L’exposition au régime maternel durant la période périnatale, induit des processus d’empreintes orientant à long terme le phénotype et la santé des individus. De plus, les orientations alimentaires, telles que celles concernant les protéines, évoluent quantitativement et qualitativement. Ces deux constats, encouragent la communauté scientifique à s’interroger sur les conséquences de ces variations de consommation en protéines sur les générations futures. Ce projet de thèse vise à évaluer chez la descendance femelle rat, les effets d’une alimentation maternelle variant par la teneur (riche versus normal) et la qualité (sources animales versus végétales) en protéines sur la modification des préférences alimentaires et sur les risques métaboliques.Deux études ont été réalisées chez le rat. Une première étude a évalué l’impact de l’excès de protéines à travers un régime hyperprotéique (HP) à base de protéines de lait pendant la gestation. Une seconde étude a évalué les effets d’un régime HP de source protéique spécifique (lait, pois ou dinde) pendant la gestation et d’un régime de source protéique spécifique (lait, pois ou dinde) pendant l’allaitement. Une fois sevrés et jusqu’à l’âge adulte (étude 1 : 15 semaines ; étude 2 : 10 semaines), les ratons femelles ont été soumis à des modèles de « dietary self-selection » (DSS) leur laissant la possibilité de choisir la composition en macronutriments, le niveau de consommation alimentaire et la source protéique (étude 2 uniquement). Indépendamment du régime maternel, ces deux études ont montré que lorsque les sources en macronutriments étaient séparées dans le modèle DSS, les ratons présentaient une hyperphagie liée à une consommation accrue de lipides au détriment des glucides.De plus, les résultats de la seconde étude ont montré que les ratons n’orientaient pas spécifiquement leur consommation de protéines vers la source protéique à laquelle ils avaient été exposés via le régime maternel périnatal. En revanche, les deux études ont montré que la consommation d’un régime HP pendant la gestation, quelle que soit la qualité des protéines le composant, induisait une augmentation de l’adiposité chez la descendance femelle adulte. Cette augmentation était majorée lorsque la descendance avait été soumise au régime de choix (DSS), leur permettant d’augmenter leur consommation de lipides au détriment des glucides.En conclusion, l’exposition périnatale à un régime HP de qualité variable en protéines augmente la sensibilité au surpoids chez la descendance femelle adulte rat. Nous avons évalué les relations entre ces données et : la sensibilité des voies centrales du contrôle de la prise alimentaire et de la récompense, la sensibilité des voies de contrôle du métabolisme énergétique périphérique et la composition et l’activité du microbiote de l’intestin.Ces travaux apportent un grand nombre de nouvelles données indiquant clairement qu’une alimentation équilibrée en quantité et en qualité de protéines pendant la grossesse, à travers le ratio protéines/glucides et le profil en acides aminés, pourrait jouer un rôle clé sur des paramètres phénotypiques de la descendance notamment lorsqu’elle est soumise à des choix alimentaires augmentés. / Abstract : Perinatal exposure to maternal diet induces programming processes of later individual phenotype and health. Additionally, food orientations like for protein, change in terms of quantity and quality. These observations enhance scientific community to evaluate consequences of protein consumption changes on future generations.This thesis project aims to determine the consequences of modifying protein quantity and quality in maternal diets on food preferences and metabolic risks in female rat offspring.Two studies were conducted in rats. The first study evaluated the impact of protein excess in the maternal diet during gestation, through a high-protein (HP) diet composed with cow milk protein. The second study evaluated effects of (i) a HP diet composed with different protein sources (cow milk, pea, or turkey) during gestation and (ii) these different protein sources (cow milk, pea, or turkey-derived) during lactation. From weaning to adulthood (study 1: 15 weeks after birth; study 2; 10 weeks after birth), female pups were subjected to “dietary self-selection” (DSS), which allowed them to choose their own macronutrient compositions, level of food intake and protein sources (second study only).Regardless of the maternal diet, these two studies showed that when DSS was composed with separate macronutrients, rats exhibited overfeeding and increased lipid intake coupled with a decreased carbohydrate intake. Moreover, the results of the second study indicated that rats did not orient their protein intake towards the maternal protein source to which they were exposed during perinatal period. Nevertheless, the two studies showed that the maternal HP diet during gestation caused an increased adiposity in female adult offspring, regardless of the maternal protein source. This increase was stronger when offspring were subjected to DSS condition, which allowed them to increase lipid intake and decrease carbohydrate intake.In conclusion, perinatal exposure to a HP diet varying in protein quantity and quality increases the risk of becoming overweight in female rat adult offspring. We assess the relationship between these data and the the sensitivity of central pathways of food intake and reward control, the sensitivity of energetic and peripheral metabolic pathways, and the gut microbiota composition and activity.This work provides new data indicating that a balanced diet in protein quantity and quality during gestation, through a protein/carbohydrate ratio and amino acid profile, could play a key role on offspring phenotypic parameters, especially when submitted to increased dietary options.

