El estudio de modelos neurobiológicos en la fisiopatología del trastorno bipolar es complejo y no ha permitido, hasta la fecha, identificar un modelo válido que justifique la etiopatogenia del trastorno. El estudio de los diferentes niveles de análisis ha permitido conocer alteraciones genéticas, neuroquímicas, estructurales y funcionales pero no ha identificado las causas primarias y específicas del trastorno. El sistema serotoninérgico constituye el sistema de neurotransmisión más estudiado aunque el escaso número de trabajos, la heterogeneidad metodológica de los mismos y la ausencia de un control estricto en relación a los factores que interfieren en los resultados hacen difícil extraer conclusiones definitivas. La similitud entre el transportador de 5HT en plaquetas y neuronas presinápticas nos aportan un elemento muy útil para evaluar este sistema de neurotransmisión a nivel periférico. Existen ligandos (3H-imipramina, 3H-paroxetina) que se fijan específicamente en las terminales nerviosas serotoninérgicas presinápticas y la determinación de sus lugares de unión constituye un atractivo modelo para el estudio de la función serotoninérgica. Los receptores 5HT2 post-sinápticos permiten ampliar este modelo a nivel postsináptico.1) OBJETIVO GENERAL Estudiar la función serotoninérgica plaquetaria a nivel de los lugares de unión de 3H-imipramina, 3H-paroxetina y de los receptores 5HT2 en el trastorno bipolar tipo I y en comparación con una muestra control.2) OBJETIVOS ESPECÍFICOSComparar los parámetros de función serotoninérgica plaquetaria que aparecen en el curso de la enfermedad bipolar con los hallados en una muestra de sujetos control. El mismo objetivo se plantea entre depresión bipolar y grupo control; manía bipolar y grupo control así como entre depresión bipolar y manía bipolar. Se intentará correlacionar las alteraciones serotoninérgicas con variables clínicas de curso previo, curso actual o curso prospectivo a corto plazo.Criterios de inclusión de los casos:Edad entre 18 y 65 años.Criterios DSM-IV para trastorno bipolar tipo I (episodio depresivo, episodio maníaco).Ausencia fármacos que interfieren con el estudio.3) RESULTADOS.Tamaño muestral: 110 sujetos.70 casos (35 episodios depresivos, 35 episodios maníacos): 33 varones (47'1%), 37 mujeres (52'9%).40 controles: 17 varones (42'5%), 23 mujeres (57'5%).Los principales resultados se recogen en las siguientes conclusiones: (se puede ampliar esta información consultando el ejemplar completo de la tesis doctoral)-El trastorno bipolar tipo I se caracteriza por una disminución en la densidad de los lugares de unión de 3H imipramina y un incremento en el número de los receptores 5HT2 (el número de episodios previos, el patrón de inicio o evolución y los antecedentes de tentativas autolíticas son características clínicas relacionadas con estas disfunciones serotoninérgicas).-La depresión en el contexto de un TB I se caracteriza por presentar un marcado descenso en el número de los lugares de unión de 3H imipramina y un aumento de la densidad de los receptores 5HT2 (la duración, la intensidad...)

