Dans les dernières années, les réseaux Bayésiens (RB) sont devenus l'une des méthodes d'apprentissage automatique les plus puissantes permettant de modéliser graphiquement et de manière probabiliste différentes types de systèmes complexes. Un des problèmes communs dans l'apprentissage de la structure des RB est le problème des données de petites tailles. En effet, le résultat de l'apprentissage est sensible au nombre d'échantillons de données. En apprentissage automatique, les méthodes d'apprentissage ensemblistes telles que le bootstrap ou les algorithmes génétiques sont des méthodes souvent utilisées pour traiter le problème de la pauvreté de données. Toutefois, les méthodes existantes se limitent généralement à la fusion d'un ensemble de modèles, mais ne permettent pas de comparer deux ensembles de modèles. Inspiré par les résultats obtenus par les méthodes ensemblistes, nous proposons une nouvelle méthode basée sur le graphe quasi-essentiel (QEG - Quasi-Essential Graph) et l'utilisation d'un test multiple afin de comparer deux ensembles de RB. Le QEG permet de résumer et de visualiser graphiquement un ensemble de RB. Le test multiple permet de vérifier si les différences entre les deux ensembles de RB sont statistiquement significatives et de déterminer la position de ces différences. L'application sur des données synthétiques et expérimentales a démontré les différents intérêts de la méthode proposée dans la reconstruction des réseaux de régulation génétique et perspectivement dans les autres applications avec les données de petites tailles.

Cette thèse consiste à étudier l'organisation du système de contrôle des voies métaboliques des bactéries afin de dégager des propriétés systémiques révélant son fonctionnement. Dans un premier temps, nous montrons que le contrôle des voies métaboliques est hautement structuré et peut se décomposer en modules fortement découplés en régime stationnaire. Ces modules possèdent des propriétés mathématiques remarquables ayant des conséquences importantes en biologie. Cette décomposition, basée intrinsèquement sur la vision système de l'Automatique, offre un cadre théorique formel général d'analyse du contrôle des voies métaboliques qui s'est révélé effectif pour analyser des données expérimentales. dans un deuxième temps, nous nous intéressons aux raisons possibles de l'émergence de cette structure de contrôle similaire. Nous identifions un ensemble de contraintes structurelles agissant au niveau de la répartition d'une ressource commune, les protéines, entre les processus cellulaires. Respecter ces contraintes pour un taux de croissance donné conduit à formaliser et résoudre un problème d'optimisation convexe non différentiable, que nous appelons Resource balance Analysis. Ce problème d'optimisation se résout numériquement à l'échelle de la bactérie grâce à un problème de Programmation Linéaire équivalent. plusieurs propriétés sont déduites de l'analyse théorique du critère obtenu. Tout d'abord, le taux de croissance est structurellement limité par la répartition d'une quantité finie de protéines entre les voies métaboliques et les ribosomes. Ensuite, l'émergence des modules dans les voies métaboliques provient d'une politique générale d'économie en protéines chez la bactérie pour gagner du taux de croissance. Certaines stratégies de transport bien connues comme la répression catabolique ou la substitution de transporteurs haute/basse affinités sont prédites par notre méthode et peuvent alors être interprétées comme le moyen de maximiser la croissance tout en minimisant l'investissement en protéines. / This thesis consist in studying the organization of the control system of metabolic pathways of bacteria to identify systemic properties revealing its operation. At first, we show that control of metabolic pathways is highly structured and can be decomposed into modules strongly decoupled in steady-state. These modules are defined by their singular mathematical properties having important implications in biology. This decomposition, based inherently on the system outlook of automatic control, offers a formal theoretical analysis of general control of metabolic pathways, which has been effective in analysing experimental data. In a second step, we consider the possible reasons for the emergence of this modular control structure. We identify a set of structural constraints acting at the distribution of a common resourc, the proteins between cellular processes. Satisfying these constraints for a given growth rate leads to formalize and to solve a non-differentiable convex optimization problem, that we call Resource Balance Analysis. This optimization problem is solved numerically at the scale of the bacteria through an equivalent linear programming problem. Several properties are derived from theoretical analysis of the obtained criterion. Firts, the growth rate is structurally limited by the distribution of a finite amount of proteines between the metabolic pathways and the ribosomes. Second, the emergence of modules in metabolic pathways arises from a policy of economy in proteins in the bacterium to increase the growth rate. Some well known transport strategies such as catabolite repression of the substitution between low/highaffinity transporters are predicted by our methods and could consequently be interpretd as ways to maximize growth while minimizing investment in proteins.

