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Chaque jour, nous inhalons des organismes pathogènes ou non tels que des bactéries ou des champignons. Chez l’individu sain, l’infection est évitée grâce à l’action conjuguée du mucus pulmonaire sécrété qui empêche la colonisation des pathogènes et par le battement des cils de l’épithélium pulmonaire permettant ainsi la clairance des poumons. Si cette barrière ne suffit pas, les cellules du système immunitaire entrent alors en jeu et vont reconnaître les pathogènes via une famille de récepteurs particuliers, les PRR. Chez les personnes immunodéprimées ou atteintes de mucoviscidose, ces mécanismes ne sont plus fonctionnels favorisant le développement de pathogènes tels que Pseudomonas aeruginosa ou Aspergillus fumigatus. Afin de mieux comprendre la pathogénèse des infections pulmonaires, mon travail de thèse a consisté d’une part à caractériser la paroi d’A. fumigatus au cours de la germination des conidies et d’autre part à identifier les motifs glycanniques portés par les mucines et reconnus par les pathogènes. Nous avons purifié les mucines pulmonaires de patients atteints de mucoviscidose et caractérisé leurs profils de glycosylation. Nous avons pu démontrer de très fortes variations inter-individuelles avec pour certains patients la présence de mucines essentiellement neutres alors que pour d’autres les mucines étaient presque exclusivement acides. nous avons pu démontré que P. aeruginosa adhère préférentiellement sur les structures sialylées et sulfatées. Nous avons également montré qu’A. fumigatus adhérait aux mucines pulmonaires humaines et de porc. Ce travail devrait permettre à terme d’identifier de nouvelles molécules permettant d’inhiber l’adhésion de pathogène. / Daily, we inhale pathogenic or not pathogenic bacteria and fungi organisms. In healthy individuals, infection is prevented by the combined action of secreted pulmonary mucus which avoids colonization of pathogens and the beating of cilia of pulmonary mucosal epithelium allowing clearance of the lungs. If the first barrier effect is not sufficient, immune cells will recognize pathogens by the pathogen recognition receptors (PRR) family. In immunocompromised people or cystic fibrosis patients, these mechanisms are no longer functional promoting the development of pathogens such as Pseudomonas aeruginosa or Aspergillus fumigatus. In order to better understand pathogenesis of pulmonary infection, my PhD work was focused on the characterization of A. fumigatus wall during conidial germination and on the identification of oligosaccharidic ligands carried by mucins and recognized by pathogens. We have purified respiratory mucins from patients with cystic fibrosis and analyzed their glycosylation profile. We have demonstrated profund inter-individual variation with for some patients mainly neutral mucins whereas for others, mucins were essentially acidic. We were able to demonstrate that P. aeruginosa preferentially adheres on sulfated and sialylated structures. We also showed that A. fumigatus is able to bind to human and pig lung mucins. This work paves the way for the development of alternative strategies against pathogens infection, using adherence inhibitors.

