Le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est une maladie neurodéveloppementale de l’enfant et de l’adulte caractérisée par un déficit attentionnel, une impulsivité et une hyperactivité. La physiopathologie de cette maladie demeure non élucidée, néanmoins des stratégies thérapeutiques médicamenteuses s’avèrent efficaces. En France, le médicament utilisé dans le traitement du TDAH est le méthylphénydate (MPH) qui est un psychostimulant, et deux autres molécules paraissent prometteuses : le dymésilate de lisdexamfétamine (LDX - psychostimulant) et la guanfacine (GFC - non psychostimulant). Les cibles moléculaires de ces médicaments sont bien connues mais l’impact de ces traitement en aigu et chronique sur le fonctionnement cérébral est pour l’instant peu documenté. L’objectif de cette thèse a été d’étudier (i) la physiopathologie du TDAH et (ii) les effets de ces traitements du TDAH en aigu et en chronique sur un versant préclinique et à l’aide de l’imagerie microTEP couplée au 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). Dans la première étude, des modèles animaux du TDAH ont été utilisés : des rats SHR/NCrl présentanttroubles de l’attention, hyperactivité et impulsivité et des rats WKY/NCrl présentant uniquement des troubles de l’attention. Une imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé a été réalisée sur ces animaux adultes afin d’obtenir leurs profils d’activité cérébrale. Notre hypothèse était que les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl présenteraient des modifications de capture de 18FDG similaires qui seraient impliquées dans le trouble attentionnel commun aux deux souches, alors que les rats SHR/NCrl présenteraient aussi des modifications non retrouvés chez les WKY/NCrl qui joueraient un rôle dans la genèse de l’hyperactivité-impulsivité. Cettehypothèse a été confirmée par nos résultats montrant des dysfonctions fronto-striatales limbiques et du réseau du mode par défaut chez les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl, ainsi que des dysfonctions fronto-striatales associatives spécifiques aux rats SHR/NCrl.Dans la seconde étude, un traitement journalier au MPH, au LDX ou à la GFC a été mis en place chez des rats témoins de l’adolescence à l’âge adulte (mimant un traitement de l’enfance à la fin de l’adolescence chez l’homme). Les effets de ces traitements sur l’activité cérébrale ont été évalués après la première et la dernière injection par imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé. Nos résultats montrent que chaque médicament a un effet important sur les régions limbiques, et que le LDX présente une action supplémentaire sur des régions associatives et sur les régions du réseau du mode par défaut. A notre connaissance, ce sont les premières données de neuroimagerie en préclinique qui mettent en avant l’implication des régions limbiques liées à la motivation et du réseau du mode par défaut dans la physiopathologie du TDAH. Nos résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle les médicaments du TDAH agiraient sur les troubles primaires du TDAH et non en compensant un déficit d’attention par une augmentation de la motivation. Ces résultats suggèrent aussi que (i) la GFC est un non psychostimulant qui présente deseffets similaires au médicament de référence le MPH, et que (ii) le LDX montre un profil d’action intéressant car touchant à la fois les régions limbiques, associatives et le réseau du mode par défaut que nous trouvons toutes perturbées chez les rats SHR/NCrl. / Attention Deficit Hyperactivity Disorders (ADHD) is a neurodevelopment disorder affecting childs and adults presenting attention deficits, hyperactivity and impulsivity. Despite numerous neuroimaging studies on ADHD patients, the specific dysfunctions underlying the symptoms of ADHD remain unknown. To date, ADHD patients can be treated using psychostimulant drugs such as methylphenidate (MPH) and other promising compounds are currently in development (dymesilate-lisdexamfétamine (LDX) and guanfacine (GFC), that are psychostimulant and non psychostimulant medications, respectively). Even if the molecular targets of these medications are well defined, how these compounds will impact the brain activity to reverse ADHD symptoms is less known. The objectives of this work were to study (i) the pathophysiology of ADHD and (i) the effects of an acute or repeated administration of MPH, LDX or GFC using animal models and microPET imaging with 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). First, we used