Face à un environnement changeant, la cellule a dû développer des systèmes de régulation lui permettant de s’adapter et d’assurer son développement et sa survie. Ces systèmes de régulation s’organisent autour de réseaux de régulation transcriptionnelle permettant l’expression des gènes codant pour les protéines dont la cellule a besoin. Dans la plupart des réseaux trancriptionnels, la régulation de la transcription des gènes est « raffinée » par la présence de circuits de rétroaction positifs et négatifs à l’origine de deux types de comportements différents: la multistabilité d’une part, et les comportements homéostatiques ou oscillants d’autre part. Deux réseaux de régulation transcriptionnelle de complexité différente ont été étudiés au cours de cette thèse :le réseau p53-Mdm2 impliqué dans l'arrêt de la croissance cellulaire, la réparation de l’ADN et l’apoptose chez les mammifères, et le réseau de facteurs transcriptionnels GATA impliqué dans la régulation du catabolisme de l’azote chez la levure Saccharomyces cerevisiae. L’analyse théorique du réseau p53-Mdm2 a eu pour principal objectif de reproduire et d’interpréter les données expérimentales disponibles dans la littérature concernant la réponse oscillante de la p53 lorsque l’ADN de la cellule est endommagé. L’analyse théorique des comportements du réseau GATA, quant à elle, a été couplée à une étude expérimentale dans les milieux de qualité intermédiaire en azote peu investigués jusqu’à présent. Pour analyser les propriétés dynamiques de ces deux réseaux, plusieurs approches complémentaires, se situant à différents niveaux de description, ont été utilisées: l’approche logique, différentielle et stochastique.<p>La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude du réseau p53-Mdm2 pour lequel nous avons développé un modèle simple composé d’un circuit de rétroaction positif imbriqué dans un circuit de rétroaction négatif. Les résultats de notre analyse logique montrent que les principales propriétés dynamiques du réseau peuvent être résumées par un petit nombre de diagrammes de bifurcation logique. Ces scénarios de bifurcations diffèrent par la séquence d’activation du circuit positif et négatif composant le réseau et dépendent d’une part de l’affinité de la p53 pour ses gènes cibles et d’autre part de son activité transcriptionnelle. Nous proposons que différents stress et types cellulaires pourraient correspondre à différents scénarios de bifurcation et donc conduire à des réponses différentes après irradiation. Cette première analyse qualitative nous a permis de rendre compte de différents aspects de la dynamique du réseau observés expérimentalement, tels que le changement de fréquence des oscillations en cours de réponse, les oscillations de longue durée de la p53 ou l’amortissement rapide des oscillations à l’échelle d’une population de cellules. Pour nous affranchir des fortes non-linéarités inhérentes au traitement logique, nous avons ensuite traduit le modèle logique en un modèle différentiel et montré que les principaux comportements présentés par le modèle logique sont conservés, suggérant que la structure du réseau détermine dans une large mesure les principales potentialités dynamiques du système. L’analyse des propriétés de bifurcation du modèle différentiel en fonction du niveau de dommage à l’ADN nous a également permis de mettre en évidence la présence de deux régimes oscillants d’amplitude, de valeur moyenne et de fréquence nettement différentes, séparés par une zone de bicyclicité où ces deux régimes coexistent. Cette propriété permet d’expliquer l’existence des deux fréquences d’oscillation différentes qui ont été observées expérimentalement en fonction de la dose d’irradiation. Enfin l’analyse stochastique de notre modèle nous a, en particulier, permis de rendre compte de l’augmentation du nombre de cellules oscillant à des fréquences élevées lorsque la dose d’irradiation augmente, observée expérimentalement.