Nitric oxide (NO) has become a molecule of interest in biological research. NO is generated via the oxidation of L-arginine, by NO synthase (NOS), and plays a key role in many bioregulatory systems, including smooth muscle relaxation, platelet inhibition, neurotransmission, and immune stimulation, primarily through the formation of cGMP. N-Diazeniumdiolates (NONOates) are an interesting class of compound that can deliver NO specifically to a target site, with potential biological or therapeutic value and minimal side effects. The versatility of NONOates makes them ideal for studying NO in many different scenarios. Primary amine diazeniumdiolates such as isopropyl amine (IPA/NO) can release HNO under physiological conditions.\\Quantitative Structure Activity/Property Relationships (QSAR/QSPR) relate the structure of a compound, to a property/activity of interest ( biological activity). QSAR/QSPR studies are of great importance in drug design. Model that predict the half-lives of NONOates was built and were studied the influence of each variable on decomposition rate. External validation of this model will be made using new set of NONOates to test the Model.

The aim of this study is to determine how Volume of Distribution (VD) – one of the main characters of pharmacokinetic data is obtained, what methods are used, how reliable values they give, and a new computational QSAR algorithm for prediction of VD is built and discussed. The development of a new drug estimated total time of more than 14 years with investment exceeding U$900 million in 1990-ies up to €1 billion in 2000. Studies show that elimination of new developed drugs from the last stage screening process or even withdrawal from market usually is a result of poorly predicted pharmacokinetic data. The main goal of our study was to build a new computational algorithm for prediction of VD that would result in lessened cost and time consumption. The prediction of VD using quantity-structure activity relationship (QSAR) method the algorithm shows VD values statistically better than obtained in other methods of. We based experimental algorithm on 760 values of VD compiled from literature, original articles, and Internet databases and proved data quality as 'Good', 'Moderate', 'Bad' or 'Very bad'. We investigated literature sources to have data mostly after intravenous bolus administration of the drug, VSS, and tested the algorithm on 96 more newly obtained drug VD values that were not included in building the computational algorithm. Mean fold error for Training Set was 1,87, and 2,08 for Testing Set. We built and concluded the module to be good for prediction of VD for acid... [to full text]

Thesis (Ph. D.)--Dept. of Chemistry and School of Pharmacy. University of Missouri--Kansas City, 2007. / "A dissertation in chemistry and pharmaceutical science." Advisor: Andrew J. Holder. Typescript. Vita. Description based on contents viewed Apr. 15, 2008; title from "catalog record" of the print edition. Includes bibliographical references (leaves 89-93). Online version of the print edition.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Uppsala universitet, 2006. / Härtill 7 uppsatser.

Tübingen, Univ., Diss., 2002.

Regensburg, Univ., Diss., 2008.

