La sténose aortique est la maladie valvulaire nécessitant le plus d’interventions et la troisième maladie cardiovasculaire la plus répandue après l’hypertension artérielle systémique et la maladie coronarienne dans les pays à haut revenu. La prévalence de la sténose aortique augmentant avec l’âge et les pays à haut revenu faisant face au phénomène du vieillissement populationnel, la maladie peut potentiellement devenir un fardeau de santé publique majeur. Cependant, les données sur le fardeau épidémiologique de la sténose aortique sont contradictoires, certaines études faisant état d'une augmentation de l'incidence et d'autres suggérant plutôt une diminution. De plus, le traitement de la sténose aortique fait face à un changement de paradigme majeur avec l’introduction de l’implantation valvulaire aortique par voie percutanée. L’introduction de cette intervention a changé la prise en charge de patients autrefois inopérables ou à haut risque chirurgical. Le fardeau de la sténose aortique dans la province peut donc être influencé à la fois par des tendances démographiques et par l’évolution du traitement de la maladie. Face à l’hétérogénéité de l’évolution du fardeau de la sténose aortique ailleurs dans le monde et au changement de la prise en charge de la maladie dans les dernières années, il est impératif d’évaluer l’évolution du fardeau de la sténose aortique au Québec. L’hypothèse principale est que, à la suite de l’augmentation de la prévalence de facteurs de risque cardiométaboliques dans les pays à haut revenu et au vieillissement de la population de la province, le fardeau de la sténose aortique dans la province de Québec a augmenté entre les années financières 2000-2001 et 2015- 2016. L'objectif principal de l'étude est donc d'examiner l'évolution de la prévalence, de l'incidence, de la mortalité toute-cause et de l'utilisation des interventions valvulaires aortiques au Québec entre les années financières 2000-2001 à 2015- 2016. / Aortic stenosis is the third most common cardiovascular disease in high income countries after arterial hypertension and coronary artery disease and is the valvular disease that requires the most interventions. The prevalence of aortic stenosis has been shown to increase with age and is becoming a major public health concern. However, data on the epidemiological burden of AS are contradictory, with some studies reporting an increase in incidence and others rather suggesting a decrease. The treatment of aortic stenosis faces a major paradigm shift with the introduction of percutaneous aortic valve implantation. The introduction of this procedure has changed the management of patients who were previously inoperable or at high surgical risk. The burden of aortic stenosis in the province can therefore be influenced both by demographic factors and by changes in aortic stenosis management. Faced with the heterogeneity of the evolution of the burden of aortic stenosis elsewhere in the world and the change in the management of the disease in recent years, it is imperative to assess the evolution of the burden of aortic stenosis in the province of Quebec. The main hypothesis of the study is that, because of the increasing prevalence of cardiometabolic risk factors in high-income countries and the aging of the province's population, the burden of aortic stenosis has increased in the province of Quebec between the fiscal years 2000-2001 and 2015-2016. The main objective of the study is therefore to examine the evolution of the prevalence, incidence, all-cause mortality and use of aortic valve interventions in the province of Quebec from the fiscal years 2000-2001 to 2015-2016.

Titre de l'écran-titre (visionné le 6 novembre 2023) / La sténose aortique calcifiante (SA), est également connue sous le nom de SA dégénérative. La SA est la maladie valvulaire cardiaque la plus répandue dans les pays industrialisés. Elle est la conséquence d'un remodelage fibro-calcique progressif survenant sur une valve aortique initialement normale (tricuspide) ou sur une valve aortique congénitalement anormale (bicuspide principalement). La prévalence de la SA augmente généralement avec l'âge, affectant jusqu'à 10 % des personnes de plus de 80 ans. Par conséquent, la SA est considérée comme un problème de santé publique en raison de sa prévalence croissante liée au vieillissement d'une population avec une espérance de vie accrue. La SA est une maladie complexe affectant non seulement la valve mais aussi le myocarde. L'échocardiographie-Doppler reste la pierre angulaire du diagnostic et de la prise en charge de la SA, mais une proportion importante (jusqu'à 35 %) des patients présentent des résultats discordants à l'échocardiographie, ce qui soulève des doutes sur la gravité réelle de la maladie. Des techniques d'imagerie avancées non invasives telles que la tomodensitométrie et la résonance magnétique cardiovasculaire (cardiac magnetic resonance- CMR) se sont progressivement intégrées à l'arsenal diagnostic de la SA. Cependant, de nombreux pièges techniques restent inexplorés et de nombreuses recommandations des guides de pratique sont basées sur des preuves rares ou des hypothèses théoriques. En outre, une grande quantité de preuves est basée sur des populations principalement masculines et caucasiennes, et les différences sexuelles et ethniques restent à