La progestérone est un stimulant respiratoire, mais l’implication des différents types de récepteurs de progesterone dans ces effets n’est pas connue. La progesterone possède 2 types de récepteurs: des récepteurs nucléaires (nPR) et des récepteurs membranaires (mPR). nPR est exprimé dans le noyau du tractus solitatrius (NTS), un des noyaux du tronc cérébral impliquées dans le contrôle respiratoire. En revanche on ne sait pas si les mPR sont exprimés dans ce noyaux. Nous avons effectués des marquages immunohistochimiques sur des coupes de tronc cérébral de souris adultes (mâles). Une coloration dense a été trouvé pour les récepteurs mPRα et mPRβ dans les NTS caudal et rostral, le noyau vague et le noyau hypoglosse. mPRα est exprimé dans les corps cellulaires, tandis que mPRβ se trouve dans les fibres neuronales. Des experiences de double marquage en immunofluorescence montrent une co-localisation de mPRα et mPRβ dans des neurones exprimant la tyrosine hydroxylase, enzyme de synthèse des catécholamines dans le NTS. De plus, la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase, impliquée dans la synthèse de progestérone, est également exprimé dans le NTS. Ces résultats suggèrent que mPRα et mPRβ peuvent jouer un rôle dans le contrôle respiratoire et que la synthèse de progestérone locale peut moduler la fonction respiratoire. / Progesterone is a potent respiratory stimulant, but the implication of progesterone receptor subtypes on this effect are not known. Progesterone has two main types of receptors, the "classical" nuclear receptor, and the recently identified membrane progesterone receptors. While it has been shown that the nuclear progesterone receptor is expressed in the nucleus tractus solitatrius, a brainstem nuclei involved in respiratory control, much less is known relatively to the expression of membrane progesterone receptors in this area. Accordingly, we used immunohistochemistry to determine the localization of membrane progesterone receptors (mPR) in respiratory-related areas in the brainstem of adult male mice. Serial slices were incubated with antibodies against alpha and beta mPR (mPRα and mPRβ). A prominent staining for mPRα, and mPRβ appeared in caudal and rostral parts of the nucleus tractus solitarius (NTS), X and XII nuclei, but while mPRα stained cell bodies, mPRβ stained fibers. With double fluorescence labeling and confocal microscopy we showed that mPRα is co-localized in catecholaminergic neurons (TH+) in NTS. mPRβ is expressed in TH+ fibers in these regions. Furthermore, 3β- hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD), which is involved in progesterone synthesis, was also densily expressed in these regions. These results suggest that mPRα and mPRβ may play a role in respiratory control, and that local progesterone synthesis may modulate respiratory function.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Les agents antipsychotiques sont, depuis plus de 50 ans, les médicaments utilisés pour traiter les symptômes reliés à la schizophrénie. Malheureusement, ces drogues sont reconnues pour provoquer des effets secondaires divers importants et ont une efficacité mitigée. Même si ces médicaments font l'objet d'études intensives depuis plusieurs années, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les effets thérapeutiques et la production d'effets secondaires indésirables sont encore mal connus. Récemment, un facteur de transcription membre de la grande famille des récepteurs nucléaires, nommé Nur77, a été identifié comme un candidat potentiellement impliqué à la fois dans les effets antipsychotiques ainsi que dans la production des effets secondaires. Cette hypothèse provient principalement de trois prémices : 1) les agents antipsychotiques induisent fortement Nur77 dans des structures cérébrales associées à l'effet antipsychotique et aux effets secondaires, 2) certains effets indésirables des antipsychotiques (e.g catalepsie) sont altérés dans les souris déficientes en Nur77 et 3) les souris déficientes en Nur77 montrent des signes suggérant une atteinte des voies cérébrales associées au développement des psychoses. À ce jour, les cascades signalétiques qui mènent à l'induction de Nur77 suite à un traitement aux antipsychotiques sont encore inexplorées. Le but de cette étude est de 1) caractériser le patron d'induction de Nur77, Nor-1 et Nurrl (récepteurs nucléaires de la famille des Nurs) suite à un traitement aux antipsychotiques typiques et atypiques et 2) identifier les sous-types de récepteurs membranaires impliqués dans l'induction de Nur77 après un traitement aux antipsychotiques. Nos travaux indiquent d'une part que les antipsychotiques typiques et atypiques modulent différemment l'expression de Nur77 dépendamment de leur affinité pour les récepteurs D2 et 5-HT2A- D'autre part, l'induction de Nur77 par les antipsychotiques semble être dépendante des récepteurs NMDA indiquant que cette induction pourrait être indirecte et ne se ferait pas par l'intermédiaire des récepteurs D2 post-synaptiques des neurones épineux moyens. Une meilleure compréhension de l'implication des Nurs dans les effets des antipsychotiques est indispensable pour éclaircir le mécanisme d'action encore inexploré de ces drogues. La caractérisation des voies signalétiques menant à l'induction de Nur77 pourrait éventuellement mener à la découverte de meilleures cibles pharmacologiques pour traiter les symptômes de la schizophrénie et améliorer la qualité de vie des patients schizophrènes. / Antipsychotic drugs have been extensively used in the treatment of schizophrenia symptoms. Unfortunately, these drugs are known to produce important side effects and their clinical efficacy is still a matter of debate. Recently, a transcription factor member of the nuclear receptors superfamily, namely Nur77, has been implicated in antipsychotic drugs action. To this day, intracellular signaling events that lead to Nur77 induction after antipsychotic drugs administration are still unexplored. The aim of the present study is to understand the implication of Nurs (Nurrl, Nur77 and Nor-1) in the action of antipsychotic drugs and to characterize signaling pathways involved in the induction of Nur77 following treatment with antipsychotic drugs. A better understanding of the molecular and cellular events leading to Nur77 induction after antipsychotic drug treatment might shed light on new pharmacological targets to treat schizophrenia symptoms.

