5 ABSTRACT Candidate: Lenka Polláková1 Supervisor: prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc.1 Consultant: doc. MUDr. Tomáš Soukup, Ph.D.2 1 Department of Social and Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Charles University 2 2nd Department of Internal Gastroenterology, University Hospital in Hradec Králové Title of the master thesis: Analysis of non-cardiac adverse event of glucocorticoid pulse therapy Intravenous glucocorticoid pulse therapy (PT GC) is effective in life threatening flares of rheumatic diseases. However, due to GC's pleiotropic effect, higher doses and additive nongenomic mechanism in pulse regimen, it is not free of complications (1). The aim of theoretical part was to describe from literature research the relevance of PT GC, its non- cardiac adverse events (AE) in rheumatic patients and their influencing factors. The aim of experimental part of the study was to analyze the occurrence of non-cardiac AE in real-life setting, analyze risk factors of potential adverse drug reactions (ADR) and its complications and analyze the risk minimalization management in real-life setting. Patients were administered 1000 mg methylprednisolone in 3 to 5 doses on alternating days. Analysis includes 277 rheumatic patients with 325 pulse therapy courses. Data were collected retrospectively from their...

As piodermites, superficiais ou profundas, representam uma das dermatopatias caninas mais comuns no cotidiano da clínica dermatológica de cães. Dentre as classificadas como superficiais, destacam-se a foliculite bacteriana e a piodermite esfoliativa ou superficial disseminada, que representam a grande maioria dos casos. Em alguns cães, as piodermites superficiais são idiopáticas, apresentam evolução crônica e caráter recidivante. A despeito de criteriosa investigação acerca de sua possível etiologia, por vezes, não se consegue evidenciar a causa para a instalação e recorrência do quadro mórbido. Tais animais apresentam frequentes recidivas, em variáveis períodos de tempo, após o término da terapia antibiótica. Para estes caninos, na bibliografia médico-veterinária há recomendação de emprego das controvertidas imunoterapia ou de antibioticoterapia sob a forma de pulsos. Portanto, objetivou-se na casuística do Serviço de Dermatologia do Hospital Veterinário da USP, determinar as principais espécies bacterianas envolvidas, a susceptibilidade destas frente a diferentes antimicrobianos, bactericidas ou bacteriostáticos, assim como, comparar a eficácia e a segurança de três distintos protocolos terapêuticos no manejo a longo prazo, de piodermites superficiais recidivantes idiopáticas. Utilizaram-se 23 animais, de quaisquer dos sexos, de distintas raças e faixas etárias. A amostragem foi aleatoriamente disposta em três grupos de experimentação (GI, GII, G III), respectivamente submetidos à imunoterapia com bacterina comercial (Estafilin®) e às pulsoterapias de \"finais de semana\" ou em \"semanas alternadas\", empregando-se cefalexina \"per os\". O principal patógeno, em 67,6 % da totalidade de isolamentos bacterianos, foi Staphylococcus intermedius. Evidenciou-se (32,4 %), ainda, as espécies S. hyicus, S. schleiferi subespécie coagulans, S. warneri e Micrococcus sp. Segundo os antibiogramas, os fármacos mais efetivos in vitro foram a amoxicilina associada ao clavulanato de potássio, a cefalexina e o ceftiofur. Verificou-se resposta plena em percentis de, respectivamente, 50,0 %, 33,3 % e 28,6 % nos Grupos II, III e I; destarte, ao se agrupar as respostas plena e moderada evidenciaram-se valores relativos de, respectivamente, 83,3 %, 50,0 % e 42,9 %. À luz da estatística (Teste do Qui Quadrado), não se observaram quaisquer diferenças estatisticamente significativas (p > 0,05) entre os percentuais de resposta aos três protocolos empregados. Todos eles mostraram-se seguros, sem acarretar efeitos adversos farmacodérmicos. / Superficial and deep pyodermas are common canine skin disorders in the small animal dermatology practice. Among the superficial form, the bacterial folliculitis and superficial spreading pyoderma represent the great majority of cases. Some dogs are affected by idiopathic, chronic and recurrent type of superficial pyoderma. Despite a rigorous search for possible reasons for its etiology, sometimes it is not possible to determine an underlying cause for the disease recurrence. At variable time periods, these dogs show frequent recurrent episodes, after the interruption of antibiotic therapy. For these patients, the veterinary medicine literature recommends the use of the controversial immune therapy or antibiotic pulse therapy. Thus, using the