élucider. Bien que plusieurs modalités d'imagerie existent, une approche centrée sur le patient doit être encouragée, dans laquelle la technique et l'approche doivent être adaptées aux besoins de chaque patient. L'objectif général de ce projet de thèse est donc d'optimiser l'approche diagnostique des patients atteints de SA par l'imagerie multimodalité. Plus précisément, nous visons à : i) optimiser l'évaluation du débit à l'aide de l'échocardiographie-Doppler et de l'IRM à contraste de phase; ii) améliorer l'évaluation anatomique de la gravité de la SA à l'aide de la tomographie, d'abord en abordant les aspects techniques de la mesure de la calcification de la valve aortique (aortic valve calcification- AVC) et ensuite, en évaluant les différences ethniques; et iii) améliorer l'évaluation de la réponse myocardique à la SA: d'abord en comparant l'évaluation de la masse et dure modelage du ventricule gauche (VG) par échocardiographie en utilisant la CMR comme étalon-or, puis en évaluant la réponse myocardique suite au remplacement de la valve aortique chez des patients atteints de diabète et/ou de syndrome métabolique. / Aortic stenosis (AS) is the most prevalent heart valve disease in industrialized countries. Calcific AS, also known as degenerative AS, is the by far the most frequent sub-type of AS. It is the consequence of progressive fibro-calcific remodeling occurring on an initially normal (tricuspid) aortic valve or a congenitally abnormal (mostly bicuspid) aortic valve. Prevalence of calcific AS increases steadily with age, affecting up to 10% of those > 80 years old. Therefore, AS is considered a public health problem due to its increasing prevalence because of an aging population with increased life expectancy. AS is a complex disease affecting not only the valve but also the myocardium. Doppler echocardiography remains the cornerstone of AS diagnosis and management, but a significant proportion (up to 35%) of patients present with discordant findings at echocardiography, which raise doubts about the actual severity of the disease. Advanced non-invasive imaging techniques such as multidetector computed tomography (MDCT) and cardiovascular magnetic resonance (CMR) are being progressively incorporated into the diagnostic arsenal for AS and each of them has their strengths and weaknesses. However, many technical pitfalls remain unexplored and numerous recommendations from practice guidelines are based on scarce evidence or theoretical assumptions. Furthermore, a vast amount of evidence is based on mostly male and Caucasian populations, and sex and ethnic differences remain to be elucidated. Finally, though multiple imaging modalities exist, a patient-centered approach should be encouraged, in which the precise technique and approach is tailored to fit the needs of the individual patient. The general objective of this PhD project is thus to optimize the diagnostic approach to patients with AS using multimodality imaging. Specifically, we aim to: i) optimize flow assessment using Doppler echocardiography and phase-contrast CMR; ii) improve anatomical assessment of AS severity using MDCT, first by addressing technical aspects of aortic valve calcification (AVC) measurement and secondly by evaluating ethnic differences; and iii) improve assessment of themyocardial response to AS: first by comparing LV mass and remodeling assessmentby echocardiography using CMR as a gold standard and then assessing the myocardial response to AVR in patients with diabetes mellitus and metabolic syndrome.

La Sténose Aortique (SA) à bas débit (BD) peut être associée à une fraction d'éjection du ventricule gauche diminuée (BD Classique : BDC) ou conservée (BD Paradoxal : BDP) et ces deux situations sont parmi les plus difficiles rencontrées chez les patients souffrant d'une maladie valvulaire cardiaque. Bien que la SA BDC soit reconnue comme une entité clinique importante dans les guides de pratique de l'ACC/AHA et de l'ESC, ces mêmes guides ne fournissent pas de recommandations précises pour sa prise en charge, à cause d'un manque de données sur cette condition. La SA BDP est une nouvelle entité récemment décrite par notre groupe. Elle se caractérise par un remodelage concentrique du ventricule gauche plus prononcé, une cavité ventriculaire plus petite et une physiologie restrictive qui conduit à un remplissage du ventricule gauche altéré, une fonction myocardique déficiente et donc un état de bas débit. Jusqu'à récemment, cette entité n'était souvent pas diagnostiquée, la sévérité de la SA était sous-estimée ce qui entrainait un délai avant la chirurgie de remplacement valvulaire aortique. Les deux principaux défis posés par ces patients en BDC ou BDP sont de différentier une SA vraiment sévère d'une SA pseudosévère et de quantifier précisément les dommages myocardiques. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l'échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la dysfonction du myocardique sont loin d'être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent ne pas être appropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. De plus, le traitement optimal (remplacement valvulaire chirurgical, implantation transcathéter de valve aortique ou traitement médical) et le moment de son utilisation ne sont pas clairement définis pour ces différents groupes de SA BD.

