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Proteins are the primary functional units of biology and the direct targets of most drugs, yet there is limited knowledge of the genetic factors determining inter-individual variation in protein levels (protein quantitative trait loci (pQTLs)). Limitations in high-throughput proteomic measurement technology have meant well-powered genome-wide association studies for large number of proteins so far have lagged behind many of the other "omic" studies such as transcriptomics and metabolomics. This is made more challenging by the complexity of human plasma, characterised by high dynamic range spanning several magnitudes of concentrations and a large number of low abundance proteins. By using an expanded high-throughput multiplex aptamer-based proteomic assay with more than twice the proteome coverage of previous studies, I am able to greatly expand on existing knowledge on genetic determinants of human plasma proteins through testing 10.6 million DNA variants against levels of 2,994 proteins in 3,301 individuals. I identify 1,927 genetic associations with 1,478 proteins, replicating many previous associations as well as gaining novel insights into the genetic architecture of the human plasma proteome. I use several approaches to highlight the application of pQTLs to biology and disease. I show several examples linking distant pQTLs to biologically plausible genes and demonstrate the mediation of distant pQTL by local protein levels, highlighting the role of protein-protein interactions. In addition, I find epistatic effects of genetically determined phenotypes (blood group and secretor status) on protein levels. Through linking previous disease associations, I show that disease associated variants are enriched for pQTLs and I provide insights into possible mechanisms underpinning some of the disease loci. Finally, I identify causal roles for protein biomarkers in disease through multivariable Mendelian randomisation (MR) analysis, leveraging on the simultaneous measurement of multiple functionally related proteins in a locus to account for potential pleiotropic effects. Whereas MR studies of plasma proteins have been constrained by availability of few suitable genetic instruments, the data generated here remedy this bottleneck by furnishing an extensive toolkit. Overall, the work within this thesis foreshadows major advances in post-genomic science through increasing application of novel bioassay technologies to major population biobanks.

The application of multivariable Mendelian randomisation (MVMR) to analyse time-varying data with multiple measurements of both an exposure and an outcome is unclear. The purpose of this thesis is to develop and examine the properties of a potential model to extend MVMR to handle two measurements of both an outcome and an exposure. The exposure effect at Time 1 is estimated using univariable Mendelian randomisation (MR), while the exposure effects at Time 2 are estimated using MVMR by using a set of single nucleotide polymorphisms (SNPs) exclusive to the first outcome measurement. Simulations examining the properties of the causal effect estimates in the model under different scenarios were undertaken. The scenarios included different sampling schemes (1, 2, or 4 samples) for summary statistics. Confidence intervals were too wide, over-coverage was present when following the one-sample scheme, while slight under-coverage in both the two-sample and four-sample schemes was observed. Parameter estimators appeared to be mainly unaffected by increasing instrument strength. Increasing the number of SNPs pertaining to each exposure led to increased biases for the parameters affecting the second outcome measurement. Lastly, parameter estimates maintained acceptable coverage and small biases for different scenarios of overlapping SNPs. The inclusion of SNPs pertaining to the first outcome measurement in a time-varying MVMR model with two exposure and two outcome measurements allows for the estimation of exposure effects at both time points. However, the apparent drop in performance when the number of SNPs increases is of concern. / Thesis / Master of Science (MSc)

