del número de episodios previos (p=NS), de la existencia de antecedentes familiares de primer grado de la enfermedad (p=NS), de la litemia (p=NS) y del impacto de acontecimientos vitales potencialmente generadores de estrés (p=NS). Un área total bajo la curva de respuesta de ACTH al CRF aumentada (p=0.026) y niveles elevados de transcortina (p=0.039) fueron predictores de recaída en fase maníaca en menos de 6 meses. Una respuesta reducida de ACTH a los 30 minutos de la administración de CRF (p=0.026) fue predictor de recaída en fase depresiva en menos de 6 meses.5) CONCLUSIONESSe concluye que la prueba de estimulación con CRF proporciona una información relevante respecto al pronóstico a corto y medio plazo de los pacientes bipolares en remisión tratados con litio. Las características de la respuesta de ACTH y los niveles séricos de transcortina, conjuntamente con otras variables no biológicas, permiten formular una predicción de recaídas y de sus características (maniaca o depresiva) que podría resultar útil en la práctica clínica. Para ello, es necesario que estos resultados sean confirmados por otros estudios con muestras más amplias. / The corticotropin (ACTH) and free cortisol response to the injection of 100 micrograms of synthetic human corticotrophin-releasing factor (CRF) and plasma cortisol-binding globuline levels were measured in 42 lithium-treated patients suffering from RDC bipolar I disorder in remission and 21 age- and sex-matched normal controls. A one-year follow-up was conducted to assess a possible relationship between outcome and hormonal response. Bipolar patients showed higher baseline ACTH and free cortisol levels and peak ACTH concentrations than controls. Higher ACTH response to CRF stimulation, calculated as area under the curve, and higher CBG levels, were predictors of manic relapse within 6 months by multiple regression analysis. Lower ACTH response at 30 minutes after CRF stimulation was predictor of depressive relapse within 6 months. The predictive value of ACTH response and CBG levels was independent of clinical variables, such as previous episodes, familial history, plasma lithium levels and life-events.

La aparición de los antipsicóticos atípicos o de segunda generación ha supuesto un gran cambio en el manejo de los pacientes con trastorno bipolar. Los ensayos controlados han demostrado la eficacia de prácticamente todos los antipsicóticos atípicos en la manía aguda. Además, la mayor parte de ellos disponen de datos positivos para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, lo que sugiere propiedades normotímicas. E incluso algunos de ellos han mostrado datos positivos en la depresión bipolar. Sin embargo, apenas existen estudios independientes comparando la acción de los atípicos con la de los clásicos, mas allá del uso de haloperidol como comparador activo en algunos estudios de manía aguda. En este contexto, esta tesis tiene como objetivo evaluar el comportamiento de los antipsicóticos atípicos en las fases de manía aguda y depresión, en comparación con el de los antipsicóticos clásicos (haloperidol) y placebo respectivamente, para testar las posibles propiedades normoreguladoras en los episodios agudos. Se utilizaron para ello las técnicas de metanálisis, estructurándose la tesis en dos metanálisis separados. El primero en manía aguda, comparando antipsicóticos atípicos con antipsicóticos clásicos. Dentro de este metanálisis se escogieron dos variables principales: la velocidad de inicio de acción, operativizada como la disminución en la puntuación en la escala de manía a la primera semana, y el viraje depresivo. En los dos casos, se trata de variables de interés clínico, escasamente estudiadas hasta la actualidad, y que señalan el perfil de acción de los fármacos. En segundo lugar, se llevó a cabo un segundo metanálisis comparando la acción de los antipsicóticos atípicos con la del placebo (no existían estudios comparativos con antipsicóticos clásicos) en depresión bipolar. Los resultados de la primera variable del metanálisis en manía aguda, que dan lugar al primer artículo de esta tesis, confirman que el haloperidol muestra un inicio de acción más rápido que los antipsicóticos atípicos. El tamaño del efecto fue pequeño (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] tal como cabria esperar entre dos grupos de eficacia demostrada. Sin embargo, este resultado sugiere que el haloperidol puede seguir siendo un tratamiento de primera línea en la manía aguda en casos graves en los que se requiere una mejoría sintomática urgente, siempre y cuando el riesgo de efectos adversos extrapiramidales y de viraje depresivo sea bajo. El segundo artículo de la tesis analiza las diferencias en el riesgo de viraje depresivo tras el tratamiento de la manía aguda con antipsicóticos atípicos en comparación con haloperidol. El resultado del metanálisis es que los atípicos conllevan un 42% menos de riesgo de viraje que el haloperidol. No obstante, se observa heterogeneidad en este análisis y las diferencias entre grupos son atribuibles especialmente a la acción de tres de los atípicos: olanzapina, quetiapina, y ziprasidona. El segundo metanalisis, que da lugar al tercer lugar de la tesis, observa que existe un efecto positivo en la depresión bipolar, en comparacion con placebo, pero que solo es atribuible a algunos de los antipsicóticos atípicos, concretamente, a la olanzapina y la quetiapina. De modo que se concluye que no se trata de un efecto de clase de la familia. Analizando los resultados de los dos metanálisis en conjunto se observa que se puede establecerse un gradiente en función de la afinidad por el receptor dopaminergico D2, modulado por la acción sobre otros receptores, en el que la mayor afinidad y selectividad antiD2 supondría mayor potencia antimaníaca, inicio de acción antimaníaca más rápido, mayor riesgo de viraje depresivo, e ineficacia y/o agravamiento de la depresión bipolar. Haloperidol se situaría en el extremo izquierdo del gradiente y se propone la siguiente ubicación para los antipsicóticos atípicos: Risperidona – Aripiprazol – Ziprasidona – Olanzapina – Quetiapina. Además, este gradiente coincide con el de los valores del Índice de Polaridad obtenidos en los estudios de prevención de recurrencias con los antipsicóticos atípicos, de lo que se desprende que los efectos en los episodios agudos tiende a perdurar durante el tratamiento de mantenimiento. / Introduction of atypical antipsychotics has involved a great change in the management of bipolar disorder during last decade. Not only they show efficacy in mania, but also for recurrence prevention, and some of them have also been shown to work in bipolar depression. However, comparisons with classical neuroleptics to assess advantages and disadvantages are scarce. In this context, the goal of this thesis was to assess the behavior of atypical antipsichotics in the acute phases of mania and depression, compared to classical antipsychotics in the former and with placebo in the latter, and study their possible normothymic properties. Metanalysis techniques were used. The thesis was structured in two different metanalysis. The first one in acute mania, comparing atypical and classical antipyschotics. Two different outcomes were assessed: speed of onset of action and switch to depression. The second metanalysis studied the efficacy of atypical antipsychotics in bipolar depression versus placebo. The first article of the thesis shows that haloperidol has a faster onset of action than atypical antipsychotics in acute mania. The size of the effect was small (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] but could still be clinically significant in the subset of severe manic patients who require an urgent relief of symtpoms. On the other hand, as it is shown in the second paper of the thesis, treatment with atypicals involves a 42% reduction in the risk of switch to depression compared to haloperidol. However, heterogeneity was present which could be due to differences in the group of atypicals, as three of them (olanzapine, quetiapine, and ziprasidone) could explain the effect. The third article, corresponding to the second metanálisis, shows only some atypicals, namely olanzapine and quetiapine, are efficacious in bipolar depression. Therefore, there is no class effect. A global view of both metanalysis shows that dopaminergic D2 affinity is likely to be the most important factor over the different profile of antipsychotics, with lower affinity involving more clear normothymic actions.