La sténose aortique est l'une des maladies valvulaires cardiaques les plus fréquentes. Il s'agit d'une maladie où la valve aortique s'épaissit et se calcifie progressivement, rendant son ouverture de plus en plus difficile. La sténose aortique a d'importantes conséquences sur le myocarde et peut mener au développement d'angor, d'insuffisance cardiaque, et éventuellement au décès. Aucun traitement ne permet de prévenir ou ralentir le cours de la maladie. La seule option thérapeutique demeure le remplacement de la valve de façon chirurgicale ou percutanée. De plus, l'évolution de la sténose aortique est difficilement prévisible et varie significativement entre les individus. Plusieurs facteurs de risque de développer une sténose aortique ont été identifiés, mais les facteurs qui affectent la vitesse de progression de la maladie sont méconnus. La sténose aortique partage plusieurs similitudes avec la maladie coronarienne athérosclérotique, entre autres au niveau des facteurs de risque et des processus physiopathologiques impliqués. La maladie coronarienne a également des liens étroits avec le développement d'autres maladies valvulaires comme la régurgitation mitrale fonctionnelle suite à un infarctus du myocarde. Au-delà de la déformation géométrique du ventricule gauche occasionnée par l'infarctus, de nouveaux concepts suggèrent aussi l'implication de modifications biologiques pro-inflammatoires et pro-fibrotiques qui affecteraient le tissu valvulaire mitral et contribueraient à son mauvais fonctionnement. Ces conséquences semblent également affecter la valve tricuspide, mais aucune donnée n'existe par rapport à la valve aortique. Il est possible qu'un tel événement ischémique augmente aussi transitoirement la production de fibrose au niveau valvulaire aortique. Nous émettons donc l'hypothèse que la progression de la sténose aortique serait accélérée dans la période qui suit l'infarctus. L'objectif de ce projet de maîtrise est donc d'évaluer l'impact de la survenue d'un infarctus du myocarde sur la vitesse de progression échocardiographique de la sténose aortique, et ce, en comparant à des individus avec sténose aortique n'ayant jamais subi d'infarctus ou avec histoire ancienne d'infarctus. Dans le cadre d'un projet parallèle, des analyses biologiques expérimentales seront également effectuées afin d'évaluer les marqueurs de remodelage de la valve aortique de modèles animaux subissant un infarctus. / Aortic stenosis is one of the most frequent valvular heart diseases. With aortic stenosis, the aortic valve progressively becomes thickened and calcified which makes its opening more difficult. Aortic stenosis leads to important consequences on the myocardium such as the development of angina, heart failure, and can eventually lead to death. No treatment can prevent the development or slow down the progression of the disease. The only therapeutic option remains the replacement of the valve, either surgically or percutaneously. The evolution of aortic stenosis is difficult to predict and varies significantly between individuals. Many risk factors for the development of the disease have been identified, but factors that influence its rate of progression are poorly understood. Aortic stenosis shares several similarities with coronary artery disease, having in common several risk factors and physiopathological processes. Coronary artery disease is also strongly related to other valvular heart diseases like the development of functional mitral regurgitation following a myocardial infarction. Functional mitral regurgitation is thought to be caused mainly by the geometric deformation of the left ventricle and of the sub-valvular apparatus related to the infarcted region and the left ventricular wall remodeling. However, new concepts are suggesting that biological modifications within the mitral valve tissue may also contribute to functional mitral regurgitation via stimulation of pro-inflammatory and pro-fibrotic pathways. These consequences seem to affect the tricuspid valve as well, but no data have been reported regarding the aortic valve. Therefore, if an ischemic cardiac event increased momentarily the production of tissue fibrosis within valvular tissue, our hypothesis is that it would also affect the aortic valve. Thus, we hypothesize that progression of aortic stenosis would be transiently accelerated in the period that follows the myocardial infarction. The objective of this project is to evaluate the impact of an acute myocardial infarction on the echocardiographic progression rate of aortic stenosis, while comparing with individuals with aortic stenosis and with or without a remote history of myocardial infarction. In a parallel study, aortic valves from experimental models with an induced myocardial infarction will be analyzed to evaluate markers of aortic valve remodeling after the ischemic event.

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC), pathologie valvulaire la plus fréquente, est une maladie caractérisée par une minéralisation progressive de la valve. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement médical efficace pouvant empêcher ou ralentir sa progression. Le remplacement valvulaire aortique (RVA) est le seul traitement disponible du RAC. Par conséquent, l'identification des principaux facteurs de risque ainsi que les processus moléculaires impliqués dans la pathogenèse du RAC représentent une nécessité primordiale pour développer des approches pharmacologiques. Le RAC est une maladie progressive caractérisée par une calcification ectopique des feuillets valvulaires. Pendant plusieurs années, elle était considérée comme une atteinte dégénérative liée au vieillissement. Néanmoins, de nombreuses études récentes ont révélé qu’il s’agit d’une maladie active. En effet, les premiers stades de cette maladie, nommée sclérose aortique, partagent plusieurs similitudes avec l’athérosclérose en termes de facteurs de risque associés. Il s’agit donc d’une pathologie complexe mettant en jeu plusieurs processus pathologiques, notamment la rétention des lipides et leur oxydation, l’inflammation chronique, le remodelage fibrotique et la calcification de la VA. À cet égard, l'identification des principaux facteurs de risque ainsi que les processus moléculaires par lesquelles les lipides favorisent la minéralisation de la valve aortique (VA) représentent une nécessité primordiale pour comprendre le mécanisme physiopathologique du RAC. Cela pourrait également aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et ouvre d’autres perspectives de recherche afin de développer de nouvelles thérapies médicales. Les objectifs généraux de mon projet de doctorat sont : (1) Étudier le rôle des lipides, en particulier l’axe lipoprotéine Lp (a)-autotaxine (ATX), dans la progression et le développement du RAC; (2) Élucider le mécanisme d’action par lequel l’acide lysophosphatidique (LPA), le produit final de l’enzyme ATX, favorise l’inflammation et la réponse ostéogénique des cellules interstitielles de la valve aortique (CIVs); (3) Déterminer le rôle de l’axe ATX-LPA dans un modèle murin du RAC. / Calcific aortic valve disease (CAVD) is the most common valvular disease, which is characterized by a progressive mineralization of aortic valve. So far, there is no effective medical therapy able to stop or slow the natural course of this disease. Surgical aortic valve replacement is the only available treatments of severe symptomatic aortic stenosis. Therefore, identify the key factors as well as molecular processes involved in the pathogenesis of CAVD is crucial to develop efficient pharmaceutical approaches able to prevent or to slow the progression of aortic stenosis. CAVD is a progressive disease characterized by ectopic calcification of the aortic valve leaflets. It has long been considered as a degenerative process of the aortic valve linked to aging. However, a growing number of studies have revealed that this disease is an active process likely related to atherosclerosis. Therefore, CAVD seems to be a complex pathology involving several pathological processes, including lipid retention, oxidation, chronic inflammation, fibrotic remodeling and calcification. In this regard, assessment of the molecular process whereby lipids promote the mineralization of aortic valve is required to understand the pathophysiological mechanisms leading to CAVD. Furthermore, investigations are needed to identify therapeutic targets and to open novel therapeutic avenues for the treatment of CAVD. The general objectives of my PhD project are: (1) To determine the role of ATX in mediating lipid-induced mineralization of valve interstitial cells (VICs); (2) To understand the mechanisms and signaling pathways by which lysophosphatidic acid (LPA) promotes inflammation and the mineralization of the aortic valve; (3) To determine the role of ATX-LPA in a mouse model of CAVD.