This research is concerned with the utilization of chance as a stimulus to encourage experiment and discovery in sculpture. The aims of this research project were: to examine the role of chance within the creative process and previous artists' use of chance; to develop and test a 'chance orientated device' which can introduce chance into any sculptor's creative process; to consider the results of such tests and postulate as to the efficaciousness of such a device. An initial interest in chance came about through the author's personal experience of making sculpture and the fact that the author derived greater pleasure from the end product when to some extent its final form had been determined by factors beyond the author's control. Also, such work appeared to receive more favourable peer judgement and praise than work in which chance had played no part. These events aroused a curiosity as to why chance appeared to have such a positive effect upon the author's creative process and whether or not this effect could be enhanced, and extended to other sculptors. A critical review of literature concerning the scientific study of creativity revealed that chance was recognised as a contributory and often catalytic factor in all fields of creativity, whilst a review of previous artists' use of chance identified the deliberate use of chance in a number of processes, products and philosophies of major art movements and influential artists throughout the twentieth century. It was concluded that chance was a significant yet neglected factor within the creative process, with little accreditation to be found. The methods that previous artists employed to introduce chance had been based upon idiosyncratic techniques which lacked the cohesion and objectivity which the principle of chance demanded. In order to rectify this, the author proposed the development of a 'chance-orientated interactive device' (C.O.J.D.), which possessed the ability to introduce chance into any person's creative process by exploiting the decision making process inherent within creativity. The device, known as ARP (Art as Random Process), exists in 'Hypercard', an Apple Macintosh application which allows non-linear organization of information in relational structures of either text, image, or sound, and has been designed to introduce chance into both the mental and physical processes of making sculpture. ARP exploits the principle of chance by offering the user an opportunity to receive random selections from various alternatives, all of which (both actually and theoretically), relate to the production of sculpture (for example, the user could receive a randomly selected material, a randomly selected shape, or a randomly selected place, etc). By making use of such chance processes, the user is freed from personal likes and dislikes because ARP provides chance combinations of elements that they perhaps would not have chosen themselves. By encouraging users to consider 'random selections', ARP aims to stimulate creativity by acting as a 'habit breaker' to the more experienced sculptor, and as an 'eye-opener' to the less experienced sculpture student. The development of ARP has involved several experiments (using both author and others as participating subjects), which not only tested the design of the device, but attempted to measure the difference, if any, between sculpture produced by purely 'personal decision making procedures', and sculpture produced by 'chance effected decision making procedures'. Ultimately, ARP has been tested and endorsed by a number of prominent sculptors, the majority of whom found ARP to be fascinating, relevant and stimulating. The prototype has successfully demonstrated the immense potential for the future development of ARP, not only within the sculptor's studio, but as an educational device (in any creative profession), and as a methodological 'tool' for further research.

From the individual to species level, it is common for animals to have connections with one another. These connections can exist in a variety of forms; from the social relationships within an animal society, to hybridisation between species. The structure of these connections in animal systems can be depicted using networks, often revealing non-trivial structure which can be biologically informative. Understanding the factors which drive the structure of animal networks can help us understand the costs and benefits of forming and maintaining relationships. Multivariate modelling provides a means to evaluate the relative contributions of a set of explanatory factors to a response variable. However, conventional modelling approaches use statistical tests which are unsuitable for the dependencies inherent in network and relational data. A solution to this problem is to use specialised models developed in the social sciences, which have a long history in modelling human social networks. Taking predictive multivariate models from the social sciences and applying them to animal networks is attractive given that current analytical approaches are predominantly descriptive. However, these models were developed for human social networks, where participants can self-identify relationships. In contrast, relationships between animals have to be inferred through observations of associations or interactions, which can introduce sampling bias and uncertainty to the data. Without appropriate care, these issues could lead us to make incorrect or overconfident conclusions about our data. In this thesis, we use an established network model, the multiple regression quadratic assignment procedure (MRQAP), and propose approaches to facilitate the application of this model in animal network studies. Through demonstrating these approaches on three animal systems, we make new biological findings and highlight the importance of considering data-sampling issues when analysing networks. Additionally, our approaches have wider applications to animal network studies where relationships are inferred through observing dyadic interactions.

Lorsque le processus de génération des données ne respecte pas certains des postulats fondant l'analyse statistique du modèle classique de régression linéaire, les tests de permutations offrent une alternative non paramétrique fiable de construction de tests d'hypothèse libres. La première application de cette méthode d'inférence statistique au modèle de régression linéaire simple renvoie à Fisher (1935) et Pitman (1937a,b,1938). Cette méthode de ré-échantillonnage est fondée sur des postulats moins forts que la méthode paramétrique classique et facilement vérifiables en pratique : l'échangeabilité des observations sous l'hypothèse nulle. Si l'utilisation des tests de permutation fait consensus en régression linéaire simple et pour tester l'adéquation d'un modèle en régression multiple, le problème se complique lorsqu'on souhaite mettre à l'épreuve une hypothèse de nullité d'un coefficient de régression partielle. L'étude des conditions d'échangeabilité n'est plus simple dans ce cas. Il n'est alors plus possible de construire des tests exacts plusieurs propositions de tests sont en concurrence. <br />L'objectif principal de notre travail est la comparaison des tests de permutation adaptés aux hypothèses de nullité d'un coefficient de régression partielle dans un modèle linéaire à p variables explicatives, conditionnellement à l'observation d'un échantillon. Quatre méthodes sont comparées, d'une part en recourant à des simulations effectuées dans le cas d'une régression double, puis théoriquement, afin de déterminer les propriétés de biais, de couverture et de puissance de ces tests. Les résultats obtenus sont ensuite étendus au cas de la régression linéaire multiple.<br />Un dernier chapitre complète cette étude en traitant le problème de test de la dépendance partielle entre tableaux de distances interpoints. Nous avons comparé les adaptations des quatre méthodes de test de permutation à ce contexte marqué par la dépendance existant entre éléments d'une matrice de distance et nous avons obtenu dans ce cas des résultats tout à fait différents de ceux qui caractérisent.