<p>La deuxième partie de notre thèse a été consacrée à l’étude du réseau de facteurs GATA chez la levure S.cerevisiae. Ce réseau, constitué des activateurs Gln3 et Nil1 et des répresseurs Dal80 et Gzf3, comporte plusieurs circuits de rétroaction positifs et négatifs interconnectés. Dans le but d’aider à comprendre le rôle et le fonctionnement du réseau GATA, nous avons effectué une analyse théorique et expérimentale de son comportement dynamique en fonction de la qualité de la source azotée. L’analyse différentielle montre la possibilité d’un comportement bistable dans les milieux de qualité intermédiaire en azote et d’oscillations amorties suite à un transfert nutritionnel d’une condition azotée à une autre, lorsque l’activation des gènes du réseau par Gln3 et Nil1 est synergique ou lorsque le gène Gln3 est supprimé. Gzf3 serait le répresseur clef impliqué dans la bistabilité tandis que Dal80 serait le répresseur clef impliqué dans les comportements oscillants. L’analyse stochastique nous a permis d’étudier l’effet des fluctuations moléculaires sur ces comportements et les distributions de variables importantes du système dans une population de cellules. Pour le modèle synergique de la souche sauvage et celui du mutant gln3°, elle a montré l’existence, dans des milieux de qualité intermédiaire en azote, de deux populations de cellules qui coexistent :une population où l’expression de Dal80 est réprimée, une autre où son expression est activée. Enfin, l’étude de la dynamique du couplage entre la protéine fluorescente Gfp, sous le contrôle du promoteur de DAL80, et le réseau GATA montre que, pour des ordres de grandeur physiologique de la vitesse de disparition de la Gfp, la bimodalité présente au niveau du réseau GATA devrait se refléter au niveau de la Gfp.<p>Les comportements bistables et oscillants mis en évidence dans notre étude théorique du réseau GATA ont ensuite été testés expérimentalement en suivant la Gfp sous le contrôle du promoteur de DAL80 en fonction de la concentration de la source azotée glutamine. Cette étude expérimentale nous a permis de mettre en évidence l’existence d’oscillations amorties de la fluorescence de la protéine de fusion Dal80-Gfp. De telles oscillations cependant n’ont pas été observées dans les expériences réalisées sur les autres souches testées pour lesquelles le gène de la Gfp est fusionné au promoteur de DAL80. Notre étude expérimentale montre également l’existence, chez la souche sauvage, d’une population unique de cellules fluorescentes quelle que soit la concentration du milieu extérieur en glutamine testé (0.2mM à 10mM). Un modèle additif où l’activation des gènes du réseau par Gln3 et Nil1 n’est pas synergique serait donc en meilleur accord avec nos observations. Chez les souches où le facteur Gln3 est inactivé, par contre, deux populations cellulaires, l’une de forte fluorescence et constituée de cellules de grande taille, l’autre de plus faible fluorescence et constituée de cellules de taille plus petite, coexistent pour des concentrations intermédiaires du milieu extérieur en glutamine. La forte corrélation observée entre la taille et la fluorescence des cellules suggère que le comportement bimodal observé au niveau de la fluorescence est lié au comportement bimodal observé au niveau de la taille. Enfin, un modèle phénoménologique de la croissance cellulaire nous a permis de reproduire l’existence de deux populations cellulaires de taille distincte.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Des techniques expérimentales récentes ont donné la possibilité d'acquérir un très grand nombre de données concernant des réseaux biologiques complexes, comme des réseaux de neurones, des réseaux de gènes et des réseaux d'interactions de protéines. Ces techniques sont capables d'enregistrer les états des composantes individuelles de ces réseaux (neurones, gènes, protéines) pour un grand nombre de configurations. Cependant, l'information la plus pertinente biologiquement se trouve dans la connectivité de ces systèmes et dans la façon précise avec laquelle ces composantes interagissent, information que les techniques expérimentales ne sont pas au point d'observer directement. Le bût de cette thèse est d'étudier les méthodes statistiques nécessaires pour inférer de l'information sur la connectivité des réseaux complexes en partant des données expérimentales. Ce sujet est traité par le point de vue de la physique statistique, en puisant de l'arsenal de méthodes théoriques qui ont été développées pour l'étude des verres de spins. Les verres de spins sont des exemples de réseaux à variables discrètes qui interagissent de façon complexe et sont souvent utilisés pour modéliser des réseaux biologiques. Après une introduction sur les modèles utilisés ainsi qu'une discussion sur la motivation biologique de cette thèse, toutes les méthodes d'inférence de réseaux connues sont présentées et analysées du point de vue de leur performance. Par la suite, dans la troisième partie de la thèse, un nouvelle