an animal model of ADHD, namely the SHR/NCrl and WKY/NCrl rats that both exhibit attention deficits, with impulsivity-hyperactivity only displayed by SHR/NCrl rats. MicroPET imaging using 18FDG on awake rats was performed to obtain brain metabolic profiles of these animals. Our hypothesis was that SHR/NCrl and WKY/NCrl would shared brain dysfunctions in several regions of interest involved in the attention deficits, while SHR/NCrl rats would also displayed specific abnormalities related to hyperactivity-impulsivity. Our results confirmed these hypothesis as both SHR/NCrl and WKY/NCrl showed metabolic alterations in fronto-striatal limbic regions and in areas of the default mode network. In addition, SHR/NCrl specifically exhibited functional modifications in fronto-striatal associative areas.Second, daily injections with MPH, LDX or GFC were performed on control rats from adolescence to adulthood (corresponding to a treatment from childhood to the end of adolescence in humans). The effects of such treatments were evaluated after the first and the last injections on freely moving rats using microPET imaging with 18FDG. Our results showed that each medication affects the activity of limbic brain regions. In addition, LDX has an interesting profile showing effects also on associative fronto-striatal areas and on thedefault mode network. To our knowledge, these are the first preclinical neuroimaging results highlighting the crucial role of limbic brain regions related to motivation and the default mode network in the pathophysiology of attention deficits in ADHD. These data also reinforce the hypothesis that ADHD medications act on the brain areas primarily involved in the pathophysiology of ADHD. Interestingly, we showed that GFC and MPH shared the same effects on the limbic brain regions suggesting that this non psychostimulant medication is of a great interest for the treatment of ADHD. While MPH and GFC act primarily on limbic circuits, LDX also altered the activity of the default mode network and associative fronto-striatal areas. This support the hypothesis that LDX could be an interesting education for treating ADHD acting on all the systems identified as dysfunctional in the animal models of ADHD.

Les mutations génétiques et les conditions pathologiques affectent la connectivité functionnelle du cerveau. Nous avons combiné la mutagénèse chez la souris et l’analyse de connectivité fonctionnelle (CF) par imagerie en Resonance Magnétique Nucléaire (IRM) pour déterminer l’impact de la délétion du gène codant pour le récepteur orphelin GPR88 sur la CF du cerveau entier. En utilisant une approche non biaisée, nous avons découvert que la délétion génétique chez la souris altère fortement le Default Mode Network, une caractéristique de nombreuses maladies psychiatriques. Nous avons aussi observé des modifications importantes de la connectivité des cortex moteurs et somatosensoriels,et du striatum en accord avec le pattern d’expression du récepteur. Enfin, une analyse par régions d’intérêt montre une perturbation importante du réseau mesocorticolimbic, qui pourrait expliquer la tendance de ces animaux à consommer de fortes quantités d’alcool. La concordance entre les altérations de CF et celles du comportement des animaux GPR88 knockout positionnent ce récepteur comme une cible prometteuse pour le traitement de maladies psychiatriques. / Pathological agitations of the brain and the expression or mutation of single gene affect overall brain connectivity. Here we combined mouse mutagenesis with functional and structural MRI and explored mouse whole brain connectivity maps non-invasively in response to the inactivation of Gpr88 gene. We perceived robust modifications in the default mode network which is considered a hallmark of many psychiatric conditions, followed by sensori-motor network allied to sensorimotor gating deficiency underlying hyperactivity phenotype in Gpr88-/- mice. In addition, hippocampal and dorsal striatum functional connectivity perturbations might underlie learning deficiency and weakened amygdala connectivity with cortex and striatum might suggest triggering of risk-taking behavior previously observed in these animals. Moreover, Gpr88 deletion strongly modifies the reward network leading Gpr88-/- mice vulnerable to alcohol intake. This is the first evidence of Gpr88 involvement in reshaping the mouse brain connectome. The concordance between connectivity alterations and behavior deficits posits Gpr88 as a potential target for psychiatric disorders.