Cette thèse porte sur la méthode expérimentale utilisée par les chercheurs du J-PAL en économie du développement. La volonté de ces chercheurs est double: (1) produire des preuves d'efficacité des programmes de développement, (2) afin de guider la décision politique. L'objectif de la thèse est de mener une analyse épistémologique de l'approche du J-PAL. Cette analyse s'offre d'étudier une double dimension: une dimension méthodologique et une dimension théorique. La dimension méthodologique vise à interroger la méthode utilisée par le J-PAL: la randomisation. Deux principales questions guident cette analyse méthodologique: (1) la nature de go/d standard méthodologique de la randomisation, (2) et la possible transposition des résultats obtenus par le J-PAL dans la sphère politique. La seconde dimension (théorique) questionne l'apport du J-PAL aux débats théoriques qui ont traversé l'économie du développement ces dix dernières années. S'intéresser à ces deux dimensions permet d'examiner l'approche du J-PAL dans son ensemble. La thèse montre alors que cette approche offre des résultats dont la validité interne est importante mais dont la validité externe est faible, rendant difficile l'utilisation de tels résultats dans la sphère politique. Cette tension entre la validité interne et la validité externe montre l'antagonisme des deux objectifs que se fixe le J-PAL et définit un problème épistémologique: le refus de théorie ainsi que l'absence de mise en évidence des mécanismes qui sous-tendent les résultats obtenus par le J-P AL empêche ce dernier de produire des recommandations politiques claires.

Cette thèse porte sur la méthode expérimentale utilisée par les chercheurs du J-PAL en économie du développement. La volonté de ces chercheurs est double: (1) produire des preuves d'efficacité des programmes de développement, (2) afin de guider la décision politique. L'objectif de la thèse est de mener une analyse épistémologique de l'approche du J-PAL. Cette analyse s'offre d'étudier une double dimension: une dimension méthodologique et une dimension théorique. La dimension méthodologique vise à interroger la méthode utilisée par le J-PAL: la randomisation. Deux principales questions guident cette analyse méthodologique: (1) la nature de go/d standard méthodologique de la randomisation, (2) et la possible transposition des résultats obtenus par le J-PAL dans la sphère politique. La seconde dimension (théorique) questionne l'apport du J-PAL aux débats théoriques qui ont traversé l'économie du développement ces dix dernières années. S'intéresser à ces deux dimensions permet d'examiner l'approche du J-PAL dans son ensemble. La thèse montre alors que cette approche offre des résultats dont la validité interne est importante mais dont la validité externe est faible, rendant difficile l'utilisation de tels résultats dans la sphère politique. Cette tension entre la validité interne et la validité externe montre l'antagonisme des deux objectifs que se fixe le J-PAL et définit un problème épistémologique: le refus de théorie ainsi que l'absence de mise en évidence des mécanismes qui sous-tendent les résultats obtenus par le J-P AL empêche ce dernier de produire des recommandations politiques claires. / This thesis focuses on the experimental approach used by J-PAL's researchers in development economics. The goal of these researchers is twofold: (1) producing evidence concerning the efficiency of development programs, (2) in order to guide policy decisions. The aim of this thesis is to conduct an epistemological analysis of the J-PAL's approach. This analysis studies two dimensions: a methodological one and a theoretical one. The methodological dimension aims to question the method used by the J-PAL: randomization. Two main questions guide this methodological analysis: (1) randomization's methodological status of «gold standard », (2) and the possibility to transpose the results obtained by the J-P AL in the political area. The second, theoretical, dimension questions the J-PAL's contributions to the (theoretical) debates within development economics over the past ten years. The study of these two dimensions allows an examination of the J-PAL's approach as a whole. The thesis shows that the results of this approach have a strong internal validity at the expense of a weak external validity. This makes the use of such results in the political area difficult. This tension between internal validity and external validity points out the antagonism of the J-PAL's two objectives and defines an epistemological issue: the refusal of a theory along with the lack of emphasis on the underlying mechanisms of the J-PAL's results prevents it from producing clear political recommendations.