Les abondances relatives naturelles des différents isotopes stables de l'azote (δ15N) varient selon les tissus au sein d'un individu et selon les individus au sein d'une population, et ces différences reflètent à la fois les caractéristiques de structure et de fonctionnement du métabolisme azoté et ses modulations en lien avec des variations des conditions nutritionnelles et physio-pathologiques. Cette thèse vise, à travers une approche couplée d'expérimentation et de modélisation, à mieux caractériser et comprendre les modulations des δ15N des différents pools azotés et à démontrer la capacité des δ15N à fournir des informations sur les flux azotés de l'organisme, leurs valeurs et modulations, qui sont encore mal connus. Nous avons, dans un premier temps, mesuré les δ15N dans plusieurs tissus (intestin, foie, plasma, muscles, rein, peau...) et dans différentes fractions azotées (acides aminés, protéines, urée, NH4) chez le rat, dans différentes conditions nutritionnelles (chez des rats nourris avec des P de qualité différente, les protéines de lait et de soja) ou physiopathologiques (chez des rats présentant ou non un syndrome métabolique, associant insulino-résistance et obésité, après avoir consommé un même régime potentiellement obésogène). Ces données expérimentales nous ont permis (i) de montrer que l'écart de δ15N entre les protéines tissulaires et le régime est plus important lorsque la qualité protéique est moindre, et (ii) de mettre en évidence que, lors de l'initiation précoce d'un syndrome métabolique associant insulino-résistance et obésité, les δ15N de certains pools métaboliques sont modulés et constituent des signatures isotopiques des modulations métaboliques associées. Par ailleurs, grâce à l'analyse par modélisation compartimentale des cinétiques de δ15N mesurées expérimentalement dans les fractions acides aminés et protéines de différents tissus après augmentation du δ15N du régime, nous avons pu estimer les taux de renouvellement protéique tissulaires et explorer la structure et le fonctionnement des échanges entre acides aminés et protéines des différents tissus et comparer leur degré de compartimentation. Enfin, nous avons développé un modèle multi-compartimental reproduisant l'ensemble des flux azotés inter- et intra-organes de l'organisme et rendant compte des variations de δ15N observées. Cette représentation globale du métabolisme azoté fournit une vision novatrice du fonctionnement intégré du métabolisme azoté dont les données éparses de la littérature ne donnaient auparavant qu'une vision parcellaire et fragmentée. Le modèle a permis de reconstituer les mécanismes qui conduisent à l'observation de différences de δ15N entre pools azotés, de mieux comprendre quelles modulations sont les plus susceptibles d'affecter les δ15N, avec quelle amplitude et dans quel sens, et finalement d'expliquer les variations de δ15N mises en évidence expérimentalement en terme de modulation des flux azotés. L'ensemble de nos résultats d'expérimentation et de modélisation démontre la capacité des δ15N à apporter des informations sur les flux métaboliques azotés et souligne l'intérêt prometteur de cette approche nouvelle pour acquérir une compréhension intégrée du système complexe du métabolisme azoté inter- et intra-organes et des processus homéostatiques qui le régulent et de ses dérégulations pré-pathologiques.