Proefschrift Rijksuniversiteit Groningen. / Datum laatste controle: 10-10-1996. Met lit. opg.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-17T22:55:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T17:12:57Z : No. of bitstreams: 1 194752.pdf: 2371618 bytes, checksum: a0ca1ffd1086c509b9df520d5e61ddad (MD5) / Topliss introduziu um método não estatístico para predição das combinações que conduzirão a atividade mais potente em uma série de análogos aromáticos substituídos, chamado método manual de Topliss. Este se fundamenta na síntese dos derivados contendo 4-Cl, H, 3,4-Cl2, 4-CH3 e 4-OCH3 como substituintes. São comparadas qualitativamente as atividades destes compostos com os parâmetros físico-químicos s (eletrônico) e p (hidrofóbico). Avalia-se o comportamento, referente aos mesmos efeitos eletrônico e hidrofóbico, outros possíveis substituintes com o intuito de obter compostos ativos mais potentes. O objetivo desta dissertação é obter um método manual de Topliss modificado de qualitativo para quantitativo. Para isto realizou-se regressões lineares dos parâmetros (adicionando parâmetros estéreos individualmente ou combinados às relações de Topliss), com a atividade de quatro ou cinco substituintes indicados por Topliss, que nomeamos de "correlação reduzida". Estas regressões lineares são feitas com as atividades de todos os análogos indicados nos artigos em análise, que chamamos de "correlação total". A concordância de ambas as correlações determina a extensão e a eficiência de predição do "método reduzido". Sendo assim: 1) determinada à capacidade de predição quantitativa das correlações reduzidas tipo Topliss; 2) incluídos os parâmetros estéreos (Es) e refratividade molar (MR) nas correlações com a atividade; 3) Substituintes mais apropriados para o uso na correlação reduzida foram escolhidos; 4) piores substituintes das correlações totais foram determinados. Com base nisto, foi formulado um método modificado de Topliss, de manual para correlação linear simples, permitindo a determinação dos parâmetros mais importantes para as atividades.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2013-07-16T00:43:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) representam a classe mais importante de antidepressivos em uso clínico atualmente. Entretanto, esses medicamentos costumam levar de duas a seis semanas para apresentar os efeitos de sua ação terapêutica. Estudos clínicos mostram que quando um antagonista do receptor 5-HT1A é administrado juntamente com um ISRS, um aumento da concentração extracelular de serotonina é observado nas áreas terminais dos neurônios. Assim, a combinação de um antagonista do receptor 5-HT1A com um ISRS pode acelerar o início da ação antidepressiva, aumentando a eficácia do tratamento farmacológico da depressão. A classe mais importante de ligantes do receptor 5-HT1A são os compostos arilpiperazínicos. O presente estudo teve como objetivo o entendimento das características importantes para as interações entre uma série de compostos arilpiperazínicos com o receptor 5-HT1A. Para tal, foram realizados estudos de Relação Quantitativa entre Estrutura e Atividade (QSAR) bi- e tridimensionais, empregando as seguintes abordagens: métodos quimiométricos baseados em descritores teóricos, QSAR por hologramas (HQSAR) e o método de Análise Comparativa de Campos Moleculares (CoMFA). Essas análises foram complementadas com a modelagem por homologia do receptor 5-HT1A e com estudos de docking ligante-receptor realizados para alguns compostos arilpiperazínicos. Modelos de QSAR com boa consistência interna, habilidade preditiva e estabilidade foram obtidos em todos os casos. Os modos de interação observados apresentaram consistência com dados experimentais disponíveis sobre os resíduos importantes para as interações com ligantes arilpiperazínicos. Os principais resultados indicaram algumas características dos ligantes que são importantes para a afinidade pelo receptor 5-HT1A, tais como a presença de um anel benzotiofeno como substituinte Ar2, substituintes pouco volumosos na posição Z e receptores de ligações de hidrogênio na posição orto do anel Ar1. Esses resultados foram corroborados pelo estudo das interações com o modelo do receptor 5-HT1A, que indicou uma importante interação hidrofóbica do grupo benzotiofeno com o resíduo Trp6.48 do receptor, assim como uma ligação de hidrogênio entre a hidroxila na posição Z e o resíduo Thr3.37 e, ainda, entre o oxigênio do anel Ar1 e o resíduo Asn7.39. As informações obtidas neste estudo podem fornecer subsídios para o planejamento de novos ligantes com afinidade pelo receptor 5-HT1A. / Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most important class of antidepressants in current clinical use. However, they present the serious drawback of a delay of two to six weeks in the onset of therapeutic effect. Clinical studies have shown that when a 5-HT1A receptor antagonist is administrated along with a SSRI, an increase of extracellular serotonin concentration in neuronal terminal areas is observed. Thus, the combination of a 5- HT1A receptor antagonist and a SSRI could accelerate the onset of antidepressant action, improving the pharmacological treatment of depression. The most important class of 5-HT1A receptor ligands are arylpiperazine compounds. In the present study, our aim was to understand the main features of the interaction between a series of arylpiperazines and the 5- HT1A receptor. Bi- and Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) studies were conducted employing the following approaches: chemometric methods based on theoretical descriptors, Hologram QSAR (HQSAR), and Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). These analyses were complemented by 5-HT1A receptor homology modeling and ligand-receptor docking studies. QSAR models presenting good internal consistency, predictive power and stability were obtained in all cases. The observed binding modes are consistent with available experimental data on residues considered crucial for interactions with arylpiperazine compounds. The main results have indicated some important features for optimal binding to the 5-HT1A receptor, such as the presence of a benzothiophene ring as Ar2 substituent, small groups at position Z and hydrogen bond acceptors at the ortho position of Ar1 ring. These results were corroborated by modeling the interactions with the 5- HT1A receptor, which has indicated an important hydrophobic interaction between the benzothiophene group and residue Trp6.48, a hydrogen bond between the OH group at position Z and residue Thr3.37, as well as between the oxygen in Ar1 and residue Asn7.39. The information gathered in these studies can be useful for the design of new ligands displaying affinity to the 5-HT1A receptor.