Par l’intermédiaire d’Esther Duflo et de son laboratoire le J-PAL, les expérimentations aléatoires ont connu un essor remarquable depuis les années 2000 en économie et sont présentées par leurs promoteurs comme une méthode particulièrement robuste dans l’évaluation d’impact. Combinant méthodologies quantitatives et qualitatives, cette thèse examine la construction sociale de la preuve expérimentale et apporte une contribution à une épistémologie sociale et historique des expérimentations aléatoires, ainsi qu’à la socio-économie de la quantification. Dans une première partie, nous développons une socio-histoire de cette méthode. Les origines des expérimentations aléatoires sont pluridisciplinaires et antérieures à leur utilisation massive en médecine depuis les années 1940, puis en économie depuis la fin des années 1960. Nous en tirons des enseignements méthodologiques éclairant la pratique actuelle des expérimentations aléatoires. Dans un second temps, nous nous intéressons aux acteurs de cette méthode, en nous penchant sur les chercheurs du J-PAL. En procédant à une analyse prosopographique, complétée par une analyse de réseau, nous montrons que les capitaux académiques élevés de ces chercheurs et l’existence de leaders permettent de contrôler et promouvoir la diffusion de la méthode. Dans une dernière partie, nous interrogeons la production de la preuve par les expérimentations aléatoires. En nous attachant à saisir les pratiques expérimentales, nous montrons que les validités interne et externe sont souvent problématiques. Enfin, nous analysons les liens contrariés entre expérimentations aléatoires et politique(s). / With Esther Duflo and her lab (the J-PAL), randomized controlled trials (RCTs) became trendy from the the 2000’s onward in economics and are presented by their advocates as the most robust method for impact evaluation. Relying on mixed methods, this thesis investigates the social construction of experimental evidence and contributes to a social and historical epistemology of RCTs and to the socio-economy of quantification.The first part develops a socio-history of this method. The origins of RCTs are multidisciplinary and precede their extensive use in medicine from the 1940s and in economics from the 1960s onward. This allows us to gain a deeper undestanding of the current use of RCTs.In the second part, we examine the stakeholders of this method, chiefly J-PAL researchers. Our prosopographical analysis, supplemented by a network analysis, demonstrates that their high level of academic capital and the presence of leaders allow for the control and the diffusion of RCTs.In the last part, we scrutinize the production of experimental evidence. By examining RCTs in operation, we show that both their internal and external validity are in many cases compromized. Finally, we explore the convoluted links between RCTs, policy and politics.

Dans cette thèse, nous avons présenté trois méthodes différentes pour l’énumération de sousréseauxparticuliers d’un réseau métabolique: les histoires métaboliques, les ensembles minimaux deprécurseurs et les organisations chimiques. Pour chacune de ces trois méthodes, nous avons présentédes résultats théoriques, et pour les deux premières, nous avons en outre fourni une illustration surcomment les appliquer afin d’étudier le comportement métabolique des organismes vivants. Les histoiresmétaboliques sont définies comme des graphes acycliques dirigés maximaux dont les ensemblesde sources et de cibles sont limités à un sous-ensemble des noeuds. La motivation initiale de cette définitionétait d’analyser des données expérimentales de métabolomique, mais la méthode a égalementété explorée dans un contexte différent. Les ensembles de précurseurs métaboliques sont des ensemblesminimaux de nutriments qui permettent de produire des métabolites d’intérêt. Nous présentons troisméthodes différentes pour l’énumération de tels ensembles minimaux de précurseurs, et nous illustronsleur application dans une étude des échanges métaboliques dans un système symbiotique. Les organisationschimiques sont des ensembles de métabolites qui à la fois sont fermés et s’auto-maintiennent,ce qui reflète des caractéristiques de stabilité dans le sens où aucun nouveau métabolite ne peut êtreproduit et qu’aucun des métabolites déjà présents dans le système ne peut disparaître. / In this thesis, we presented three different methods for enumerating special subnetworks containedin a metabolic network: metabolic stories, minimal precursor sets and chemical organisations. Foreach of the three methods, we gave theoretical results, and for the two first ones, we further providedan illustration on how to apply them in order to study the metabolic behaviour of living organisms.Metabolic stories are defined as maximal directed acyclic graphs whose sets of sources and targets arerestricted to a subset of the nodes. The initial motivation of this definition was to analyse metabolomicsexperimental data, but the method was also explored in a different context. Metabolic precursor setsare minimal sets of nutrients that are able to produce metabolites of interest. We present threedifferent methods for enumerating minimal precursor sets and we illustrate the application in a studyof the metabolic exchanges in a symbiotic system. Chemical organisations are sets of metabolites thatare simultaneously closed and self-maintaining, which captures some stability feature in the