La sténose aortique (SA) est caractérisée par un rétrécissement de l’orifice valvulaire, entraînant une résistance à l’écoulement du sang au travers de celle-ci. Les processus fibro-calciques impliqués dans la physiopathologie de la SA étaient considérés comme étant dégénératifs en raison de l’usure des feuillets dépendant du temps avec un dépôt de calcium passif. Dorénavant, il est admis que la maladie de la valve calcifiante est un processus de maladie actif avec dépôt de lipoprotéines, cascade inflammatoire et calcification active des feuillets. En l’absence de thérapie pharmacologique efficace, le seul moyen d’améliorer le pronostic est le remplacement valvulaire aortique. Cependant, cette procédure convertit une maladie valvulaire en une maladie prosthétique. La SA et les maladies cardiovasculaires partagent de nombreux facteurs de risques, notamment l’hypertension artérielle systémique, le diabète de type 2, l’obésité ainsi que l’hypercholestérolémie. Dans le cadre de cette thèse, je me suis intéressé à trois des facteurs de risque partagés, cibles de thérapies existantes ou en cours de développement visant les maladies cardiovasculaires : la lipoprotéine(a), PCSK9 (impliqué dans le métabolisme du cholestérol transporté par les lipoprotéines de faible densité/C-LDL) et la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2). La première hypothèse de recherche était que les thérapies ciblant les trois facteurs de risque susnommés pourraient être repositionnées dans le traitement de la SA. L’objectif associé était d’apporter des évidences de causalité entre la lipoprotéine(a), PCSK9, et la Lp-PLA2 dans le risque de SA. La deuxième hypothèse de recherche était que le risque de SA pourrait être réduit par l’adoption d’un mode de vie sain et la gestion des facteurs cliniques. L’objectif associé était d'évaluer l'association entre un score de santé cardiovasculaire idéale défini par l’indice de masse corporelle, l’alimentation, l’activité physique, le statut tabagique, la pression artérielle systémique, le diabète de type 2, le cholestérol total et le risque de SA. Les résultats de cette thèse suggèrent que les patients atteints de SA sont caractérisés par des niveaux plus élevés de Lp(a) par rapport aux individus sans SA. En étudiant l'association entre un score de risque génétique pondéré associé à des niveaux plus élevés de Lp(a) et le risque de SA stratifiées pour la présence de maladie coronarienne, nous avons constaté que l'association entre les niveaux de Lp(a) génétiquement élevés et la SA était indépendante de la présence ou de l’absence de maladie coronarienne. Pour caractériser davantage l'association entre la Lp(a) avec la calcification valvulaire, nous avons évalué la microcalcification de la valve aortique par 18F-NaF tomographie par émission de positron couplé à la tomographie axiale (PET/CT). Nous avons constaté que les individus sans SA avec un niveau élevé de Lp(a) avaient une captation de 40% plus élevée de 18F-NaF dans la valve aortique par rapport aux individus avec des niveaux plus faibles de Lp(a). Dans une étude de preuve de concept, nous avons constaté que les parents de premier degré de patients avec une iii SA et un niveau élevé de Lp(a) pourraient être plus à risque de microcalcification de la valve aortique mesurée par 18F-NaF PET/CT par rapport à des participants avec un niveau de Lp(a) inférieurs. Par la suite nous avons confirmé que des variants dans le gène PCSK9 associées à des niveaux de C-LDL inférieurs sont également associées à un risque réduit de SA et nous avons démontré que PCSK9 est présente dans les valves aortiques humaines. Notre approche expérimentale in vitro, a montré que le traitement des cellules interstitielles valvulaires (VIC) avec un anticorps anti-PCSK9 réduisait l'accumulation de calcium dans les VIC soumis à un stimulus pro-ostéogénique. Bien qu’une association entre une activité plasmatique plus élevée de Lp-PLA2 et le risque de SA ait été observé, aucune association entre des variants génétiques au locus PLA2G7, associées à la masse ou à l'activité de LpPLA2, et le risque de SA n’a été observée. Par conséquent, il est peu probable que la masse ou l'activité de LpPLA2 représente un facteur de risque causal ou une cible thérapeutique de la SA. Finalement, nous avons montré que les individus avec un score de santé cardiovasculaire idéale plus élevé avaient un risque de SA significativement réduit de 55% comparativement aux individus avec un score plus faible. L’ensemble de ces résultats