University of Sao Paulo / Dermatology Service\'s casuistry the present study aimed to determine the major bacterial species responsible for pyodermas, their susceptibility to several bactericidal and bacteriostatic antibiotics as well as compare the efficacy and safety of three different therapeutics protocols for the long term management of idiopathic recurrent superficial pyoderma. A total of 23 male and female, purebred dogs from different ages were randomly allocated in three distinct experimental groups (G I, G II and G III), respectively treated with bacterin immune therapy, \"weekend\" antibiotic pulse therapy and \"week on - week off\" antibiotic pulse therapy, receiving cephalexin PO. S. intermedius was identified from 67,6 % of the totality of bacterial isolates and the remaining 32,4 % was composed of S. hyicus, S. schleiferi subspecie coagulans, S. warneri and Micrococcus sp. According to the antimicrobial susceptibility results the more effective drugs were amoxicillin plus potassium clavulanate, cephalexin and ceftioufur. In percentage values a full response of 50,0 %, 33,3 % and 28,6 % was achieved in Groups I, II and III, respectively. On the other hand, when the comparison was made considering full and moderate together the values were 83,3 %, 50,0 % and 42,9 % for Groups I, II and III, respectively. Through a statistical analysis (Qui score test) no significant difference (p > 0,05) among the response to treatment percentage values was observed for the three groups. All treatments were secure and no drug eruption side effects were observed.

Introdução: bronquiolite obliterante (BO) é uma forma rara de doença pulmonar crônica que ocorre após uma injúria grave ao trato respiratório inferior e resulta em estreitamento ou obliteração total das pequenas vias aéreas. Há várias etiologias possíveis, mas em crianças a doença é geralmente pós-infecciosa. O tratamento básico é de suporte, pois não há medidas terapêuticas comprovadamente efetivas. Há evidências, baseadas em estudos animais, de que o uso de corticóides na fase inicial da doença poderia modificar seu curso, revertendo a atividade inflamatória, especialmente a deposição de fibroblastos. A pulsoterapia é utilizada para reduzir os efeitos colaterais da administração sistêmica prolongada de corticóide oral, e é uma alternativa para os pacientes com quadros mais graves. Objetivos: avaliar parâmetros clínicos, laboratoriais, radiológicos e de função pulmonar nos pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante submetidos a pulsoterapia com metilprednisolona, antes e após o procedimento, e demonstrar que ocorre melhora clínica, considerando-se o grau de hipoxemia, número de agudizações pulmonares, função pulmonar, número de internações, uso prolongado de corticóides orais e suas complicações. Avaliar também os efeitos colaterais e complicações do tratamento. Métodos: foram avaliadas 40 crianças na faixa etária de até 18 anos, de ambos os sexos, em seguimento na Divisão de Pneumologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, com diagnóstico de bronquiolite obliterante por dados clínicos e tomográficos e/ou de biópsia pulmonar, e que foram submetidas à pulsoterapia com metilprednisolona endovenosa pelo período mínimo de seis meses. A análise estatística foi feita usando testes não paramétricos para comparação de medidas repetidas (Friedman, Wilcoxon), e para comparação múltiplas foi realizado o pós-teste de Dunn com nível de significância = 5%. Resultados: houve diminuição no número de agudizações pulmonares comparando o período de seis meses antes da pulsoterapia e 24 meses após o início da pulsoterapia (p=0,0042). Houve diminuição no número de internações hospitalares comparando o período de seis meses antes da pulsoterapia e 18 meses após (p<0,0001). Houve melhora na saturação de oxigênio comparando o período de seis meses antes e no primeiro (p=0,0002) e segundo ano após (p=0,0005). Houve aumento na estatura e peso das crianças comparando o início e o final da xii pulsoterapia: escore Z aumentou de -1,08 para -0,63 (p=0,015) e de -0,91 para -0,59 (p=0,039) respectivamente. Dos 23 pacientes em corticoterapia oral contínua, foi possível suspensão em 20 (87%). Dos 20 pacientes em oxigenoterapia domiciliar, foi possível a suspensão completa em seis pacientes. Conclusões: a pulsoterapia com metilprednisolona pode ser eficaz no tratamento de pacientes com bronquiolite obliterante, resultando em diminuição das agudizações pulmonares e internações hospitalares, com retirada da corticoterapia oral contínua e da oxigenoterapia domiciliar em um número significativo de pacientes / Introduction: bronchiolitis obliterans (BO) is a rare chronic lung disease that occurs after a serious injury to the lower respiratory tract and results in narrowing or complete obliteration of small airways. There are several possible etiologies, but in children the disease is usually post-infectious. The basic treatment is supportive, since there are no proven effective treatment measures. There are evidences, based on animal studies, that the use of corticosteroids in the initial phase of the disease could modify the progression, reversing the inflammatory activity, particularly the deposition of fibroblasts. The pulse therapy is used to reduce the side effects of prolonged systemic administration of oral corticosteroids, and it is an alternative for patients with more severe disease. Objectives: to evaluate clinical, laboratory, radiological and pulmonary function data in pediatric patients with bronchiolitis obliterans who underwent pulse therapy with methylprednisolone, before and after the procedure, and to demonstrate that clinical improvement occurs, considering the degree of hypoxemia, number of pulmonary exacerbations, pulmonary function, number of hospitalizations, prolonged use of oral corticosteroids and its complications. Also to evaluate the side effects and complications of treatment. Methods: we evaluated 40 children aged up to 18 years, of both sexes, followed up on the Pediatric Pulmonology Division of the Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, diagnosed with bronchiolitis obliterans by clinical data and CT and/or lung biopsy, and who underwent intravenous methylprednisolone pulse therapy for a minimum period of six months. Nonparametric tests for repeated measures (Friedman, Wilcoxon) were used to statistical analysis, and for multiple comparisons Dunns post test was performed, significance level = 5%. Results: there was a decrease in the number of pulmonary exacerbations comparing the period 6 months before the pulse therapy and 24 months after the beginning of the pulse therapy (p = 0.0042). There was a decrease in the number of hospitalizations comparing the period 6 months before the pulse therapy and 18 months after (p <0.0001). Oxygen saturation improved by comparing the period 6 months before and first year (p = 0.0002) and second year (p = 0.0005) after. There were an increase in height and weight, comparing the beginning and the end of pulse therapy: score Z increased from -1.08 to -0.63 (p = 0.015) and from -0.91 to -0.59 (p = 0.039) respectively. From 23 patients on xiv continuous oral corticosteroid therapy, it was discontinued in 20 (87%). From 20 patients on home oxygen therapy, it was completely discontinued in 6 patients. Conclusions: methylprednisolone pulse therapy can be effective in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans, with decrease of pulmonary exacerbations and hospitalizations numbers, withdrawal of continuous corticosteroid therapy and home oxygen therapy in a significant proportion of patients

Introdução: bronquiolite obliterante (BO) é uma forma rara de doença pulmonar crônica que ocorre após uma injúria grave ao trato respiratório inferior e resulta em estreitamento ou obliteração total das pequenas vias aéreas. Há várias etiologias possíveis, mas em crianças a doença é geralmente pós-infecciosa. O tratamento básico é de suporte, pois não há medidas terapêuticas comprovadamente efetivas. Há evidências, baseadas em estudos animais, de que o uso de corticóides na fase inicial da doença poderia modificar seu curso, revertendo a atividade inflamatória, especialmente a deposição de fibroblastos. A pulsoterapia é utilizada para reduzir os efeitos colaterais da administração sistêmica prolongada de corticóide oral, e é uma alternativa para os pacientes com quadros mais graves. Objetivos: avaliar parâmetros clínicos, laboratoriais, radiológicos e de função pulmonar nos pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante submetidos a pulsoterapia com metilprednisolona, antes e após o procedimento, e demonstrar que ocorre melhora clínica, considerando-se o grau de hipoxemia, número de agudizações pulmonares, função pulmonar, número de internações, uso prolongado de corticóides orais e suas complicações. Avaliar também os efeitos colaterais e complicações do tratamento. Métodos: foram avaliadas 40 crianças na faixa etária de até 18 anos, de ambos os sexos, em seguimento na Divisão de Pneumologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, com diagnóstico de bronquiolite obliterante por dados clínicos e tomográficos e/ou de biópsia pulmonar, e que foram submetidas à pulsoterapia com metilprednisolona endovenosa