Na primeira parte deste trabalho apresentamos uma forma eficiente para sintetizar quinze novos compostos α-amino-1,3-dicarbonílicos através da reação multicomponente de Ugi. Para estas sínteses foi utilizado o microrreator de fluxo contínuo, um aparelho que possibilita uma excelente transferência de calor, de massa e alta relação superfície / volume. Algumas das vantagens em se utilizar um microrreator de fluxo contínuo na síntese são: redução do tempo de reação, aumento de rendimento, seletividade das reações e menor geração de resíduos. Foi possível assim estudar as reações químicas em condições inéditas, variando parâmetros como: temperatura, pressão, tempo de residência e relação estequiométrica. Um comparativo de rendimento da síntese de quatro moléculas foi realizado e pôde-se notar a eficiência do equipamento utilizado, pois os rendimentos obtidos foram superiores quando as mesmas moléculas foram sintetizadas através da reação one-pot. Um scale-up da reação de Ugi também foi realizado e apresentou um resultado satisfatório. Na segunda parte alguns destes compostos foram utilizados como intermediários na formação de uma ligação amídica e também aplicamos a metodologia relacionada à cicloadição catalisada por cobre entre alquinos e azidas na síntese de cinco novos compostos 1,2,3-triazóis. Este foi o primeiro trabalho realizado no Laboratório de Compostos Heterocíclicos da Faculdade de Ciências Farmacêuticas utilizando o microrreator de fluxo contínuo e este equipamento atendeu as necessidades deste trabalho com efetividade. / The first part of this work we present an efficient way to synthesize fifteen new α-amino-1,3-dicarbonyl compounds through the multicomponent Ugi reaction. For these syntheses was used the continuous flow micro-reactor, an equipment that allows an excellent transfer of heat, mass and high surface / volume ratio. Some of the advantages of using a continuous flow micro-reactor in the synthesis are: reduction of reaction time, increase of yield, selectivity of reactions and less generation of residues. It was possible to study the chemical reactions under new conditions, varying parameters such as: temperature, pressure, residence time and stoichiometric ratio. A yield comparison of the synthesis of four molecules was carried out and it was possible to note the efficiency of the equipment used, because the obtained yields were superior when the same molecules were synthesized through the one-pot reaction. A scale-up of the Ugi reaction was also performed and presented a satisfactory result. In the second part some of these compounds were used as intermediates in the formation of an amide bond and we also apply the methodology related to the copper catalyzed cycloaddition between alkynes and azides in the synthesis of five new 1,2,3-triazoles compounds. It was the first work performed in the Laboratory of Heterocyclic Compounds of the Faculty of Pharmaceutical Sciences using the continuous flow micro-reactor and this equipment met the needs of this work with effectiveness.

A presente dissertação de mestrado descreve estudos sobre as reações multicomponentes A3 na versão assimétrica. Diversas metodologias foram empregadas visando a obtenção de propargilaminas opticamente ativas, que são blocos sintéticos versáteis na preparação de compostos bioativos. O trabalho foi dividido em duas partes. Na primeira parte, estudou-se a utilização de aminas opticamente puras como materiais de partida para a reação tricomponente A3. Neste caso, foi utilizada a 2-metilpropan-2-sulfinamida como amina principal, no entanto, o produto de acoplamento não foi obtido, mesmo em diversas condições testadas. Outras aminas opticamente puras, como a (S)- metilbenzilamina e aminas derivadas de amino ácidos, também foram testadas. Os resultados, quanto às razões diastereoisoméricas e rendimento, foram satisfatórios quando aminas derivadas de amino ácidos foram utilizadas, principalmente quando o éster metílico da L-polina foi empregado como fonte de amina, que levou a formação do produto em bom rendimento e uma razão enantiomérica de 15:85. Na segunda parte do trabalho estudou-se a utilização de auxiliares quirais, na reação de A3, como indutores de assimetria. Para tanto, diversos compostos foram testados como oxazolinas opticamente puras e derivados de L-prolina. / This masters thesis describes studies for the asymmetric version of A3 multicomponent reactions. Several methodologies were employed in order to obtain optically active propargylamines, which are versatile synthetic building blocks on the preparation of bioactive compounds. The work was divided into two parts. In the first part, we investigated the use of optically pure amines as starting materials for the A3-coupling reaction. In this case, we used the 2-methylpropan-2-sulfinamide as the main amine, however, the coupling product was not obtained, even under several reaction conditions. Other optically pure amines such as (S)-methylbenzylamine and amines derived from amino acids, were also tested. The yields and diastereomeric excess were satisfactory when amines derived from amino acids were employed, especially when the methyl ester of L-poline was used as amine source, which led to the formation of the product in good yield and diastereoisomeric ratio. In the second part we studied the use of chiral auxiliaries in the A3-coupling reaction to induce the asymmetry. Therefore, several compounds were tested as optically pure oxazolines and L-proline derivatives.

