Le système endocannabinoïde est un acteur majeur de la régulation de la balance énergétique. Cependant, son rôle au niveau de l’hypothalamus, une région critique dans la régulation de la balance énergétique, reste méconnu. L’objectif général de ce travail de thèse a été de disséquer le rôle du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) exprimé par des populations neuronales hypothalamiques spécifiques dans la régulation de la balance énergétique et l’homéostasie du glucose en caractérisant trois nouvelles lignées de souris possédant une mutation conditionnelle de CB1. En régime standard, la délétion de CB1 dans l’hypothalamus induit une augmentation de la dépense énergétique et une baisse de prise de poids corporel sans modifier la prise alimentaire alors que la délétion de CB1 dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus (VMN-CB1-KO) entraîne une baisse significative de masse grasse, une augmentation de l’oxydation des acides gras in vivo, une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique (SNS) et un métabolisme du glucose périphérique amélioré. Enfin, la délétion de CB1 dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN-CB1-KO) induit une baisse de poids sans modifier la prise alimentaire ni la composition corporelle. Lors de l’exposition à un régime riche en graisses, les souris VMN-CB1-KO prennent plus de poids et de masse grasse que les WT, tandis que les souris PVN-CB1-KO sont partiellement protégées de l’obésité alimentaire grâce à une dépense énergétique accrue.Ces résultats suggèrent que CB1 exprimé par différentes populations hypothalamiques joue un rôle différent dans la régulation de la balance énergétique, qui dépend aussi du régime alimentaire. / The endocannabinoid system is a major player in energy balance regulation. However, a complete understanding of its role within the hypothalamus, a region critically involved in energy balance regulation, is still missing. The general aim of this PhD work was to dissect the specific role of the cannabinoid type 1 receptor (CB1) expressed on different hypothalamic neuronal populations in energy balance regulation and glucose homeostasis by characterizing three new mouse mutant lines with a conditional deletion of CB1. On standard diet, CB1 deletion within the hypothalamus induced an increase in energy expenditure and a decrease in body weight gain without modifying food intake, while CB1 deletion within the ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMN-CB1-KO) decreased fat mass, increased fatty acid oxidation in vivo and sympathetic nervous system (SNS) activity, and improved peripheral glucose metabolism. CB1 deletion within the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN-CB1-KO) decreased body weight gain without affecting food intake or body composition. When exposed to a high-fat diet, VMN-CB1-KO mice gained significantly more weight and fat mass than their WT, while PVN-CB1-KO mice were partly protected from diet-induced obesity thanks to increased energy expenditure. These results overall suggest that CB1 expressed on different hypothalamic neuronal populations have distinct roles in energy balance regulation, which in turn also depend on the diet consumed.

Dans ce travail nous nous sommes intéressés à caractériser les modulateurs génétiques et environnementaux de la génération de thrombine (ETP).Nous avons montré que le taux d’antithrombine (AT) peut être considéré comme un facteur continu de risque de thrombose. L’ETP, le plus élevé, est observé chez les porteurs d’un déficit quantitatif en AT. Les porteurs de la mutation AT Cambridge II présentent également une augmentation de l’ETP. Parallèlement à l’AT, nous avons confirmé l’effet positif de l’allèle PT 20210A sur la génération de thrombine d’autant plus qu’il existe des antécédents personnels de thrombose veineuse (TV). A côté de ces contributions, nous avons confirmé le rôle des taux plasmatiques de fibrinogène et de facteur II, du groupe sanguin et de la prise de contraceptifs oraux sur l’ETP.Nos résultats montrent également que chez le rat, un régime riche en graisses a un effet sur la génération de thrombine. Le régime gras maintient des taux élevés d’ETP après le sevrage, alors qu’une alimentation standard le diminue. Cet effet est partiellement expliqué par l’élévation des taux de facteur VII coagulant et ne suit pas l’évolution des modifications classiques du métabolisme glucidolipidique. Les niveaux élevés d’ETP observés pendant une alimentation riche en graisses se normalisent quatre semaines après le retour à une alimentation standard.En conclusion nos données suggèrent que l’ETP peut être considéré comme un indicateur de l’état prothrombotique des patients, mais son utilisation à l’échelle individuelle dans la prédiction du risque de thrombose veineuse reste à approfondir. La mesure de la génération de thrombine peut être un outil utile pour évaluer les conséquences des modifications du régime alimentaire ou des médicaments pour traiter l’obésité sur le potentiel procoagulant circulant / In this work, we studied genetic and environmental modulators of thrombin generation by endogenous thrombin potential (ETP).We showed that plasma levels of antithrombin (AT) can be considered as risk factors for thrombosis. ETP levels are higher in patients presenting a quantitative defect of AT. In addition, mutation AT Cambridge II is also associated with an increase of ETP. Besides the AT, we confirmed a positive effect of the prothrombin 20210A allele on thrombin generation, especially in presence of venous thrombosis antecedents. These contributions, we have confirmed the role of plasma fibrinogen and factor II, blood group and oral contraceptives on thrombin generation.In addition, our results also showed an effect of high fat diet on thrombin generation in rats. Conversely to the standard fat diet, high fat diet maintened high levels of ETP after weaning. High fat diet-induced effects persisted four weeks after switching to standard fat diet. This effect could be partially explained by higher rates of coagulation factors VII and did not follow classical changes in glucidolipidic metabolism.In conclusion our data suggest that ETP can be considered as an indicator of the prothrombotic state in patients, but require more explanation to predict a risk of venous thrombosis. The measurement of thrombin generation may be a useful tool for assessing the impact of changes in diet or medication to treat obesity on circulating procoagulant potential.