pelo período mínimo de seis meses. A análise estatística foi feita usando testes não paramétricos para comparação de medidas repetidas (Friedman, Wilcoxon), e para comparação múltiplas foi realizado o pós-teste de Dunn com nível de significância = 5%. Resultados: houve diminuição no número de agudizações pulmonares comparando o período de seis meses antes da pulsoterapia e 24 meses após o início da pulsoterapia (p=0,0042). Houve diminuição no número de internações hospitalares comparando o período de seis meses antes da pulsoterapia e 18 meses após (p<0,0001). Houve melhora na saturação de oxigênio comparando o período de seis meses antes e no primeiro (p=0,0002) e segundo ano após (p=0,0005). Houve aumento na estatura e peso das crianças comparando o início e o final da xii pulsoterapia: escore Z aumentou de -1,08 para -0,63 (p=0,015) e de -0,91 para -0,59 (p=0,039) respectivamente. Dos 23 pacientes em corticoterapia oral contínua, foi possível suspensão em 20 (87%). Dos 20 pacientes em oxigenoterapia domiciliar, foi possível a suspensão completa em seis pacientes. Conclusões: a pulsoterapia com metilprednisolona pode ser eficaz no tratamento de pacientes com bronquiolite obliterante, resultando em diminuição das agudizações pulmonares e internações hospitalares, com retirada da corticoterapia oral contínua e da oxigenoterapia domiciliar em um número significativo de pacientes / Introduction: bronchiolitis obliterans (BO) is a rare chronic lung disease that occurs after a serious injury to the lower respiratory tract and results in narrowing or complete obliteration of small airways. There are several possible etiologies, but in children the disease is usually post-infectious. The basic treatment is supportive, since there are no proven effective treatment measures. There are evidences, based on animal studies, that the use of corticosteroids in the initial phase of the disease could modify the progression, reversing the inflammatory activity, particularly the deposition of fibroblasts. The pulse therapy is used to reduce the side effects of prolonged systemic administration of oral corticosteroids, and it is an alternative for patients with more severe disease. Objectives: to evaluate clinical, laboratory, radiological and pulmonary function data in pediatric patients with bronchiolitis obliterans who underwent pulse therapy with methylprednisolone, before and after the procedure, and to demonstrate that clinical improvement occurs, considering the degree of hypoxemia, number of pulmonary exacerbations, pulmonary function, number of hospitalizations, prolonged use of oral corticosteroids and its complications. Also to evaluate the side effects and complications of treatment. Methods: we evaluated 40 children aged up to 18 years, of both sexes, followed up on the Pediatric Pulmonology Division of the Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, diagnosed with bronchiolitis obliterans by clinical data and CT and/or lung biopsy, and who underwent intravenous methylprednisolone pulse therapy for a minimum period of six months. Nonparametric tests for repeated measures (Friedman, Wilcoxon) were used to statistical analysis, and for multiple comparisons Dunns post test was performed, significance level = 5%. Results: there was a decrease in the number of pulmonary exacerbations comparing the period 6 months before the pulse therapy and 24 months after the beginning of the pulse therapy (p = 0.0042). There was a decrease in the number of hospitalizations comparing the period 6 months before the pulse therapy and 18 months after (p <0.0001). Oxygen saturation improved by comparing the period 6 months before and first year (p = 0.0002) and second year (p = 0.0005) after. There were an increase in height and weight, comparing the beginning and the end of pulse therapy: score Z increased from -1.08 to -0.63 (p = 0.015) and from -0.91 to -0.59 (p = 0.039) respectively. From 23 patients on xiv continuous oral corticosteroid therapy, it was discontinued in 20 (87%). From 20 patients on home oxygen therapy, it was completely discontinued in 6 patients. Conclusions: methylprednisolone pulse therapy can be effective in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans, with decrease of pulmonary exacerbations and hospitalizations numbers, withdrawal of continuous corticosteroid therapy and home oxygen therapy in a significant proportion of patients

