Les azacycles tels que les morpholines ou les pyrrolidines, sont très répandus dans le domaine de l’organocatalyse et de la chimie médicinale. Cette thèse traitera d’analogues contraints de ces azacycles, qui peuvent moduler de par leurs structures, les propriétés de certains médicaments ou la sélectivité de certaines réactions. Le cas de l’halopéridol, qui est connu pour son activité sur les récepteurs dopaminergiques D2 et D4, est au centre de la première partie de cette thèse, dans laquelle de nouveaux analogues contraints de type 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane ont été développés pour pallier ses problèmes de stabilité métabolique. Dans une seconde partie, la synthèse de deux nouvelles chimères morpholine-proline pontées est rapportée. Leurs structures rigides et conformationnellement verrouillées permettent aux doublets d’électrons non liants sur les atomes d'azote et d'oxygène d’être respectivement orientés dans des directions « Est-Ouest » et « Nord-Est » spatialement différentes. En combinaison avec la présence d'un acide carboxylique, les propriétés électroniques de ces composés peuvent être utiles dans le contexte de la conception peptidomimétique de composés biologiquement pertinents. Des estimations quantitatives de la basicité des atomes d'azote ont été obtenues en utilisant une analyse DFT conceptuelle. Dans la troisième partie de cette thèse, la synthèse de nouvelles pyrrolidines oxabicycliques sera développée. Les cyclopentan[c]pyrroles sont très répandus dans la littérature, et connus pour leurs propriétés analgésiques. Des dérivés fonctionnalisés en positions 4 et 5, synthétisés par Servier, ont notamment présenté de bonnes activités en tant que ligands nicotiniques 7, mais aussi des problèmes d’inhibition de hERG. Afin d’obtenir des composés moins lipophiles et donc de pallier les problèmes d’inhibition hERG, de nouveaux analogues oxygénés de type furo[2,3-c]pyrroles ont été développés par différentes voies de synthèse. Ces nouveaux composés pourront notamment être obtenus sous formes énantiomériquement enrichies, grâce à une étape clé de résolution enzymatique. La proline a été largement utilisée ces dernières années comme organocatalyseur au sein d’importantes transformations asymétriques comme les aldolisations ou les additions de Michael. Cependant, malgré le succès de ce motif, plusieurs de ses dérivés ont été rapportés dans la littérature. C’est notamment le cas des 4,5-méthanoprolines qui furent rapportées pour la première fois par Hanessian en 1997, dont l’efficacité en tant qu’organocatalyseur pour la réaction de Hajos-Parrish ainsi que plusieurs autres types de réaction fut par la suite établie. Les dernières parties de cette thèse viennent compléter ces études. La synthèse de nouvelles 4,5-ethanoprolines a été développée, ainsi que leurs utilisations comme catalyseur lors de réactions de Hajos-Parrish et d’addition catalytique asymétrique de nitroalcanes sur des énones cycliques. Une étude DFT a été effectuée afin d’expliquer l’inversion de sélectivité observée pour ces nouveaux catalyseurs lors des réactions de Hajos-Parrish, le mécanisme de formation des énamines réactives a aussi été investigué. / Azacycles such as morpholines and pyrrolidines, are very widespread in chemistry, especially in the fields of organocatalysis and medicinal chemistry. This thesis will deal with constrained analogues of those azacycles, which, depending on their structures, can modulate the properties of certain drugs or the selectivity of certain reactions. The case of haloperidol, which is known for its activity on the dopamine D2 and D4 receptors, is at the center of the first part of this thesis, in which new constrained analogs of the 2-oxa-5-azabicyclo type [2.2.2] octane have been developed to overcome its metabolic stability problems. In a second part, the synthesis of two new bridged morpholine-proline chimeras are reported. Their rigid structures allow the lone pairs on the nitrogen and oxygen atoms to be oriented in spatially different "East-West" and "North-East" directions, respectively. In combination with the presence of a carboxylic acid, the electronic properties of these compounds could be useful in the context of the design of biologically relevant peptidomimetics. Quantitative estimations of the basicity of the nitrogen atoms were obtained using DFT analysis. In the third part of this thesis, the synthesis of new oxabicyclic pyrrolidines is described. Cyclopentan[c]pyrroles are widely encountered and known for their analgesic properties. The Servier laboratories have synthesized derivatives with substituents at positions 4 and 5, exhibiting good activities as 7 nicotinic ligands, but problems of hERG inhibition. In order to obtain less lipophilic compounds and therefore overcome the problems of hERG inhibition, new oxygenated analogs of the furo[2,3-c]pyrrole type have been developed by different synthetic routes. These new compounds were obtained in enantiomerically enriched forms, using enzymatic resolution. Proline has been widely used in recent years as an organocatalyst in asymmetric transformations such as aldolizations or Michael additions The success of this motif, has inspired synthesis of derivatives, such as 4,5-methanoprolines, which were first reported by Hanessian in 1997, and shown to be effective as organocatalysts in the Hajos-Parrish and other reactions. The last parts of this thesis develop further these studies by the synthesis of new 4,5-ethanoprolines which act as a catalysts in the Hajos-Parrish reaction and the asymmetric catalytic addition of nitroalkanes to cyclic enones. A DFT study was carried out to explain the reversal of selectivity observed for the new catalysts in Hajos-Parrish reaction and to investigate formation of a reactive enamine in the mechanism.

