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Die vorliegende retrospektive Studie zur postoperativen Radiochemothera-pie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren sollte die eigenen Ergebnisse mit den prospektiv-randomisierten Studien vergleichend darlegen und dabei den Nutzen einer Radiochemotherapie überprüfen. Insgesamt wurden 155 Patienten in der retrospektiven Analyse eingeschlossen. Die Überlebens- und Rezidivraten des Patientengutes konnten anlehnend zu den publizier-ten Studien reproduziert werden. Ein Vorteil der Radiochemotherapie in Bezug nehmend auf den posttherapeutischen Verlauf konnte hierbei nicht festgestellt werden. Es traten signifikant vermehrt höhergradige Akutne-benwirkungen nach Applizierung der simultanen, systemischen Therapie auf. Die Arbeit konnte zeigen, dass sich durch die Reduzierung der Gesamt-behandungszeit als auch des Intervalls zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Therapie das Gesamtüberleben sowie die lokoregionäre Rezidiv-rate signifikant verbessern ließen. Insgesamt scheinen die Fernmetastasie-rungen und die lokoregionären Rezidive maßgebend für die immer noch un-befriedigenden Überlebensraten zu sein. Gegenstand weiterer Untersu-chungen sollte daher die Optimierung der prätherapeutischen Diagnostik sowie der adjuvanten Therapie sein.

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In dieser Arbeit wurden 48 Patienten nach multimodaler Tumortherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom im Rahmen der CAO/ARO/AIO-04-Studie untersucht. Die Patienten wurden neoadjuvant radiochemotherapiert und entweder in Arm A mit 5-FU (1. und 5. RTx-Woche, 1000 mg/m2/Tag) oder in Arm B mit 5-FU und Oxaliplatin (5-FU Tag 1-14 und Tag 22-35, 250 mg/m2/Tag; Oxaliplatin Tag 1,8,22,29, 50 mg/m2/Tag) zusätzlich zur Bestrahlung mit 50,4 Gy (1,8 Gy/Tag; 3DCRT oder IMRT oder VMAT oder VMAT und 3DCRT) behandelt. Bei Nachsorgeuntersuchungen (NS) 1 und 2 Jahre nach Therapieende wurde die Spättoxizität nach LENT/SOMA-Kriterien erfasst. Blutproben wurden akquiriert zur Durchführung des Mikronukleustests (MNT), eines zuverlässigen und einfach durchführbaren Tests zur Darstellung genomischer Schäden in peripheren Blutlymphozyten (PBL). Innerhalb des Kollektivs trat eine interindividuelle Variabilität der Mikrokern(MK)-Ausbeuten auf, die nur zum Teil (Effekt des Geschlechts bei BE 1y) durch Patientenalter und geschlecht, Bestrahlungsart und –volumina und Zeitpunkte der NS erklärt werden konnte. Bezogen auf einzelne Patienten traten im Verlauf der NS konstant hohe bzw. niedrige MK-Ausbeuten auf. Im Vorfeld konnte eine Zunahme der MK-Ausbeuten im Verlauf der RCT gezeigt werden (Helms 2010; Hennies 2010; Wolff et al. 2011b). Die MK-Ausbeuten waren jeweils 1 Jahr und 2 Jahre nach Ende der RCT signifikant (p<0,0001) über dem Level von vor Beginn der RCT. Die MK-Ausbeuten lagen bei beiden NS signifikant (p<0,0001) unter dem Level des Endes der RCT. Für die Gesamt-, Rektum- und Hautspättoxizität bestand keine Korrelation mit dem Ausmaß der MK-Ausbeuten. Die Befunde im Bereich der Blase sollten weiter beobachtet werden, da ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Blasenspättoxizität und den MK-Ausbeuten bei der 1. NS bestand. Auf der einen Seite kann vermutet werden, dass genetische Faktoren (Radiosensitivität) interindividuelle Schwankungen der MK-Ausbeuten erklären könnten. Auf der anderen Seite könnten dezidiertere Kenntnisse der Einflussvariablen (z. B. integrale Dosis des Knochenmarks) zur Klärung beitragen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit könnten die Kenntnis der Relation experimentell darstellbarer zytogenetischer Schäden und klinischer Folgen einer multimodalen Tumortherapie bei einzelnen Patienten verbessern.