As piodermites, superficiais ou profundas, representam uma das dermatopatias caninas mais comuns no cotidiano da clínica dermatológica de cães. Dentre as classificadas como superficiais, destacam-se a foliculite bacteriana e a piodermite esfoliativa ou superficial disseminada, que representam a grande maioria dos casos. Em alguns cães, as piodermites superficiais são idiopáticas, apresentam evolução crônica e caráter recidivante. A despeito de criteriosa investigação acerca de sua possível etiologia, por vezes, não se consegue evidenciar a causa para a instalação e recorrência do quadro mórbido. Tais animais apresentam frequentes recidivas, em variáveis períodos de tempo, após o término da terapia antibiótica. Para estes caninos, na bibliografia médico-veterinária há recomendação de emprego das controvertidas imunoterapia ou de antibioticoterapia sob a forma de pulsos. Portanto, objetivou-se na casuística do Serviço de Dermatologia do Hospital Veterinário da USP, determinar as principais espécies bacterianas envolvidas, a susceptibilidade destas frente a diferentes antimicrobianos, bactericidas ou bacteriostáticos, assim como, comparar a eficácia e a segurança de três distintos protocolos terapêuticos no manejo a longo prazo, de piodermites superficiais recidivantes idiopáticas. Utilizaram-se 23 animais, de quaisquer dos sexos, de distintas raças e faixas etárias. A amostragem foi aleatoriamente disposta em três grupos de experimentação (GI, GII, G III), respectivamente submetidos à imunoterapia com bacterina comercial (Estafilin®) e às pulsoterapias de \"finais de semana\" ou em \"semanas alternadas\", empregando-se cefalexina \"per os\". O principal patógeno, em 67,6 % da totalidade de isolamentos bacterianos, foi Staphylococcus intermedius. Evidenciou-se (32,4 %), ainda, as espécies S. hyicus, S. schleiferi subespécie coagulans, S. warneri e Micrococcus sp. Segundo os antibiogramas, os fármacos mais efetivos in vitro foram a amoxicilina associada ao clavulanato de potássio, a cefalexina e o ceftiofur. Verificou-se resposta plena em percentis de, respectivamente, 50,0 %, 33,3 % e 28,6 % nos Grupos II, III e I; destarte, ao se agrupar as respostas plena e moderada evidenciaram-se valores relativos de, respectivamente, 83,3 %, 50,0 % e 42,9 %. À luz da estatística (Teste do Qui Quadrado), não se observaram quaisquer diferenças estatisticamente significativas (p > 0,05) entre os percentuais de resposta aos três protocolos empregados. Todos eles mostraram-se seguros, sem acarretar efeitos adversos farmacodérmicos. / Superficial and deep pyodermas are common canine skin disorders in the small animal dermatology practice. Among the superficial form, the bacterial folliculitis and superficial spreading pyoderma represent the great majority of cases. Some dogs are affected by idiopathic, chronic and recurrent type of superficial pyoderma. Despite a rigorous search for possible reasons for its etiology, sometimes it is not possible to determine an underlying cause for the disease recurrence. At variable time periods, these dogs show frequent recurrent episodes, after the interruption of antibiotic therapy. For these patients, the veterinary medicine literature recommends the use of the controversial immune therapy or antibiotic pulse therapy. Thus, using the University of Sao Paulo / Dermatology Service\'s casuistry the present study aimed to determine the major bacterial species responsible for pyodermas, their susceptibility to several bactericidal and bacteriostatic antibiotics as well as compare the efficacy and safety of three different therapeutics protocols for the long term management of idiopathic recurrent superficial pyoderma. A total of 23 male and female, purebred dogs from different ages were randomly allocated in three distinct experimental groups (G I, G II and G III), respectively treated with bacterin immune therapy, \"weekend\" antibiotic pulse therapy and \"week on - week off\" antibiotic pulse therapy, receiving cephalexin PO. S. intermedius was identified from 67,6 % of the totality of bacterial isolates and the remaining 32,4 % was composed of S. hyicus, S. schleiferi subspecie coagulans, S. warneri and Micrococcus sp. According to the antimicrobial susceptibility results the more effective drugs were amoxicillin plus potassium clavulanate, cephalexin and ceftioufur. In percentage values a full response of 50,0 %, 33,3 % and 28,6 % was achieved in Groups I, II and III, respectively. On the other hand, when the comparison was made considering full and moderate together the values were 83,3 %, 50,0 % and 42,9 % for Groups I, II and III, respectively. Through a statistical analysis (Qui score test) no significant difference (p > 0,05) among the response to treatment percentage values was observed for the three groups. All treatments were secure and no drug eruption side effects were observed.