A presente dissertação de mestrado descreve estudos sobre as reações multicomponentes A3 na versão assimétrica. Diversas metodologias foram empregadas visando a obtenção de propargilaminas opticamente ativas, que são blocos sintéticos versáteis na preparação de compostos bioativos. O trabalho foi dividido em duas partes. Na primeira parte, estudou-se a utilização de aminas opticamente puras como materiais de partida para a reação tricomponente A3. Neste caso, foi utilizada a 2-metilpropan-2-sulfinamida como amina principal, no entanto, o produto de acoplamento não foi obtido, mesmo em diversas condições testadas. Outras aminas opticamente puras, como a (S)- metilbenzilamina e aminas derivadas de amino ácidos, também foram testadas. Os resultados, quanto às razões diastereoisoméricas e rendimento, foram satisfatórios quando aminas derivadas de amino ácidos foram utilizadas, principalmente quando o éster metílico da L-polina foi empregado como fonte de amina, que levou a formação do produto em bom rendimento e uma razão enantiomérica de 15:85. Na segunda parte do trabalho estudou-se a utilização de auxiliares quirais, na reação de A3, como indutores de assimetria. Para tanto, diversos compostos foram testados como oxazolinas opticamente puras e derivados de L-prolina. / This masters thesis describes studies for the asymmetric version of A3 multicomponent reactions. Several methodologies were employed in order to obtain optically active propargylamines, which are versatile synthetic building blocks on the preparation of bioactive compounds. The work was divided into two parts. In the first part, we investigated the use of optically pure amines as starting materials for the A3-coupling reaction. In this case, we used the 2-methylpropan-2-sulfinamide as the main amine, however, the coupling product was not obtained, even under several reaction conditions. Other optically pure amines such as (S)-methylbenzylamine and amines derived from amino acids, were also tested. The yields and diastereomeric excess were satisfactory when amines derived from amino acids were employed, especially when the methyl ester of L-poline was used as amine source, which led to the formation of the product in good yield and diastereoisomeric ratio. In the second part we studied the use of chiral auxiliaries in the A3-coupling reaction to induce the asymmetry. Therefore, several compounds were tested as optically pure oxazolines and L-proline derivatives.

Esta dissertação de mestrado descreve os resultados obtidos acerca da aplicação de reações de acoplamento entre aldeídos, aminas e alquinos (A3) visando a síntese de alcalóides indolizidínicos de ocorrência natural, como a desoxicastanospermina e a swainsonina. A reação de acoplamento-A3 é uma poderosa ferramenta de construção de ligação carbono-carbono e carbono-heteroátomo, permitindo a preparação de propargilaminas que podem ser exploradas como intermediários de grande potencial sintético. A proposta está baseada na reação de acoplamento de um reagente organometálico, gerado in situ a partir de um alquino e um sal ou complexo metálico, e um eletrófilo nitrogenado, que consiste em uma imina ou sal de imínio também gerado in situ a partir de uma amina e um aldeído. Hidroxialdeídos apropriados foram preparados e empregados no acoplamento-A3 juntamente com alquinóis não-protegidos, de modo que a propargilamina resultante contivesse funcionalizações estrategicamente posicionadas visando permitir duas ciclizações via nitrogênio e a conseqüente formação de esqueletos indolizidínicos. Para este mesmo fim, diversas aminas foram testadas no acoplamento, de forma que fosse possível uma N-desproteção compatível com os demais grupos funcionais necessários à síntese dos alcalóides. Dentre estas, dibenzilamina e dialilamina levaram a bons resultados no acoplamento, utilizando um α-hidroxialdeído O-protegido ou um δ-hidroxialdeído livre. Tal metodologia possibilitou a síntese de três propargilaminas a serem utilizadas como intermediários sintéticos na síntese de alcalóides indolizidínicos hidroxilados: 5-(dibenzilamino)-6-((2-metoxietoxi)metoxi)-8- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)oct-3-in-1-ol, 4-(dibenzilamino)oct-2-ino-1,8-diol e 4- (dialilamino)oct-2-ino-1,8-diol; em rendimentos globais de 39% (6 etapas reacionais), 68% (2 etapas) e 57% (2 etapas), respectivamente. Entretanto, no caso específico da propargilamina derivada da dibenzilamina, não obteve-se sucesso nas tentativas de desproteção do nitrogênio e concomitante redução seletiva da ligação tripla à dupla por hidrogenação. / This Masters thesis concerns the results obtained toward the application of amine-aldehyde- akyne coupling reactions (A3) aiming at the synthesis of naturally occurring indolizidine alkaloids, such as deoxycastanospermine and swainsonine. The A3- coupling reaction is a powerful tool