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Hintergrund: Die Prognose von Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs konnte trotz multimodaler Therapieregime in den letzten Jahren nicht wesentlich verbessert werden. Neue Therapieansätze sind also von hoher Bedeutung. Methoden: In dieser Arbeit wurde ein Patientenkollektiv von 66 Patienten untersucht, welches im Zeitraum von Oktober 2010 bis Oktober 2012 wegen eines Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs mit einer konkomitanten Radiochemotherapie (RCT) in der Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universitätsmedizin Göttingen behandelt wurde. Die Plasmen dieser Patienten wurden zu drei unterschiedlichen Zeitpunkten der Behandlung auf das Vorliegen der vier Chemokine CCL2, CCL5, CCL20 und CXCL12 und des Akut-Phase-Zytokins IL-6 und deren Konzentrationsveränderungen während der RCT mittels ELISA (Enzyme-linked-Immunosorbent-Assay) untersucht. Dabei wurde sowohl ein möglicher Zusammenhang zwischen der Konzentration und der Behandlungsmodalität als auch ein Zusammenhang zwischen der Konzentration und dem Lymphknotenstatus analysiert.  Ergebnisse: Unsere Ergebnisse zeigen sowohl, dass CCL2 im Plasma dieses Kollektivs nachweisbar ist, als auch einen signifikanten Anstieg der CCL2-Konzentration während einer RCT. Bei Patienten, die zu Beginn der Therapie noch einen manifesten Tumor hatten, ließ sich ein signifikant niedrigerer CCL2-Spiegel messen als bei Patienten, die im adjuvanten Rahmen eine RCT erhielten. Im Vergleich der CCL2-Konzentrationen bei Patienten mit unterschiedlichem Lymphknotenstatus  konnten wir keine signifikanten Werte messen. Während der RCT maßen wir einen signifikanten Abfall der CCL5-Konzentration im Plasma. Patienten, die aufgrund der Ausdehnung des Tumors inoperabel waren, hatten signifikant höhere CCL5-Spiegel als Patienten, die vor Beginn der RCT operiert wurden. Ein signifikanter Unterschied zwischen einem positiven oder negativen Lymphknotenstatus ließ sich bei CCL5 nicht feststellen. Die CCL20-Konzentration fiel während der RCT signifikant ab. Ein Vergleich des unterschiedlichen Lymphknotenstatus zeigte keine Signifikanz. Unsere Ergebnisse zeigen weiterhin, dass die CXCL12-Konzentration nicht signifikant während einer RCT anstieg. Der Unterschied der CXCL12-Konzentration getrennt nach positivem oder negativem Lymphknotenstatus war ebenfalls nicht signifikant. Während einer RCT analysierten wir einen signifikanten Anstieg der IL-6-Konzentration. Die Konzentration des Akut-Phase-Zytokins war zu zwei Zeitpunkten unserer Messung in primär behandelten Patientenplasmen signifikant höher als in adjuvant behandelten Patientenplasmen. Einen signifikanten Unterschied der IL-6-Konzentration zwischen einem positiven oder negativen Lymphknotenstatus konnten wir nicht messen. Diskussion: Die klinische Relevanz der dargestellten Ergebnisse ist aufgrund der einfach zugänglichen Probengewinnung und Methodik und einer möglichen Verwendung als Biomarker für das Tumoransprechen und die Prognose als hoch einzuschätzen. Wie in dieser Arbeit z. B. bei dem Chemokin CCL5 gezeigt, könnte es in Zukunft von klinischer Bedeutung sein, eine individualisierte Therapie für Patienten mit unterschiedlichem Krankheitsstadium (Inoperabilität oder Operabilität des Tumors) etablieren zu können. In der vorgelegten Arbeit ließ sich eine signifikant höhere CCL5-Konzentration im Plasma bei Patienten mit Vorliegen des Primärtumors messen im Vergleich zu Patientenplasma, welches adjuvant behandelt wurde. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass CCL5 direkt vom bestehenden Tumor ins Blut sezerniert wird und somit auch als möglicher Biomarker in der Diagnose und Therapie des Kopf-Hals-Malignoms genutzt werden könnte.  Sollten sich durch weiterführende Untersuchungen die hier beschriebenen Effekte bestätigen, ist die Anwendung im klinischen Alltag als eine sinnvolle Ergänzung zur bisherigen Behandlung in der Therapie von Patienten mit einem Malignom des Kopf-Hals-Bereichs denkbar.