suggère que les inhibiteurs présents et futurs de PCSK9 et de la Lp(a) pourraient être repositionnés afin de lutter contre la propagation de la SA. Finalement, nous avons observé une association importante entre les facteurs de risque associés à un mode de vie sain et l’incidence de la SA, suggérant ainsi que la SA pourrait être enrayée. / Aortic stenosis (AS) is characterized by a narrowing of the aortic valve opening, resulting in resistance to the flow of blood through it. The fibrocalcific processes involved in the pathophysiology of AS were once considered to be degenerative due to time-dependent leaflets thickening with passive calcium deposition. Henceforth, it is recognized that calcific aortic valve disease is an active disease process with the deposition of lipoproteins, inflammatory cascade and active calcification. In the absence of effective pharmacological therapy, the only way to improve the prognosis is aortic valve replacement. However, it converts a native valve disease into a prosthetic disease. AS and cardiovascular diseases share many risk factors, including systemic hypertension, type 2 diabetes, obesity, and high cholesterol. Within this thesis, I am particularly interested in three shared risk factors, approved targets of therapies or therapies under development targeting cardiovascular diseases: lipoprotein(a), PCSK9 (involved in the metabolism of low-density lipoproteins cholesterol/ LDL-C) and lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2). The first research hypothesis was that drugs targeting the three aforementioned risk factors can be repositioned in treatment of AS. The associated objective was to provide evidence of causality between lipoprotein(a), PCSK9 and Lp-PLA2 in the risk of AS. The second research hypothesis was that the risk of AS can be reduced by adopting a healthy lifestyle and managing clinical risk factors. The associated objective was that an ideal cardiovascular health score defined by body mass index, diet, physical activity, smoking status, systemic blood pressure, type 2 diabetes, total cholesterol is associated to the risk of AS. The results of this thesis suggest that patients with AS are characterized by a higher level of Lp(a), compared to individuals without AS. By studying the association between a weighted genetic risk score associated with higher Lp(a) levels and the risk AS stratified for the presence of coronary artery disease, we found the association between genetically elevated Lp(a) level and AS to be independent of the presence or absence of coronary artery disease. To further characterize the association between Lp(a) with valve calcification, we evaluated microcalcification of the aortic valve by 18F-NaF positron emission tomography coupled with computed tomography (PET/CT). In adults without AS, our results suggest that compared to individuals with lower levels of Lp(a), individuals with a high level of Lp(a) had a 40% higher uptake of 18F-NaF in the aortic valve. In a proof of concept study, we observed that compared to participants with a lower Lp(a) level, first-degree relatives of patients with AS and a high level of Lp(a) may be at higher risk for aortic valve microcalcification assessed by 18F-NaF PET/CT. Subsequently, we confirmed that variants in the PCSK9 gene lowering LDL-C levels are also associated with a reduced risk of AS and we showed that PCSK9 is expressed in human aortic valves. Our in-vitro experimental v approach has demonstrated that the treatment of valve interstitial cells (VICs) with an anti-PCSK9 antibody reduces calcium accumulation in VICs exposed to a pro-osteogenic stimulus. We also observed that a higher activity of Lp-PLA2 in the plasma is associated with a higher risk of AS. However, we found no association between genetic variants at the PLA2G7 locus associated with the mass or activity of Lp-PLA2 and the risk of AS. Therefore, the mass or activity of Lp-PLA2 is unlikely to represent a causal risk factor or a therapeutic target for AS. Finally, we showed that compared to individuals with a lower ideal cardiovascular health score, individuals with a higher score had a significantly 55% reduced AS risk. All of these results suggest that the present and future inhibitors of PCSK9 and Lp(a) could be repositioned in order to fight the spread of AS. Ultimately, we observed a substantial reduction in the risk of AS in people with a healthy lifestyle who controlled clinical risk factors, suggesting that AS could be a preventable disease.