for the construction of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds, allowing the preparation of functionalized propargylamines that may be explored as synthetically useful intermediates. The proposal is centered on the coupling reaction between an organometallic reagent, generated in situ from an alkyne and a metallic salt or complex, and a nitrogenated electrofile, consisting of an imine or imminium salt that is also generated in situ from an amine and an aldehyde. Appropriate hydroxyaldehydes were prepared and used in the A3-coupling along with unprotected alkynols, so that the resulting propargylamine contained strategically placed functionalizations aiming to allow two annulations to occur via the nitrogen atom and the consequent formation of indolizidine skeletons. For the same end, several amines were tested in the coupling reaction, so that a N-deprotection compatible with the other funcional groups necessary to the synthesis of the alkaloids would be possible. Among these, dibenzylamine and diallylamine led to satisfactory results in the coupling reaction, using either a O-protected α-hydroxyaldehyde or an unprotected δ-hydroxyaldehyde. This methodology led to the preparation of three propargylamines to be used as synthetic intermediates in the synthesis of hydroxylated indolizidine alkaloids: 5-(dibenzylamine)-6-((2- methoxyethoxy)methoxy)-8-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)oct-3-yn-1-ol, 4- (dibenzylamine)oct-2-yne-1,8-diol and 4-(diallylamine)oct-2-yne-1,8-diol; in overall yields of 39% (6 synthetic steps), 68% (2 steps) and 57% (2 steps), respectively. However, in the particular case of the dibenzylamine-derived propargylamine, no success was achieved in the attempts of nitrogen deprotection and concomitant selective reduction of the triple to double bond via hydrogenation.

Esta dissertação de mestrado descreve os resultados obtidos acerca da aplicação de reações de acoplamento entre aldeídos, aminas e alquinos (A3) visando a síntese de alcalóides indolizidínicos de ocorrência natural, como a desoxicastanospermina e a swainsonina. A reação de acoplamento-A3 é uma poderosa ferramenta de construção de ligação carbono-carbono e carbono-heteroátomo, permitindo a preparação de propargilaminas que podem ser exploradas como intermediários de grande potencial sintético. A proposta está baseada na reação de acoplamento de um reagente organometálico, gerado in situ a partir de um alquino e um sal ou complexo metálico, e um eletrófilo nitrogenado, que consiste em uma imina ou sal de imínio também gerado in situ a partir de uma amina e um aldeído. Hidroxialdeídos apropriados foram preparados e empregados no acoplamento-A3 juntamente com alquinóis não-protegidos, de modo que a propargilamina resultante contivesse funcionalizações estrategicamente posicionadas visando permitir duas ciclizações via nitrogênio e a conseqüente formação de esqueletos indolizidínicos. Para este mesmo fim, diversas aminas foram testadas no acoplamento, de forma que fosse possível uma N-desproteção compatível com os demais grupos funcionais necessários à síntese dos alcalóides. Dentre estas, dibenzilamina e dialilamina levaram a bons resultados no acoplamento, utilizando um α-hidroxialdeído O-protegido ou um δ-hidroxialdeído livre. Tal metodologia possibilitou a síntese de três propargilaminas a serem utilizadas como intermediários sintéticos na síntese de alcalóides indolizidínicos hidroxilados: 5-(dibenzilamino)-6-((2-metoxietoxi)metoxi)-8- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)oct-3-in-1-ol, 4-(dibenzilamino)oct-2-ino-1,8-diol e 4- (dialilamino)oct-2-ino-1,8-diol; em rendimentos globais de 39% (6 etapas reacionais), 68% (2 etapas) e 57% (2 etapas), respectivamente. Entretanto, no caso específico da propargilamina derivada da dibenzilamina, não obteve-se sucesso nas tentativas de desproteção do nitrogênio e concomitante redução seletiva da ligação tripla à dupla por hidrogenação. / This Masters thesis concerns the results obtained toward the application of amine-aldehyde- akyne coupling reactions (A3) aiming at the synthesis of naturally occurring indolizidine alkaloids, such as deoxycastanospermine and swainsonine. The A3- coupling reaction is a powerful tool for the construction of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds, allowing the preparation of functionalized propargylamines that may be explored as synthetically useful intermediates. The proposal is centered on the coupling reaction between an organometallic reagent, generated in situ from an alkyne and a metallic salt or complex, and a nitrogenated electrofile, consisting of an imine or imminium salt that is also generated in situ from an amine and an aldehyde. Appropriate hydroxyaldehydes were prepared and used in the A3-coupling along with unprotected alkynols, so that the resulting propargylamine