Die vorliegende retrospektive Studie zur postoperativen Radiochemothera-pie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren sollte die eigenen Ergebnisse mit den prospektiv-randomisierten Studien vergleichend darlegen und dabei den Nutzen einer Radiochemotherapie überprüfen. Insgesamt wurden 155 Patienten in der retrospektiven Analyse eingeschlossen. Die Überlebens- und Rezidivraten des Patientengutes konnten anlehnend zu den publizier-ten Studien reproduziert werden. Ein Vorteil der Radiochemotherapie in Bezug nehmend auf den posttherapeutischen Verlauf konnte hierbei nicht festgestellt werden. Es traten signifikant vermehrt höhergradige Akutne-benwirkungen nach Applizierung der simultanen, systemischen Therapie auf. Die Arbeit konnte zeigen, dass sich durch die Reduzierung der Gesamt-behandungszeit als auch des Intervalls zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Therapie das Gesamtüberleben sowie die lokoregionäre Rezidiv-rate signifikant verbessern ließen. Insgesamt scheinen die Fernmetastasie-rungen und die lokoregionären Rezidive maßgebend für die immer noch un-befriedigenden Überlebensraten zu sein. Gegenstand weiterer Untersu-chungen sollte daher die Optimierung der prätherapeutischen Diagnostik sowie der adjuvanten Therapie sein.

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The definition of clinical target volume (CTV) margins around gross tumor volume (GTV) for radiotherapy of esophageal cancer (EC) and many solid tumors is still a challenge hence the currently available in-vivo imaging techniques still fail to detect areas of microscopic tumor extension (MTE). Many parameters of the tumor microenvironment (TME), e.g., tumor cell proliferation, cancer stem cells, hypoxia, kinases, immune architecture and patient-specific parameters are hypothesized as inducers of MTE in esophageal cancer and other tumors. The correlation of these TME biomarkers with MTE before, during or after radiochemotherapy (RCHT) is crucial in the era of image-guided, adaptive high-precision photon or particle therapy. In this thesis, two study cohorts were used to assess some selected TME biomarkers and their predictive value on MTE for an improved CTV definition. The first study used immunohistochemistry analysis for the assessment of TME marker namely HIF-1α, Ki67, p53, CXCR4 and PD1 in a cohort of retrospectively collected formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) blocks of EC patients treated with either neoadjuvant radiochemotherapy plus resection (NRCHT+R) or resection alone (R). The subsequent study employing a multiplex-immunofluorescence technique assessed the expression of various markers, i.e., FAK, ILK, CD44, HIF-1α and Ki67, in a cohort of prospectively prepared FFPE resection specimens of EC patients with implantable fiducial gold markers at the proximal and distal tumor borders illustrating the GTV prior to NRCHT+R and correlated those markers to the MTE. The findings from our first study showed upregulation of HIF-1α, Ki67, p53, CXCR4 and PD1, within squamous cell carcinoma (SCC) and adenocarcinoma (AC) patients treated with R compared to those having undergone NRCHT+R. In the second study higher expression of FAK+, CD44+, HIF-1+, and Ki67+ cells in tumor-nests than in tumor-stroma of both SCC and AC patients was found, although ILK+ cells were higher in tumor stroma. In addition, MTE reaching up to 31 mm beyond the fiducial markers was found in three patients (all cT3N1) with a stronger expression of FAK+, CD44+ and ILK+ cells in tumor-nests in between the fiducial markers (former GTV) and beyond those (former CTV), even after NRCHT. In conclusion, there is thus far no evidence that the TME influences the CTV margin on an individual patient basis, hence differences in the TME between patients with residual tumor cells in the original CTV compared to those without were not detected.