La sténose aortique (SA) est actuellement la maladie valvulaire la plus commune et sa prévalence est en constante augmentation dans les pays occidentaux. Elle consiste en une rigidification des feuillets de la valve aortique, qui peut évoluer en calcification dans le stade le plus avancé de la maladie, entrainant ainsi un rétrécissement de l'ouverture de la valve et une obstruction du flux sanguin du ventricule gauche vers l'aorte. À ce jour, aucun traitement pharmacologique n' existe pour le traitement ou la prévention de cette maladie. La seule option reste le remplacement de la valve aortique calcifiée par une prothèse (mécanique ou biologique). La lipoprotéine(a) [Lp(a)] a été identifiée comme principal facteur de risque de de la SA. Cette lipoprotéine est constituée d'une particule de type développement lipoprotéine de faible densité (LDL) reliée à une partie protéique, l'apolipoprotéine(a) [apo(a)]. L'apo(a) est composée de domaines kringles (KIV₁₋₁₀ et KV), tous présents e n un unique exemplaire excepté le KIV₂ qui peut être présent en de multiples copies, dont le nombre est principalement déterminé génétiquement. Ce nombre de KIV₂ génère des isoformes d'apo(a) de différentes tailles. Il a été démontré génétiquement que la taille de l'apo(a) est inversement proportionnelle à la concentration plasmatique en Lp(a), et au risque conféré par ces concentrations. Certains domaines kringles de la Lp(a) possèdent des sites de liaison à la lysine, qui pourraient lui permettre de se lier à des protéines. La Lp(a) étant constituée d'une particule de type LDL, elle en possède les caractéristiques athérogènes. Néanmoins, elle est encore plus athérogène et ce potentiel délétère pourrait être lié à la présence de protéines sur son apo(a). Ainsi, l'objectif principal de cette thèse était de caractériser le protéome de la Lp(a) et d'investiguer son association avec la SA. Dans un premier temps, nous avons ainsi étudié le protéome de la Lp(a) en utilisant une méthode non ciblée pour identifier de façon non biaisée les protéines qui la rendent plus athérogène que les LDL d'une part, et expliquant son rôle dans le développement de la SA d'autre part. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'association de la Lp(a) avec une enzyme, l'autotaxine (ATX). En effet, des travaux ont récemment démontré que l' ATX était transportée par la Lp(a) au sein de la valve aortique dans la SA, mais également que son activité plasmatique était augmentée dans le cadre de cette pathologie dans une étude épidémiologique. Cette enzyme, principalement sécrétée par le tissu adipeux, est à l'origine de la formation de l'acide lysophosphatidique (LysoPA), qui est impliqué dans des processus pro-inflammatoires, menant, entre autres, à la calcification de la valve aortique. En utilisant des analyses protéomiques en label free , nous avons pu identifier 15 protéines préférentiellement associées à la Lp(a) comparativement aux LDL, dont certaines semblaient être impliquées dans des mécanismes athérogènes. Dans une étude de randomisation mendélienne, nous avons démontré qu'une exposition à des concentrations élevées en Lp(a) avait des effets mineurs sur le protéome plasmatique. Une seconde étude de protéomique a révélé des différences potentielles entre Lp(a) de sujets avec et sans SA qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes avec Lp(a) élevée ne développent pas de SA. De plus, une étude transcriptomique sur des valves calcifiées explantées a démontré qu'un gène était potentiellement différentiellement exprimé en présence vs en absence de Lp(a), suggérant ainsi différents mécanismes. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à l'ATX, et avons confirmé son association avec la Lp(a), via sa partie apo(a). La mesure du complexe ATX-Apo(a) permettait également de mieux prédire le développement de la SA, et donc pourrait être utilisée comme potentiel nouveau biomarqueur. Enfin, nous avons investigué l'impact de la chirurgie bariatrique sur les concentrations plasmatiques de l'ATX et avons démontré une diminution de cette enzyme après ce type de chirurgie. Cette dernière étude ouvre la porte à l'hypothèse selon laquelle une intervention visant à réduire les niveaux d'une des protéines associées à la Lp(a) pourrait avoir un potentiel thérapeutique. Ces travaux nous ont permis de mieux caractériser le protéome de la Lp(a) et d'identifier de potentiels nouveaux biomarqueurs de la SA, ce qui pourrait aider à mieux cibler les sujets dont le protéome est plus « à risque » et qui bénéficieraient le plus d'un traitement ciblant la Lp(a). / Calcific aortic valve stenosis (CAVS) is currently the most common valvular disease, and its prevalence, over the years, is increasing in developed countries. CAVS is first characterized by valve leaflet thickening which may lead to calcification at the most advanced phase of the disease. This leads to blood flow obstruction from the left ventricle to the aorta. There is currently no pharmacological treatment or prevention for this disease, the only therapeutic option being the aortic valve replacement by a prosthesis (biological or mechanical). Lp(a) as been identified as the main risk factor for the development of CAVS. Lp(a) is an LDL-like particle bound to a protein part, apo(a). Apo(a) is composed of different kringle domains (KIV₁₋₁₀ and KV), all present once except for KIV₂ which can be present in several copies (mainly genetically determined), generating different size isoforms. Apo(a) siz e is inversely proportional to Lp(a) levels and to the Lp(a) attributable risk. As LDL is a part of Lp(a), Lp(a) has all its atherogenic properties, but has more deleterious effects, potentially linked to apo(a). Indeed, kringles in apo(a) have lysine binding sites that could link different proteins. The first objective of this study was to investigate the Lp(a) proteome to see if Lp(a) carries proteins involved in atherosclerotic pathways, and if Lp(a) proteome