contained strategically placed functionalizations aiming to allow two annulations to occur via the nitrogen atom and the consequent formation of indolizidine skeletons. For the same end, several amines were tested in the coupling reaction, so that a N-deprotection compatible with the other funcional groups necessary to the synthesis of the alkaloids would be possible. Among these, dibenzylamine and diallylamine led to satisfactory results in the coupling reaction, using either a O-protected α-hydroxyaldehyde or an unprotected δ-hydroxyaldehyde. This methodology led to the preparation of three propargylamines to be used as synthetic intermediates in the synthesis of hydroxylated indolizidine alkaloids: 5-(dibenzylamine)-6-((2- methoxyethoxy)methoxy)-8-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)oct-3-yn-1-ol, 4- (dibenzylamine)oct-2-yne-1,8-diol and 4-(diallylamine)oct-2-yne-1,8-diol; in overall yields of 39% (6 synthetic steps), 68% (2 steps) and 57% (2 steps), respectively. However, in the particular case of the dibenzylamine-derived propargylamine, no success was achieved in the attempts of nitrogen deprotection and concomitant selective reduction of the triple to double bond via hydrogenation.

Esta tese esta dividida em três capítulos: Primeiro capítulo -­ Resolução cinética enzimática de sulfetos, selenetos e teluretos em CO2 supercrítico. Inicialmente, a estabilidade dos β-hidróxi organocalcogenetos foi avaliada em CO2 supercrítico. Como a variação da pressão e temperatura afeta a densidade do fluído de forma não linear, um estudo sistemático foi realizado para avaliação desses parâmetros, visando altos excessos enantioméricos para os β-­hidróxi-­ sulfetos e -­selenetos, os quais foram determinados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os β-­hidróxi-­teluretos não se apresentaram estáveis sob as mesmas condições. Desta maneira, um novo método para determinar o excesso enantiomérico dos β-­hidróxi-­teluretos foi desenvolvido, utilizando RMN de 125Te. Capítulo 2 -­ Utilização de teluroferrocenos quirais como sondas quirais para a determinação de excessos enantioméricos usando RMN de 125Te. Teluroferrocenos quirais, substituídos por grupos amidas, oxazolinas e aminas foram preparados. Tais moléculas contendo telúrio interagem com amostras quirais, formando complexos diastereoisoméricos, nos quais os átomos de telúrio são submetidos a diferentes ambientes químicos, o que resulta em diferentes deslocamentos químicos para cada complexo diastereoisomérico. A integração dos sinais de 125Te permite a determinação do excesso enantiomérico de amostras quirais. Terceiro capítulo - Calcogenação de olefinas ativadas. Organocalcogenolatos de lítio gerados in situ reagiram com olefinas ativadas. Na presença de uma fonte de prótons, foram formados os calcogenetos β-­funcionalizados. Em meio anidro, o enolato intermediário pode ser capturado com compostos carbonílicos em reações tandem tri-­ componentes, gerando precursores de Morita-­Baylis-­Hillman, quando Y = S, Se. / This thesis contains three chapters: 1st chapter - Kinetic enzymatic resolution of sulfides, selenides and tellurides in supercritical CO2. Initialy, the stability of the β-­hydroxy organochalcogenides in suprecritical CO2 was evaluated. As the variation in the pressure and temperature affect the fluid density in a non-­linear way, a systematic study on the influence of these parameters was performed, aiming a high enantiomeric excess for the products. The enantiomeric excesses of the β-­hydroxy sulfides and selenides were determined by high performance chiral liquid chromatography (HPLC). The β-­hydroxy tellurides were not stable under the same conditions. In view of this fact, a new method to determine the enantiomeric excess of the β-­hydroxy tellurides was developed, using 125Te NMR spectroscopy for this end. 2nd chapter - Use of chiral telluroferrocenes as chiral probes for the enantiomeric excess determination using 125Te NMR spectroscopy. Chiral telluroferrocenes, substituted by amides, oxazolines and amines were prepared. These chiral tellurium containing molecules interact with chiral samples, forming diastereomeric transient complexes in which the tellurium atoms are submitted to different chemical environments, what leads to different 125Te chemical shifts for each diastereomeric complex integration of the 125Te NMR spectra allowing the determination of the enantiomeric excess of the chiral samples. 3rd chapter - Chalcogenation of activated olefines. In situ gererated lithium organochalcogenolates were reacted with activated olefines. In the presence of a proton source, the β-functionalized chalcogenides were formed. Under anhydrous conditions, the intermediate enolate can be trapped with carbonyl compounds in a three components process to give precursors of Morita-­Baylis-­Hillman adducts when Y = S, Se.