La nature contient un grand nombre de molécules naturelles à visée thérapeutique. Depuis plusieurs années, la chimie médicinale ne cesse de s’en inspirer afin de développer de nouvelles thérapies pour améliorer le quotidien des personnes atteintes de certaines pathologies. Cette thèse traitera de la conception de molécules hétérocycliques comme inhibiteurs d’enzymes et médiateurs d’interactions protéine-protéine. Les molécules bioactives sont la pierre angulaire de la chimie thérapeutique. Depuis la découverte de l’Aspirine en 1899, elles n’ont cessé d’impacter la société à plusieurs niveaux et ont contribué à l’amélioration de la qualité de vie des patients. Il y a cependant, plusieurs pathologies pour lesquelles il n’existe à ce jour aucun remède, ce qui met en exergue les limitations de la chimie médicinale et implique le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. La stéato-hépatite non-alcoolique ou NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) est une maladie caractérisée par une accumulation de graisses dans le foie, menant à la formation de tissus cicatriciels sur le foie. Ces derniers altèrent les fonctions hépatiques du foie et peuvent mener à la cirrhose si aucun traitement n’est administré. A ce jour, il existe aucun médicament pour guérir de NASH. La serine-thréonine kinase 25 (STK25) est une sérine-thréonine kinase, qui serait impliquée dans le développement de la maladie de NASH. Ainsi, le premier chapitre de cette thèse rapporte la synthèse de triazolo-oxazines comme inhibiteurs potentiels de STK25. Il s’agit de la première approche inhibitrice rapportée dans la littérature. Des tests biologiques ont été effectués et la modélisation moléculaire des triazolo-oxazines a été réalisée. Face au problème de pharmacorésistance et l’absence de remèdes pour certaines maladies, il y a un besoin urgent pour de nouvelles stratégies thérapeutiques est présent. Depuis quelques années, les dégradeurs ciblés de protéines suscitent un engouement. En effet, ces derniers induisent la dégradation de protéines défectueuses en recrutant les complexes de ligase E3. Cette stratégie vient pallier l’absence de sites de liaison, caractéristique de plusieurs protéines impliquées dans le développement de cancers. Parmi les dégradeurs de protéines, il y a les agrafes moléculaires et les PROTACs. Dans le second chapitre de cette thèse, la synthèse de molécules hétérocycliques comme ligand de la ligase E3 DCAF15 pour le développement éventuel de nouveaux PROTACS sera rapportée. L’outil de modélisation moléculaire a permis la sélection de molécules indoliques comportant le motif -lactame et pyrrolidine . Bien qu’ils aient été synthétisés comme un mélange racémique, des tests pour la synthèse asymétrique de ces derniers seront également discuter. Les maladies infectieuses ravagent les pays de l’Amérique latine et l’Afrique subsaharienne. Les ressources insuffisantes, les conditions sanitaires et l’instabilité des régimes politiques rendent difficile l’administration et l’acheminement de traitements. Parmi ces maladies infectieuses, il y a la leishmaniose, la trypanosomiase humaine africaine et la trypanosomiase humaine américaine lesquelles sont toutes causés par des protozoaires. Dans le troisième chapitre, des molécules hétérocycliques, comportant le motif imidazolo-oxazine seront synthétisés comme candidats potentiels pour le traitement de ces maladies infectieuses. / Nature has provided an infinite number of bioactive small molecules for therapeutic benefits. For many years, it has inspired medicinal chemistry to develop new therapies to improve the well-being of humankind. This thesis will be about the conception of heterocyclic small molecules as enzyme inhibitors and protein-protein interaction mediators. Small molecules are the cornerstone of therapeutic chemistry. Since the discovery of Aspirin in 1899, small molecules have had a significant impact on several levels and have contributed to the improvement of quality of life. Nonetheless, many diseases still have no remedy; hence there exists a need for new therapeutic strategies. Non-alcoholic steatohepatitis, (NASH) is a disease characterized by a buildup of fat in the liver, leading to the formation of scars on the liver. These scars will affect the different functions of the liver and can even lead to cirrhosis if not treated. Up until now, there is no drug for NASH. STK25 is a serine-threonine kinase, suspected to be involved in the mechanism of action of NASH. The first chapter in this thesis involves the synthesis of triazolo-oxazines as potential STK25 inhibitors for NASH treatment. It is the first example of an enzymatic approach for NASH treatment. The synthesis of potential inhibitors was designed based of molecular modeling of other inhibitors targeting CDK. In a second chapter, a new approach of small molecules degraders that recruits E3 ligases complexes for the degradation of protein is described. Among the small molecule degraders, there are molecular glues and PROTACs. This chapter will describe the design and the synthesis of heterocyclic molecules as DCAF15 ligands for the eventual development of new PROTACs. Molecular docking has been useful for the selection of the - lactams et pyrrolidines small molecules. Infectious diseases have tremendous consequences in Latin America and Africa. The lack of means, health hazards and the political instability of governments make difficult the supply and administration of treatments. Among the infectious diseases, there are Leishmaniasis, human African trypanosomiasis, human American trypanosomiasis, which are caused by bacteria. In the third chapter, imidazolo-oxazine small molecules will be synthesized as potential candidates for the treatment of these parasitic infections.