El trastorn bipolar és una malaltia altament discapacitant i que té un gran impacte en la vida dels pacients. L’any 2007, el Programa de Trastorn Bipolar de l’Hospital Clínic juntament amb la col•laboració d’altres centres internacionals, va crear una escala anomenada Functioning Assessment Short Test (FAST). Aquest instrument va surgir com a resposta a la necessitat que existia, tant en la pràctica clínica com en la recerca, d’una escala clínica que avalués el funcionament psicosocial dels pacients amb trastorn bipolar. Existeixen moltes escales per mesurar el funcionament psicosocial en les poblacions psiquiàtriques però cap d’elles és específica pel trastorn bipolar. A més la utilització de diferents instruments de mesura i paràmetres de discapacitat al llarg de la literatura fan difícil la comparació entre estudis. A més, la FAST com a escala de mesura quantitativa del funcionament psicosocial té molts avantatges respecte les que s’han utilitzat fins al moment: a) està dissenyada per experts en trastorn bipolar; per tant, els ítems que s’exploren reflecteixen realment les àrees on els pacients presenten més dificultats; b) l’avaluació és clínica, per tant no només es basa en les respostes del pacient sinó també es complementa la información amb altres fonts (curs clínic, avaluació del psiquiatre, informació dels familiars...). D’aquesta manera es superen moltes fonts de biaix típiques dels instruments d’autoavaluació, com per exemple l’estat d’ànim concomitant a l’avaluació que pot afectar positiva o negativament les respostes que dóna el pacient; c) finalment, una altra avantatge és la facilitat i rapidesa en la seva aplicació que la fa idònia per ser utilitzada tant en context de recerca com en la pràctica clínica diària. Amb la validació de la FAST, l’any 2007 , coincidint amb la meva incorporació a l’equip, es va obrir un nou horitzó per explorar el funcionament en el trastorn bipolar amb aquesta nova escala i respondre preguntes que fins ara no quedaven clares en la literatura. Així doncs, el primer pas va ser vincular-me en un estudi que ja estava iniciat, on s’avaluava el funcionament dels pacients amb trastorn bipolar en els tres estats diferents de la malaltia: eutímia, depressió i (hipo)mania en comparació amb un grup de controls sans. En aquest estudi, es va comprovar que la simptomatologia depressiva era més discapacitant que la maníaca però també es va observar que els pacients eutímics presentaven dificultats en el funcionament psicosocial. Amb el segon estudi (es va comparar una mostra de pacients eutímics dividits en funció de la tipologia diagnòstica (subtipus I vs. subtipus II) ja que revisant la literatura no quedava clar fins a quin punt aquest factor podria influenciar el funcionament psicosocial dels pacients eutímics. Finalment i aprofitant que l’escala FAST permet avaluar tant el funcionament global com també l’estudi de dominis específics del funcionament psicosocial, es va portar a terme un tercer estudi per tal d’analitzar quines variables clíniques i neurocognitives podrien ser les que impacten en el funcionament psicosocial dels pacients amb trastorn bipolar. Aquest estudi, respecte als dos anteriors introdueix com a novetat les variables neurocognitives així com també un disseny longitudinal amb un seguiment als Quatre anys.

OBJECTIVE: Anxiety disorders are among the most common comorbid conditions in youth with bipolar disorder (BP). We aimed to examine the prevalence, correlates, persistence (>50% of the follow-up time), and the onset of new anxiety disorders in youth with comorbid anxiety disorders and BP. METHODS: As part of the Course and Outcome of Bipolar Youth study (COBY), 446 youth ages 7 to 17, who met DSM-IV criteria for BP-I (n=260), BP-II (n=32) or operationalized criteria for BP not otherwise specified (BP-NOS; n=154) were included. Subjects were evaluated for current and lifetime Axis-I psychiatric disorders at intake using the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Aged Children–Present and Lifetime version (K-SADS-PL), and standardized instruments to assess functioning and family history. Subjects were followed on average 5 years using the Longitudinal Interval Follow-up Evaluation. RESULTS: Forty-four percent (n=194) of the sample met DSM-IV criteria for at least one lifetime anxiety disorder, most commonly separation anxiety (24%) and generalized anxiety disorders (16%). Nearly 20% met criteria for two or more anxiety disorders. Overall, anxiety disorders predated the onset of BP. BP-II subjects were more likely than BP-I or BP-NOS subjects to have a comorbid anxiety disorder. After adjusting for confounding factors, BP youth with anxiety were more likely to have BP-II, longer duration of mood symptoms, more severe ratings of depression, and family history of depression, hopelessness and somatic complaints during their worst lifetime depressive episode than those without anxiety. Of the 170 youth who had anxiety at intake, 80.6% had an anxiety disorder at any time during the follow-up. Most of the anxiety disorders during the