Titre de l'écran-titre (visionné le 16 janvier 2023)

Le développement continu des systèmes dédiés à des réseaux de capteurs sans fils présent une grande motivation afin d’apporter “intelligence” à notre environnement. Plusieurs recherches ont été adressées au développement des méthodologies permettant de doter notre environnement avec des capteurs sans fils permettant un contrôle autonome des systèmes pour des applications médicales, environnementales, de sécurité et de structures intelligentes. Afin de garantir un déploiement dense des capteurs avec une longue durée de vie, chaque nœud doit être petit, pas cher et très faible en consommation de puissance. Afin de garantir une faible consommation, ces réseaux des capteurs doivent être implémentés suivant des schémas de rendez-vous asynchrones basés sur des récepteurs de réveil (en anglais, Wake-Up Receivers – WuRx). Cette recherche de thèse porte sur le développement d’un récepteur de réveil compact et à faible cout, fournissant très faible niveaux de consommation de puissance, une forte sensitivité et une forte tolérance aux interférences. L’architecture proposée survient aux besoins des références de temps à haut facteur-Q en combinant un oscillateur local, référée à un résonateur à faible facteur-Q, et des filtres passifs à N-chemins à haut facteur-Q, distribués en plusieurs étages tout le long du chemin de réception. Implémenté en une technologie 65nm CMOS de STMicroelectronics, ce travail de thèse propose un WuRx à double bande IF, avec une architecture travaillant à 2.4GHz avec une consommation de puissance de 99μW, une sensitivité de -97dBm et une rejection d’interférence de -27dB à une fréquence offset de 5MHz. / The continuous development of performant systems intended for Wireless Sensor Networks (WSN) sets an exciting motivation to bring “intelligence” to our environment. Multiple researches have been addressed to the development of advanced methodologies enabling the possibility of providing objects with individual wireless sensing devices. Set as sensor networks, these emerging WSN enables autonomous monitoring of diverse environments for applications such as medical care, environmental monitoring, system security and smart structures. To guaranty dense node deployment and long lifetime, each sensor node must be small, low-cost and low-power. In order to fulfill the WSN low-energy requirements, asynchronous rendez-vous schemes based on Wake-Up Receivers (WuRx) may be implemented. This thesis research focuses on the development of a compact and low-cost ultra-low power wake-up receiver providing high sensitivity and strong interference rejection. The proposed architecture overcomes the need of high-Q time-base references by combining a low-Q resonator-referred local oscillator and distributed multi-stage signal-path high-Q filtering obtained by means of integrated ULP electronic means. Based on a Dual-IF architecture, this WuRx takes creative advantage of the N-path passive-mixers (N-PPM) impedance frequency translation principle to enhance the sensitivity and provide strong interferer immunity. Implemented in a 65nm CMOS technology from STMicroelectronics, this thesis work pushes the state-of-the-art boundary, proposing a 2.4GHz On-Off Keying (OOK) dual-IF WuRx with -97dBm sensitivity and -27dB carrier-to-interferer ratio at 5MHz carrier frequency offset, while consuming 99μW.