could help explain the development of CAVS in subjects with high Lp(a). For this purpose, we isolated and compared Lp(a) and LDL proteome from healthy subjects and Lp(a) from healthy and CAVS patients. Using label free mass spectrometry analysis, we identified 15 proteins preferentially associated with Lp(a) compared to LDL. These proteins appear to be involved in pro inflammatory or pro atherosclerotic mechanisms. Additional genetic analysis shows that lifelong exposure to Lp(a) did not influence the plasma proteome. The second proteomic study found 9 proteins potentially associated with the Lp(a) of CAVS subjects, and 3 with the Lp(a) of controls. A transcriptomic analysis on explanted calcified aortic valves revealed one gene potentially differently regulated according to Lp(a) levels, and different pathways influenced by these different concentrations. To complete our untargeted proteomic analysis, we chose to study autotaxin, for which the link with Lp(a) and CAVS has already been demonstrated. Recent work has suggested that ATX was transported by Lp(a) into the aortic valve in CAVS, and its activity was also increased in CAVS. ATX is mainly secreted by adipose tissue and is a key enzyme for the formation of lysophosphatidic acid, which is involved in pro inflammatory processes which can lead to aortic valve calcification. Our initial study allowed us to confirm the association between Lp(a) and ATX, via apo(a). Moreover, ATX-Apo(a) levels seemed to predict CAVS, and thus could be used as a new biomarker. Finally, we studied the effect of bariatric surgery on ATX levels and showed a decreased of ATX levels after surgery. To conclude, the study of the Lp(a) proteome could provide new biomarkers and potential therapeutic targets for CAVS and could help targeting subjects with a more deleterious Lp(a) proteome. Moreover, interventions leading to a decrease in Lp(a) associated proteins could lead to a decrease of Lp(a) associated risk of disease.

La sténose aortique calcifiante est la maladie cardiovasculaire la plus commune dans les pays développés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle systémique. L’évaluation de la sévérité hémodynamique de la sténose aortique est très simple sauf lorsqu’il existe une discordance entre les indices échocardiographiques de sévérité, ce qui est le cas chez 30 à 60% des patients. L’occurrence de cette discordance est bien connue et acceptée dans le cas des patients avec bas débit avec ou sans diminution de la fraction d’éjection. Par contre chez les patients avec un débit cardiaque normal, cette discordance est attribuée à des erreurs de mesure et la sténose est considérée comme non-sévère. Or, nous avons montré récemment qu’au moins 50% des patients dans cette situation pouvaient avoir une sténose aortique sévère et le besoin de subir un remplacement valvulaire aortique afin d’éviter un devenir très sombre. Cette discordance pourrait être fortement liée à la concomitance d’une hypertension artérielle systémique et/ou d’une compliance artérielle diminuée. La présence d’un ou deux de ces facteurs pourrait pseudo-normaliser le gradient transvalvulaire et ainsi masquer la sévérité de la sténose aortique. Notre équipe a d’ailleurs récemment démontré que les patients avec hypertension artérielle systémique ou une compliance artérielle diminuée avaient une sténose aortique moins sévère évaluée par échocardiographie alors que la quantité de calcium, mesuré par tomodensitométrie, sur la valve aortique était identique à celle des patients normotendus et avec une compliance normale. Malheureusement dans cette étude, les mesures de pression artérielle et de compliance étaient faites uniquement au niveau périphérique. Nous avons émis l’hypothèse que le calcul de la compliance centrale expliquerait mieux la discordance entre les marqueurs échocardiographiques de sévérité de la sténose aortique chez des patients normotendus. Nous avons donc réalisé une étude chez 224 patients avec sténose aortique qui ont eu une échocardiographie et une mesure de la compliance artérielle périphérique et centrale à l’aide du SphygmoCor® . / Calcifying aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic hypertension. Evaluation of the hemodynamic severity of aortic stenosis is very simple except when there may be a discrepancy between echocardiographic indices of severity, in 30 to 60% of patients. The occurrence of this discrepancy is well known and accepted in the case of patients with low flow with or without reduction of the left ventricule ejection fraction. On the other hand, in patients with normal cardiac output, this discrepancy is attributed to measurement errors and the stenosis is considered non-severe. However, we have recently shown that at least 50% of patients in this situation may have severe aortic stenosis and in need for aortic valve replacement to avoid a very dark fate. This discrepancy could be strongly related to the concomitance of systemic arterial hypertension and / or decreased arterial compliance. The presence of one or two of these factors could pseudo-normalize the transvalvular gradient and thus mask the severity of the aortic stenosis. Our team has recently demonstrated that patients with systemic arterial hypertension or decreased arterial compliance had a less severe aortic stenosis assessed by echocardiography while the amount of calcium, measured by computed tomography, on the aortic valve was identical to that of normotensive patients and with normal compliance. Unfortunately, in this study, blood pressure and compliance measurements were made at the peripheral level. We hypothesized that measurement of central compliance would better explain discordance between echocardiographic markers of aortic stenosis severity. We thus performed a study in 224 patients with aortic stenosis who underwent a Dopplerechocardiography and a measure of peripheral and central compliance with the use of SphygmoCor® .