Les abondances relatives naturelles des différents isotopes stables de l'azote (δ15N) varient selon les tissus au sein d'un individu et selon les individus au sein d'une population, et ces différences reflètent à la fois les caractéristiques de structure et de fonctionnement du métabolisme azoté et ses modulations en lien avec des variations des conditions nutritionnelles et physio-pathologiques. Cette thèse vise, à travers une approche couplée d'expérimentation et de modélisation, à mieux caractériser et comprendre les modulations des δ15N des différents pools azotés et à démontrer la capacité des δ15N à fournir des informations sur les flux azotés de l'organisme, leurs valeurs et modulations, qui sont encore mal connus. Nous avons, dans un premier temps, mesuré les δ15N dans plusieurs tissus (intestin, foie, plasma, muscles, rein, peau...) et dans différentes fractions azotées (acides aminés, protéines, urée, NH4) chez le rat, dans différentes conditions nutritionnelles (chez des rats nourris avec des P de qualité différente, les protéines de lait et de soja) ou physiopathologiques (chez des rats présentant ou non un syndrome métabolique, associant insulino-résistance et obésité, après avoir consommé un même régime potentiellement obésogène). Ces données expérimentales nous ont permis (i) de montrer que l'écart de δ15N entre les protéines tissulaires et le régime est plus important lorsque la qualité protéique est moindre, et (ii) de mettre en évidence que, lors de l'initiation précoce d'un syndrome métabolique associant insulino-résistance et obésité, les δ15N de certains pools métaboliques sont modulés et constituent des signatures isotopiques des modulations métaboliques associées. Par ailleurs, grâce à l'analyse par modélisation compartimentale des cinétiques de δ15N mesurées expérimentalement dans les fractions acides aminés et protéines de différents tissus après augmentation du δ15N du régime, nous avons pu estimer les taux de renouvellement protéique tissulaires et explorer la structure et le fonctionnement des échanges entre acides aminés et protéines des différents tissus et comparer leur degré de compartimentation. Enfin, nous avons développé un modèle multi-compartimental reproduisant l'ensemble des flux azotés inter- et intra-organes de l'organisme et rendant compte des variations de δ15N observées. Cette représentation globale du métabolisme azoté fournit une vision novatrice du fonctionnement intégré du métabolisme azoté dont les données éparses de la littérature ne donnaient auparavant qu'une vision parcellaire et fragmentée. Le modèle a permis de reconstituer les mécanismes qui conduisent à l'observation de différences de δ15N entre pools azotés, de mieux comprendre quelles modulations sont les plus susceptibles d'affecter les δ15N, avec quelle amplitude et dans quel sens, et finalement d'expliquer les variations de δ15N mises en évidence expérimentalement en terme de modulation des flux azotés. L'ensemble de nos résultats d'expérimentation et de modélisation démontre la capacité des δ15N à apporter des informations sur les flux métaboliques azotés et souligne l'intérêt prometteur de cette approche nouvelle pour acquérir une compréhension intégrée du système complexe du métabolisme azoté inter- et intra-organes et des processus homéostatiques qui le régulent et de ses dérégulations pré-pathologiques. / Natural abundances of stable nitrogen isotopes vary among tissues within an individual and among individuals within a population, and these differences are linked to the structural and functioning characteristics of the nitrogen metabolism and also to its modulations in response to variations in nutritional and physiological conditions. In this thesis, we developed an approach combining both experimentation and modeling, in order to better characterize and understand the modulations in the δ15N values of various nitrogen metabolic pools, and to show the capacity of the δ15N to provide information regarding the values and modulations of the body nitrogen fluxes, that are still poorly determined. We first measured the δ15N in various tissues (intestine, liver, plasma, muscle, kidney, skin …) and in various nitrogen fractions (amino acids, proteins, urea, NH4) in rats, under different nutritional (i.e. in rats fed with P of distinct quality, that were milk and soy P) or pathophysiological (i.e. in rats that had or not become obese and insulin resistant after being fed a high-fat diet for 10 weeks). From these experimental data, we showed (i) that the tissue nitrogen discrimination (i.e., the difference between tissue and diet δ15N) is higher when the P is of lesser quality, and (ii) that, during the onset of a metabolic syndrome, in the presence of both insulin resistance and obesity, the δ15N differed in some nitrogen pools and thus constitute isotopic signatures of the metabolic impact of such conditions. In this thesis, we also measured the δ15N kinetics in the amino acid and protein fractions of several tissues after a shift in the diet δ15N. The analysis of these kinetics, using a compartimental modeling approach, enabled us to estimate tissue fractional turnover rates and to investigate the structure and the functioning of the protein synthesis and breakdown exchanges in some tissues and their level of compartmentation. Lastly, we developed a multi-compartmental model that describes the various body nitrogen transfers between and within tissues and accounts for the observed δ15N variability. This model of the nitrogen metabolism provides a new and systemic insight of the interactions and modulations of the various nitrogen fluxes, as opposed to the fragmented information available from the literature data. This model enabled us to reconstruct the mechanisms that caused the observed δ15N differences between nitrogen pools, to better understand how they vary, depending on which metabolic modulation and with which amplitude, and finally to hypothesize which nitrogen fluxes alterations are the more likely to be responsible for the δ15N variations that we observed in our experimentations. In conclusion, our experimental and modelling results show that it is feasible to gain information from the δ15N values regarding the metabolic nitrogen fluxes and their modulations, and highlight the interest of this new approach to get an integrated insight into the complex nitrogen metabolic system and a better understanding of the way the various between and within tissues nitrogen fluxes are regulated and altered.