méthode est proposée qui s'appuie sur la remarque que les interactions en biologie ne sont pas nécessairement symétriques (c'est-à-dire l'interaction entre les noeuds A et B n'est pas la même dans les deux directions). Il est démontré que cette assomption conduit à des méthodes qui sont capables de prédire les interactions de façon exacte, étant donné un nombre suffisant de données, tout en utilisant un temps de calcul polynomial. Ceci est un résultat original important car toutes les autres méthodes connues sont soit exactes et non-polynomiales soit inexactes et polynomiales. / Recent experimental techniques in biology made possible the acquisition of overwhelming amounts of data concerning complex biological networks, such as neural networks, gene regulation networks and protein-protein interaction networks. These techniques are able to record states of individual components of such networks (neurons, genes, proteins) for a large number of configurations. However, the most biologically relevantinformation lies in their connectivity and in the way their components interact, information that these techniques aren't able to record directly. The aim of this thesis is to study statistical methods for inferring information about the connectivity of complex networks starting from experimental data. The subject is approached from a statistical physics point of view drawing from the arsenal of methods developed in the study of spin glasses. Spin-glasses are prototypes of networks of discrete variables interacting in a complex way and are widely used to model biological networks. After an introduction of the models used and a discussion on the biological motivation of the thesis, all known methods of network inference are introduced and analysed from the point of view of their performance. Then, in the third part of the thesis, a new method is proposed which relies in the remark that the interactions in biology are not necessarily symmetric (i.e. the interaction from node A to node B is not the same as the one from B to A). It is shown that this assumption leads to methods that are both exact and efficient. This means that the interactions can be computed exactly, given a sufficient amount of data, and in a reasonable amount of time. This is an important original contribution since no other method is known to be both exact and efficient.

Cette thèse concerne l'ingénierie des systèmes complexes à partir d'une dynamique souhaitée. En particulier, nous nous intéressons aux populations d'oscillateurs et aux réseaux de régulation génétique. Dans une première partie, nous nous fondons sur une hypothèse, introduite en neurosciences, qui souligne le rôle de la synchronisation neuronale dans le traitement de l'information cognitive. Nous proposons de l'utiliser sur un plan plus large pour étudier le traitement de l'information par des populations d'oscillateurs. Nous discutons des isochrons de quelques oscillateurs classés selon leurs symétries dans l'espace des états. Cela nous permet d'avoir un critère qualitatif pour choisir un oscillateur. Par la suite, nous définissons des procédures d'impression, de lecture et de réorganisation de l'information sur une population d'oscillateurs. En perspective, nous proposons un système à couches d'oscillateurs de Wilson-Cowan. Ce système juxtapose convenablement synchronisation et désynchronisation à travers l'utilisation de deux formes de couplage: un couplage continu et un couplage par pulsation. Nous finissons en proposant une application de ce système: la détection de contours dans une image. En deuxième partie, nous proposons d'utiliser une approche par contraintes pour identifier des réseaux de régulation génétique à partir de connaissances partielles sur leur dynamique et leur structure. Le formalisme que nous utilisons est connu sous le nom de réseaux d'automates booléens à seuil ou réseaux Hopfield-semblables. Nous appliquons cette méthode, afin de déterminer le réseau de régulation de la morphogenèse florale d'Arabidopsis thaliana. Nous montrons l'absence d'unicité des solutions dans l'ensemble des modèles valides (ici, 532 modèles). Nous montrons le potentiel de cette approche dans la détermination et la classification de modèles de réseaux de régulation génétique. L'ensemble de ces travaux mène à un certain nombre d'applications, en particulier dans le développement de nouvelles méthodes de stockage de l'information et dans le design de systèmes de calcul non conventionnel.