La population mondiale est exposée à un nombre croissant de perturbateurs endocriniens, le Bisphénol-A (BPA) étant un des plus connus. Ce dernier, synthétisé en 1891 à partir du caoutchouc, a de nombreux avantages, y compris la résistance au choc. Les humains absorbent du BPA via des aliments emballés dans des matières plastiques, cette substance étant libéré en concentration plus grande lors de réchauffement d’aliments dans des récipients en plastique (Santé Canada, 2013). Parmi de nombreux effets, le BPA affecte le fonctionnement de l’hypophyse, qui régule la sécrétion de la testostérone et de l'oxytocine. Sa consommation est associée à une réduction du poids et de la taille de l'épididyme et de la sécrétion hormonale masculine. Toutefois, les résultats des études semblent dépendants de différentes variables qui influencent les effets du BPA. Ce travail de recherche propose un examen systématique de la littérature scientifique évaluant l’ensemble des études reliées à ce sujet spécifique (Moher, 2001). Aucun examen systématique n'existe concernant l’impact du BPA sur la régulation hormonale (Testostérone et Oxytocine) au niveau des études précliniques effectuées chez les rats mâles et femelles. Le but principal de notre analyse narrative permettra de combler cette lacune en mettant à jour les données et informations scientifiques récoltées via des critères établis, permettant un examen rigoureux des doses et intervalles de l’administration du BPA perturbant ou non les deux hormones concernées aux trois stades de développement ciblés soit les stades gestationnel/périnatal, postnatal/juvénile et adulte.

Les oestrogènes sont des hormones bien connues pour leur implication dans le développement sexué et la reproduction chez la femme. La distribution ubiquitaire des récepteurs des oestrogènes [alpha] et [béta] favorise l'implication importante des oestrogènes dans plusieurs voies métaboliques dont celle des lipides, la balance énergétique, la masse osseuse et la cognition. Les oestrogènes sont malheureusement fortement associés à l'augmentation du risque de cancer du sein et de l'utérus. Le développement d'anti-oestrogènes pour traiter et prévenir les cancers oestrogénosensibles a mené à la découverte de modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes (SERM) ayant une action antagoniste au niveau de la glande mammaire et de l'endomètre, mais qui conservent des actions agonistes au niveau de la masse osseuse et du métabolisme des lipides. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le SERM EM-652.HCl (EM), un puissant antagoniste dans la glande mammaire et l'utérus, possède des propriétés agonistes importantes au niveau du métabolisme des lipides. Nous avons observé que le EM diminue la prise alimentaire, ce qui résulte en une importante diminution de la masse adipeuse chez la rate intacte ou ovariectomisée et chez la souris. Dans ce dernier modèle, nous avons établi que les effets métaboliques bénéfiques du EM étaient entièrement dus à son interaction avec le récepteur des oestrogènes [alpha]. De plus, le traitement avec le EM induit une très forte diminution de la cholestérolémie. Le EM a augmenté la quantité de deux récepteurs hépatiques importants, le LDLr et le SR-B1, ce qui suggère fortement que l'effet hypocholestérolémiant du EM résulte d'une augmentation de la captation hépatique de cholestérol provenant des lipoprotéines circulantes. Enfin, le EM s'est avéré capable de diminuer fortement la cholestérolémie même chez des rats présentant une hypercholestérolémie induite par la diète. Ces données suggèrent donc un potentiel positif agoniste du EM-652.HCl sur le métabolisme des lipides et permettent de penser à une nouvelle thérapie chez la femme pour contrer les effets métaboliques négatifs de la ménopause, tout en la protégeant contre les cancers oestrogénosensibles.