Des troubles cognitifs sévères peuvent apparaître de façon précoce au cours de la sclérose en plaques(SEP). Nous avons analysé les modifications de connectivité fonctionnelle de repos au sein des réseauxcérébraux et les modifications structurelles cérébrales qui les sous-tendent.Nous avons inclus des patients atteints de SEP dont la durée de la maladie est comprise entre 3 et 5ans, sans trouble cognitif (n=20) et avec un trouble cognitif (n=15) ainsi que des sujets contrôles(n=20). Après une évaluation neuropsychologique approfondie, les patients et contrôles ont eu uneIRM multimodalité à 3T comportant des séquences anatomiques T1 et T2, une séquence en tenseur dediffusion pour l’évaluation de la connectivité anatomique, et une IRM fonctionnelle de repos pourl’évaluation de la connectivité fonctionnelle.Les patients avec atteinte cognitive ont des performances diminuées pour l’ensemble des domainesneuropsychologiques testés en dehors du stockage mnésique. La connectivité fonctionnelle est altéréechez les patients avec atteinte cognitive au sein des réseaux impliqués dans les processus cognitifscomme le réseau du mode par défaut et les réseaux attentionnels. Ces modifications fonctionnelles nereflètent pas de façon stricte la connectivité anatomique évaluée par l’IRM de diffusion. En revanche,les patients avec atteinte cognitive ont une atrophie marquée de la SG dans des régions connectées auréseau du mode par défaut.La diminution de connectivité fonctionnelle au sein des réseaux impliqués dans la cognition pourraitlimiter les mécanismes de compensation fonctionnelle en réponse à l’atteinte structurelle cérébrale. / Severe cognitive impairment involving multiple cognitive domains can occur early during the course of multiple sclerosis (MS). We investigated resting state functional connectivity changes in large-scale brain networks and related structural damage underlying cognitive dysfunction in patients with early MS.We included MS patients with 3 to 5 years of disease duration, either without cognitive impairment (n=20), or with cognitive impairment (n=15), and 20 controls. After a standardized neuropsychological evaluation, all subjects underwent a multimodal 3T MRI including anatomical T1 and T2 images, diffusion imaging to assess anatomical connectivity and resting state functional MRI to assess functional connectivity.Patients with cognitive dysfunction were impaired in all cognitive domains tested except for mnesic storage. Functional connectivity was altered in patients with cognitive impairment only, within associative networks relevant for cognition, especially the default mode and the attentional networks. This functional disconnection did not parallel diffusion abnormalities in white matter tracts. In patients with cognitive impairment, atrophy was localized in cortical regions connecting the default mode network. Disconnection in these networks may deprive the brain of compensatory mechanisms required to face widespread structural damage.

La méditation par le ‘mindfulness’ favorise la stabilité émotionelle, mais les mécanismes neuroneux qui sous-tendent ces effets sont peu connus. Ce projet investiga l’effet du ‘mindfulness’ sur les réponses cérébrales et subjectives à des images négatives, positives et neutres chez des méditants expérimentés et des débutants au moyen de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Le ‘mindfulness’ atténua l’intensité émotionelle via différents mécanismes cérébraux pour chaque groupe. Comparés aux méditants, les débutants manifestèrent une déactivation de l’amygdale en réponse aux stimuli émotifs durant le ‘mindfulness’. Comparés aux débutants, les méditants exhibèrent une déactivation de régions du réseau du mode par défaut (RMD) pendant le ‘mindfulness’ pour tous stimuli (cortex médian préfrontal [CMP], cortex cingulaire postérieur [CCP]). Le RMD est constitué de régions fonctionnellement connectées, activées au repos et déactivées lors de tâches explicites. Cependant, nous ne connaissons pas les impacts de l’entraînement par la méditation sur la connectivité entre régions du RMD et si ces effets persistent au-delà d’un état méditatif. La connectivité fonctionnelle entre régions du RMD chez les méditants et débutants au repos fut investiguée au moyen de l’IRMf. Comparés aux débutants, les méditants montrèrent une connectivité affaiblie entre subdivisions du CMP, et une connectivité accrue entre le lobule pariétal inférieur et trois regions du RMD. Ces résultats reflètent que les bienfaits immédiats du ‘mindfulness’ sur la psychopathologie pourraient être dûs à une déactivation de régions limbiques impliquées dans la réactivité émotionelle. De plus, les bienfaits à long-terme de la méditation sur la stabilité émotionelle pourrait être dûs à une déactivation de régions corticales et cingulaires impliquées dans l’évaluation de la signification émotive et une connectivité altérée entre régions du RMD à l’état de repos. / Mindfulness meditation promotes emotional stability, yet little is known of the brain mechanisms through which this is achieved. The impact of mindfulness on the neural and subjective responses to negative, positive, and neutral pictures in experienced meditators and beginners was investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). Mindfulness attenuated emotional intensity via distinct neural pathways for each group. For beginners, mindfulness induced a deactivation of the amygdala during emotional processing compared to meditators. For meditators (relative to beginners), mindfulness induced deactivations of areas involved in the evaluation of emotional significance and the default mode network (DMN) across all picture categories (medial prefrontal cortex [MPFC], posterior cingulate cortex). The DMN consists of functionally connected brain areas typically activated at rest and deactivated during goal-directed tasks. It remains unknown whether meditation training influences functional connectivity within DMN regions, and if so, whether these effects persist beyond a state of meditation per se. Functional connectivity within DMN regions at rest was examined using fMRI in beginners and meditators. Relative to beginners, meditators exhibited decreased connectivity between MPFC subdivisions, and increased connectivity between the right inferior parietal lobule and three other DMN regions. These findings may reflect that early beneficial effects of mindfulness on psychopathology are due to deactivations of limbic regions involved in emotional reactivity. On the other hand, long-term effects of meditation on emotional stability may occur through a down-regulation of prefrontal and cingulate regions involved in the evaluation of emotional significance, and altered functional connectivity within DMN regions at rest.