Nesta tese de doutorado, são descritos os resultados obtidos no estudo sobre a síntese de diversos tipos de ?-butirolactonas, tais como derivados de maculalactonas, compostos análogos ao ácido paracônico e butenolidas. Os derivados de maculalactonas foram obtidos por uma reação multicomponente entre o 2-benzil-3-metileno-succinato de dimetila, um haleto aromático e um aldeído, sendo catalisada por brometo de cobalto(II) e utilizando radiação de micro-ondas como fonte de aquecimento. Esse processo multicomponente apresentou bom rendimento e moderada diastereosseletividade, tendo sido possível obter doze derivados de maculalactonas com três centros estereogênicos na forma de misturas diastereoisoméricas. Os diastereoisômeros majoritários puderam ser isolados por recristalização e tiveram as suas configurações relativas determinas como sendo anti:anti. Um desses derivados de maculalactonas teve todos os seus quatro diastereoisômeros isolados por cromatografia líquida de alta eficiência e suas configurações relativas foram determinadas por meio de análises de ressonância magnética nuclear combinada com química computacional, comparando os deslocamentos químicos experimentais e teóricos de ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C. Além disso, também foi desenvolvida uma nova metodologia sintética que permite a obtenção de ?-butirolactonas derivadas do éster paracônico, do ácido paracônico e de butenolidas. Para isso, inicialmente foram estudadas diversas condições reacionais do processo multicomponente utilizado e uma nova condição reacional foi obtida. Na sequência, a reação multicomponente entre o 2-metileno-succinato de 1-terc-butila e 4-metila, um haleto aromático e um composto carbonílico, catalisada por brometo de cobalto(II), possibilitou a obtenção de derivados do éster paracônico que tiveram os seus grupos terc-butil removidos ao serem tratados com ácido trifluoroacético fornecendo os derivados do ácido paracônico desejados, os quais foram convertidos em butenolidas por meio de uma reação de iodação descarboxilativa seguida da reação de eliminação de ácido iodídrico / We have synthesized some types of ?-butyrolactones, like maculalactone derivatives, paraconic acid analogs, and butenolides. Maculalactone derivatives were obtained by a cobalt bromide (II)-catalyzed multicomponent reaction between dimethyl 2-benzyl-3-methylenesuccinate, an aromatic halide, and an aldehyde; microwave radiation was used as heat source. This multicomponent process provided good yield and moderate diastereoselectivity, and it produced twelve compounds with three stereogenic centers as diastereoisomeric mixtures. The major diastereoisomers were isolated by crystallization and presented the relative configuration anti:anti. A maculalactone derivative had all the four possible diastereoisomers isolated by high performance liquid chromatograph. The relative configurations of the diastereoisomers were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) experiments combined with computational chemistry; experimental and calculated 1H and 13C NMR chemical shifts were compared. We also developed a new synthetic methodology to obtain ?-butyrolactones analogous to paraconic ester, paraconic acid, and butenolides. To this end, we initially studied several reactional conditions of the multicomponent process and obtained a new reaction condition. Subsequently, the multicomponent reaction between 1-tert-butyl 4-methyl 2-methylenesuccinate, an aromatic halide, and a carbonyl compound, catalyzed by cobalt bromide (II), furnished paraconic ester derivatives which had their tert-butyl groups removed by treatment with trifluoroacetic acid, to afford the desired paraconic acid analogs. The latter analogs were converted to butenolides by decarboxylative halogenation followed by dehydrohalogenation