follow-up were of the same type as those present at intake. About 50% of the youth had persistent anxiety, particularly Generalized Anxiety Disorder (GAD). Persistence was associated with multiple anxiety disorders, less follow-up time in euthymia, less conduct disorder, and less treatment with antimanic and antidepressant medications (all p-values≤0.05). Twenty-five percent of the sample who did not have an anxiety disorder at intake developed new anxiety disorders during follow-up, most commonly GAD. New onsets were significantly associated with being female, lower socioeconomic status, presence of attention-deficit/hyperactivity disorder and substance use disorder and more follow-up time with manic or hypomanic symptoms (all p-values≤0.05) CONCLUSIONS: Comorbid anxiety disorders are common in youth with BP, and most often predate BP onset. BP-II, a family history of depression, and more severe lifetime depressive episodes distinguish BP youth with comorbid anxiety disorders from those without. In addition, anxiety disorders in youth with BP tend to persist and new anxiety disorders onset in a substantial proportion of the sample. Careful consideration should be given to the assessment of comorbid anxiety in BP youth. Furthermore, early identification of factors associated with the persistence and onset of new anxiety disorders may enable the development of strategies for treatment and prevention. / OBJECTIUS: Els trastorns d'ansietat són les condicions comòrbides més comuns en nens i adolescents amb trastorn bipolar (TB), però fins on sabem, cap estudi ha examinat l'evolució dels trastorns d'ansietat en joves i adults amb TB. L'objectiu de l'estudi va ser examinar els factors associats amb la persistència (>50% del temps de seguiment) i l'aparició de nous trastorns d'ansietat en nens i adolescents amb TB. MÈTODE: Com a part de l’estudi Course and Outcome of Bipolar Youth (COBY), 413 nens i adolescents entre 7 i 17 anys que complien els criteris per el Manual Diagnòstic i Estadístic IV (DSM-IV) pel TB-I (n=244), TB-II (n=28) o el criteri operacionalitzat pel TB no especificat (TB-NOS; n=154) van ser reclutats principalment de consultoris d'atenció ambulatòria. Els subjectes van ser seguits de mitjana durant 5 anys utilitzant el Longitudinal Interval Follow-up Evaluation. RESULTATS: Dels 170 nens i adolescents que presentaven ansietat a l'inici de l’estudi, el 80.6% tenia un trastorn d'ansietat en qualsevol moment durant el seguiment. La majoria dels trastorns d'ansietat durant el seguiment van ser del mateix tipus que els presents a l'inici de l'estudi. Al voltant del 50% dels joves tenien persistència d'ansietat, sobretot trastorn d'ansietat generalitzada (TAG). La persistència es va associar amb trastorns d'ansietat múltiple, menys temps de seguiment en eutimia, menys trastorn de conducta i menor tractament amb medicaments antidepressius i antimaníacs. Vint-cinc per cent de la mostra que no tenien un trastorn d'ansietat a l'inici, va desenvolupar nous trastorns d'ansietat durant el seguiment, en general TAG. L'inici de nous trastorns d'ansietat es va associar significativament amb ser dona, baix nivell socioeconòmic, presència del trastorn per dèficit d'atenció i hiperactivitat, trastorn per consum de substàncies i més temps de seguiment amb símptomes maníacs o hipomaníacs. CONCLUSIONS: Els trastorns d'ansietat en nens i adolescents amb TB tendeixen a persistir i l'ansietat de nou inici apareix en una proporció substancial de la mostra. S'ha de prestar atenció a l'avaluació de l'ansietat comòrbida en nens i adolescents amb TB i la identificació precoç dels factors associats amb la persistència i l'aparició de nous trastorns d'ansietat poden permetre el desenvolupament d'estratègies pel tractament i la seva prevenció.

La aparición de los antipsicóticos atípicos o de segunda generación ha supuesto un gran cambio en el manejo de los pacientes con trastorno bipolar. Los ensayos controlados han demostrado la eficacia de prácticamente todos los antipsicóticos atípicos en la manía aguda. Además, la mayor parte de ellos disponen de datos positivos para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, lo que sugiere propiedades normotímicas. E incluso algunos de ellos han mostrado datos positivos en la depresión bipolar. Sin embargo, apenas existen estudios independientes comparando la acción de los atípicos con la de los clásicos, mas allá del uso de haloperidol como comparador activo en algunos estudios de manía aguda. En este contexto, esta tesis tiene como objetivo evaluar el comportamiento de los antipsicóticos atípicos en las fases de manía aguda y depresión, en comparación con el de los antipsicóticos clásicos (haloperidol) y placebo respectivamente, para testar las posibles propiedades normoreguladoras en los episodios agudos. Se utilizaron para ello las técnicas de metanálisis, estructurándose la tesis en dos metanálisis separados. El primero en manía aguda, comparando antipsicóticos atípicos con antipsicóticos clásicos. Dentro de este metanálisis se escogieron dos variables principales: la velocidad de inicio de acción, operativizada como la disminución en la puntuación en la escala de manía a la primera semana, y el viraje depresivo. En los dos casos, se trata de variables de interés clínico, escasamente estudiadas hasta la actualidad, y que señalan el perfil de acción de los fármacos. En segundo lugar, se llevó a cabo un segundo metanálisis comparando la acción de los antipsicóticos atípicos con la del placebo (no existían estudios comparativos con antipsicóticos clásicos) en depresión bipolar. Los resultados de la primera variable del metanálisis en manía aguda, que dan lugar al primer artículo de esta tesis, confirman que el haloperidol muestra un inicio de acción más rápido que los antipsicóticos atípicos. El tamaño del efecto fue pequeño (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] tal como cabria esperar entre dos grupos de eficacia demostrada. Sin embargo, este resultado sugiere que el haloperidol puede seguir siendo un tratamiento de primera línea en la manía aguda en casos graves en los que se requiere una mejoría sintomática urgente, siempre y cuando el riesgo de efectos adversos extrapiramidales y de viraje depresivo sea bajo. El segundo artículo de la tesis analiza las diferencias en el riesgo de viraje depresivo tras el tratamiento de la manía aguda con antipsicóticos atípicos en comparación con haloperidol. El resultado del metanálisis es que los atípicos conllevan un 42% menos de riesgo de viraje que el haloperidol. No obstante, se observa heterogeneidad en este análisis y las diferencias entre grupos son atribuibles especialmente a la acción de tres de los atípicos: olanzapina, quetiapina, y ziprasidona. El segundo metanalisis, que da lugar al tercer lugar de la tesis, observa que existe un efecto positivo en la depresión bipolar, en comparacion con placebo, pero que solo es atribuible a algunos de los antipsicóticos atípicos, concretamente, a la olanzapina y la quetiapina. De modo que se concluye que no se trata de un efecto de clase de la familia. Analizando los resultados de los dos metanálisis en conjunto se observa que se puede establecerse un gradiente en función de la afinidad por el receptor dopaminergico D2, modulado por la acción sobre otros receptores, en el que la mayor afinidad y selectividad antiD2 supondría mayor potencia antimaníaca, inicio de acción antimaníaca más rápido, mayor riesgo de viraje depresivo, e ineficacia y/o agravamiento de la depresión bipolar. Haloperidol se situaría en el extremo izquierdo del gradiente y se propone la siguiente ubicación para los antipsicóticos atípicos: Risperidona – Aripiprazol – Ziprasidona – Olanzapina – Quetiapina. Además, este gradiente coincide con el de los valores del Índice de Polaridad obtenidos en los estudios de prevención de recurrencias con los antipsicóticos atípicos, de lo que se desprende que los efectos en los episodios agudos tiende a perdurar durante el tratamiento de mantenimiento. / Introduction of atypical antipsychotics has involved a great change in the management of bipolar disorder during last decade. Not only they show efficacy in mania, but also for recurrence prevention, and some of them have also been shown to work in bipolar depression. However, comparisons with classical neuroleptics to assess advantages and disadvantages are scarce. In this context, the goal of this thesis was to assess the behavior of atypical antipsichotics in the acute phases of mania and depression, compared to classical antipsychotics in the former and with placebo in the latter, and study their possible normothymic properties. Metanalysis techniques were used. The thesis was structured in two different metanalysis. The first one in acute mania, comparing atypical and classical antipyschotics. Two different outcomes were assessed: speed of onset of action and switch to depression. The second metanalysis studied the efficacy of atypical antipsychotics in bipolar depression versus placebo. The first article of the thesis shows that haloperidol has a faster onset of action than atypical antipsychotics in acute mania. The size of the effect was small (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] but could still be clinically significant in the subset of severe manic patients who require an urgent relief of symtpoms. On the other hand, as it is shown in the second paper of the thesis, treatment with atypicals involves a 42% reduction in the risk of switch to depression compared to haloperidol. However, heterogeneity was present which could be due to differences in the group of atypicals, as three of them (olanzapine, quetiapine, and ziprasidone) could explain the effect. The third article, corresponding to the second metanálisis, shows only some atypicals, namely olanzapine and quetiapine, are efficacious in bipolar depression. Therefore, there is no class effect. A global view of both metanalysis shows that dopaminergic D2 affinity is likely to be the most important factor over the different profile of antipsychotics, with lower affinity involving more clear normothymic actions.