La méditation par le ‘mindfulness’ favorise la stabilité émotionelle, mais les mécanismes neuroneux qui sous-tendent ces effets sont peu connus. Ce projet investiga l’effet du ‘mindfulness’ sur les réponses cérébrales et subjectives à des images négatives, positives et neutres chez des méditants expérimentés et des débutants au moyen de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Le ‘mindfulness’ atténua l’intensité émotionelle via différents mécanismes cérébraux pour chaque groupe. Comparés aux méditants, les débutants manifestèrent une déactivation de l’amygdale en réponse aux stimuli émotifs durant le ‘mindfulness’. Comparés aux débutants, les méditants exhibèrent une déactivation de régions du réseau du mode par défaut (RMD) pendant le ‘mindfulness’ pour tous stimuli (cortex médian préfrontal [CMP], cortex cingulaire postérieur [CCP]). Le RMD est constitué de régions fonctionnellement connectées, activées au repos et déactivées lors de tâches explicites. Cependant, nous ne connaissons pas les impacts de l’entraînement par la méditation sur la connectivité entre régions du RMD et si ces effets persistent au-delà d’un état méditatif. La connectivité fonctionnelle entre régions du RMD chez les méditants et débutants au repos fut investiguée au moyen de l’IRMf. Comparés aux débutants, les méditants montrèrent une connectivité affaiblie entre subdivisions du CMP, et une connectivité accrue entre le lobule pariétal inférieur et trois regions du RMD. Ces résultats reflètent que les bienfaits immédiats du ‘mindfulness’ sur la psychopathologie pourraient être dûs à une déactivation de régions limbiques impliquées dans la réactivité émotionelle. De plus, les bienfaits à long-terme de la méditation sur la stabilité émotionelle pourrait être dûs à une déactivation de régions corticales et cingulaires impliquées dans l’évaluation de la signification émotive et une connectivité altérée entre régions du RMD à l’état de repos. / Mindfulness meditation promotes emotional stability, yet little is known of the brain mechanisms through which this is achieved. The impact of mindfulness on the neural and subjective responses to negative, positive, and neutral pictures in experienced meditators and beginners was investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). Mindfulness attenuated emotional intensity via distinct neural pathways for each group. For beginners, mindfulness induced a deactivation of the amygdala during emotional processing compared to meditators. For meditators (relative to beginners), mindfulness induced deactivations of areas involved in the evaluation of emotional significance and the default mode network (DMN) across all picture categories (medial prefrontal cortex [MPFC], posterior cingulate cortex). The DMN consists of functionally connected brain areas typically activated at rest and deactivated during goal-directed tasks. It remains unknown whether meditation training influences functional connectivity within DMN regions, and if so, whether these effects persist beyond a state of meditation per se. Functional connectivity within DMN regions at rest was examined using fMRI in beginners and meditators. Relative to beginners, meditators exhibited decreased connectivity between MPFC subdivisions, and increased connectivity between the right inferior parietal lobule and three other DMN regions. These findings may reflect that early beneficial effects of mindfulness on psychopathology are due to deactivations of limbic regions involved in emotional reactivity. On the other hand, long-term effects of meditation on emotional stability may occur through a down-regulation of prefrontal and cingulate regions involved in the evaluation of emotional significance, and altered functional connectivity within DMN regions at rest.