La sténose aortique (SA) calcifiante est la troisième maladie cardiovasculaire en importance dans le monde. De surcroît, elle est au premier rang du palmarès des maladies valvulaires dans les pays industrialisés. Elle a longtemps été perçue comme étant une pathologie aux mécanismes dégénératifs passifs. Néanmoins, un nombre grandissant d'études ont démontré que cette maladie est active et régulée par diverses voies de signalisations. D'ailleurs, plusieurs facteurs de risques influencent le développement de la SA. Les mécanismes les plus importants, mais mal définis, qui sont impliqués dans la pathobiologie de la SA sont l'infiltration lipidique, l'inflammation, la fibrose et la calcification. Les liens qui unissent ces voies sont en investigations constantes. De meilleures connaissances vont permettre de découvrir une ou des avenues thérapeutiques contre le développement de la SA. D'une part, le système rénine-angiotensine (SRA) serait une cible thérapeutique possible contre le développement de la SA. Deux médicaments peuvent bloquer le SRA: les antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine II (ARA) et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA). Il est connu que l'activation du SRA est impliquée dans les processus d'inflammation, de fibrose et de remodelage des tissus de la valve aortique. D'autre part, la modulation de l'inflammation pourrait avoir des effets dans le développement de la SA. Cependant, son impact réel sur la progression active de la calcification dans le SA n'est pas encore établi. Dans un premier temps, nous avons démontré que la prise d'ARA et non d'IECA est reliée à une diminution du degré de remodelage, de fibrose, de certains marqueurs d'inflammation et de la progression de la SA. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que l'inflammation est un régulateur actif de la SA. Elle est associée à des indices de sévérités hémodynamiques augmentés, à une haussée de la néovascularisation et à l'apparition de métaplasie osseuse. Pour terminer, il a été établi que la calcification est un élément crucial dans la développement de la SA. L'accumulation de dépôts calciques sur les feuillets de la valve aortique crée un obstacle au passage du sang. Parallèlement, dans l'os, le système ecto-purinergique est essentiel pour le maintient d'une balance efficace entre la formation et la résorption osseuse. Dans la SA, il n'a jamais été étudié en profondeur. Dans cette thèse, il a été montré que l'inhibition de l'ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) favorise l'activation du récepteur à nucleotide, le P2Y2 ainsi que sa signalisation anti-apoptotique et anti-calcifiante. En somme, les travaux effectués pendant ce doctorat suggèrent que l'utilisation d'ARA et d'inhibiteurs des ectonucléotidases ENPP1 s'avèrent être des avenues thérapeutiques prometteuses dans le traitement de la SA.

La sténose aortique est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente dans les pays industrialisés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement médical efficace pour réduire sa progression et ses effets néfastes sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche. Le remplacement valvulaire aortique est le seul traitement efficace de la sténose aortique sévère symptomatique. Afin de développer des approches pharmacologiques efficaces pour réduire la progression de la maladie, il est primordial d’élucider les facteurs et les mécanismes qui sont impliqués dans sa pathogénèse. La sténose aortique, qui se caractérise par un dépôt progressif de calcium au niveau des feuillets et de l’anneau de la valve aortique, a longtemps été considérée comme une maladie dégénérative. Cependant, de récentes études ont suggéré que la sténose aortique était un processus actif vraisemblablement lié à l’athérosclérose. La sténose aortique apparait comme une pathologie complexe faisant intervenir différents processus liés à l’obésité viscérale et au syndrome métabolique, mais aussi à la dérégulation du métabolisme phospho-calcique. De plus, ces processus impliqués au niveau valvulaire peuvent aussi intervenir au niveau de l’aorte et du ventricule gauche. L’évaluation des mécanismes physiopathologiques impliqués à la fois au niveau de la valve, de l’aorte et du ventricule, ainsi que leurs interactions, permettrait de mieux connaitre et comprendre la pathologie valvulaire calcifiante et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette population. L’objectif général de mon projet de doctorat est d’identifier et de déterminer l’impact respectif des différents facteurs métaboliques liés à l’obésité viscérale sur la progression de la sténose aortique, et du remodelage et de la dysfonction ventriculaire gauche. / Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. Unfortunately, no medical therapies have been proven to decrease either the progression of valve stenosis or the resulting adverse effects on myocardial remodeling or function. Surgical aortic valve replacement is currently the sole option for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis. To develop efficient pharmacological approaches to slow the progression of aortic stenosis, it is crucial to elucidate the factors and mechanisms that are involved in the pathogenesis of this disease. Aortic stenosis, which is characterized by a progressive calcium deposition in aortic valve leaflets and annulus, has long been considered as a degenerative disease. However, recent studies have suggested that aortic stenosis was an active process likely related to atherosclerosis. Aortic stenosis appears as a complex disease involving several processes related to visceral obesity and metabolic syndrome, as well as deregulation of the phosphor-calcic metabolism. Furthermore, these processes involved at the valvular level appear to be also implicated at the level of the aorta and the left ventricle. Assessment of the pathophysiological mechanisms involded both at the valve, aorta and ventricle, as well as their interactions, would better know and understand calcific valvular disease and identify new therapeutic targets in this population. The general objective of my PhD project is to identify and determine the respective impact of different metabolic factors related to visceral obesity on the progression of the valve stenosis, as well as left ventricular remodeling and dysfunction.