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours. / This thesis consists of two parts: Part 1: Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents FTY720 is presently marketed as a drug (GilenyaTM) for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. It functions as an immunosuppressant due to its effect on sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors. At higher doses, FTY720 also has antineoplastic actions. However, at such doses it induces bradycardia due to the activation of the S1P1 and S1P3 receptors. This limits its potentical to be used as a cancer therapy in humans. Our previous studies have shown that some constrained pyrrolidine analogues of FTY720 have anticancer activity but no activity toward S1P1 and S1P3 receptors. We reasoned that a study of the structure-activity relationships (SARs) could lead to the discovery of new effective antitumor agents. Thus, two series of constrained analogues (O-arylmethyl-substituted pyrrolidines and C-aryl-substituted pyrrolidines) were designed and synthesized (Chapter 1). These analogues showed excellent cytotoxic activity against various human cancer cells (prostate, colon, breast, pancreas and leukemia). Especially, several active analogues, which cannot be phosphorylated by SphK, have the potency to be further studied in the treatment of cancer without inducing bradycardia. Mechanistic studies suggest that these constrained analogues trigger down-regulation of nutrient transporters, which induce a bioenergetic crisis and the cancer cells starve to death. To further investigate their target receptors, we have designed and synthesized diazirine based photo-affinity labeling (PAL) probes (Chapter 2). Aided by the PAL technique, information regarding the target receptor could be obtained through LC/MS/MS protein analysis. These tests are in progress and the preliminary results appear promising. Part 2: Metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-ketols The Barbier and Grignard reactions are classical methods to form carbon-carbon bonds, and generally used to prepare secondary or tertiary alcohols. In an attempt to perform a Grignard reaction with n-butyl iodide under Barbier one-pot conditions, we obtained major product β-hydroxyl ketol from the self-aldol reaction of 5-hexen-2-one, rather than the expected addition alcohol product (Chapter 3). The unusual β-ketol formation was also observed using other methyl ketone substrates. Interestingly, in an intramolecular reaction of a triketone substrate, which is well known to give the Hajos-Parrish ketone, the favored product was a rarely studied β-ketol with the hydroxyl group at axial position. Intrigued by these results, after systematic reaction condition studies, we developed two new methods toward the catalytic synthesis of specific β-ketols by intramolecular cylcization in high yield and selectivity (Chapter 4). The reaction can be catalyzed either by a suitable base and lithium bromide as the additive, through a lithium pre-organized transition state or by a bifunctional catalyst TBD (triazabicyclodecene), through a TBD mediated bidentate transition state. The proposed mechanisms were corroborated by DFT computation. These catalytic reactions were also extended to other triketone and diketone substrates. Although the initial efforts to achieve enantioselectivity were not successful, they merit further study of the synthesis and investigation of new chiral catalysts.

No / A novel series of 1,4-disubstituted aminoanthraquinones were prepared by ipso-displacement of 1,4-difluoro-5,8-dihydroxyanthraquinones by hydroxylated piperidinyl- or pyrrolidinylalkyl-amino side chains. One aminoanthraquinone (13) was further derivatized to a chloropropyl-amino analogue by treatment with triphenylphosphine-carbon tetrachloride. The compounds were evaluated in the A2780 ovarian cancer cell line and its cisplatin-resistant variants (A2780/ cp70 and A2780/MCP1). The novel anthraquinones were shown to possess up to 5-fold increased potency against the cisplatin-resistant cells compared to the wild-type cells. Growth curve analysis of the hydroxyethylaminoanthraquinone 8 in the osteosarcoma cell line U-2 OS showed that the cell cycle is not frozen, rather there is a late cell cycle arrest consistent with the action of a DNA-damaging topoisomerase II inhibitor. Accumulative apoptotic events, using time lapse photography, indicate that 8 is capable of fully engaging cell cycle arrest pathways in G2 in the absence of early apoptotic commitment. 8 and its chloropropyl analogue 13 retained significant activity against human A2780/cp70 xenografted tumors in mice.