Submitted by Deborah Santos (deborah.araujo89@gmail.com) on 2018-05-30T20:42:54Z No. of bitstreams: 1 Tese - Deborah Santos.pdf: 12203832 bytes, checksum: e193cc5eef9d1f8e0dd6df5a35d4cc55 (MD5) / Rejected by Ronildo Prado (ri.bco@ufscar.br), reason: Oi , Faltou enviar a Carta comprovante assinada pelo orientador. Solicite o modelo em sua Secretaria de Pós-graduação, preencha e colete a assinatura com o orientador e acesse novamente o sistema para fazer o Upload. Fico no aguardo para finalizarmos o processo. Abraços Ronildo on 2018-06-04T18:07:58Z (GMT) / Submitted by Deborah Santos (deborah.araujo89@gmail.com) on 2018-06-04T19:48:12Z No. of bitstreams: 2 Tese - Deborah Santos.pdf: 12203832 bytes, checksum: e193cc5eef9d1f8e0dd6df5a35d4cc55 (MD5) doc PPGQ.pdf: 706491 bytes, checksum: 90df4e7187c05b6824acb979f9f1cafd (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ri.bco@ufscar.br) on 2018-06-06T17:46:22Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Deborah Santos.pdf: 12203832 bytes, checksum: e193cc5eef9d1f8e0dd6df5a35d4cc55 (MD5) doc PPGQ.pdf: 706491 bytes, checksum: 90df4e7187c05b6824acb979f9f1cafd (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ri.bco@ufscar.br) on 2018-06-06T17:53:10Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Deborah Santos.pdf: 12203832 bytes, checksum: e193cc5eef9d1f8e0dd6df5a35d4cc55 (MD5) doc PPGQ.pdf: 706491 bytes, checksum: 90df4e7187c05b6824acb979f9f1cafd (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-06T17:53:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Deborah Santos.pdf: 12203832 bytes, checksum: e193cc5eef9d1f8e0dd6df5a35d4cc55 (MD5) doc PPGQ.pdf: 706491 bytes, checksum: 90df4e7187c05b6824acb979f9f1cafd (MD5) Previous issue date: 2017-12-01 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Cathepsin L is a lysosomal cysteine protease, that is related to many physiological processes, however overexpression and up- or downregulation may cause several pathologies. Therefore, cathepsin L became an interesting drug target. Peptidyl epoxides and aziridines are reported as potent cathepsin inhibitors.Previously, our research group has synthesized six new epoxi-α-acyloxycarboxamides through one-pot process starting with an organocatalyzed asymmetric epoxidation using catalyst I followed by Passerini reaction. Then, inhibitory assays against cathepsins K, L and V were performed, and the new compounds presented inhibition, mainly against cathepsin L. In order to further evaluate the structure-activity relationship of epoxi-α-acyloxycarboxamides 11 new compounds were synthesized. Among all, LPSN423 exhibited the best inhibitory activity. The mechanistic study showed that LSPN423 is a reversible tight binding uncompetitive inhibitor, which characterized by a high affinity enzyme-inhibitor complex. To further explore the application of 2,3-epoxi-aldehydes in multicomponent reactions, in addition to create a library of compounds to be evaluated against cathepsin L, Ugi reaction were performed sequentially to epoxidation. The 2-step procedure furnished the desired product with yields ranged from 22% to 68%. The new epoxi-α-acylaminocarboxamides were tested against cathepsin L and no significant activity was observed. The organocatalytic aziridination reaction is reported, however some drawbacks are associated with this reaction, such as the use of chlorinated solvents and large excess of base to promote the reaction. Thus, catalyst I allowed the use of the greener solvent mixture ethanol/water and a lower amount of base. Another drawback of this reaction is the unstable product, so to overcome this issue, the one-pot Passerini reaction was performed, right after the completion of the aziridination; the desired products were obtained from moderate to good yields. Preliminary evaluation of the new aziridine peptidomimetics indicates a potential activity of this class of compounds, although further studies are required. / A catepsina L é uma cisteíno protease lisossomal, que está envolvida em vários processos fisiológicos. Entretanto, falhas na sua expressão e regulação desencadeiam processos patológicos, por esse motivo, a catepsina L se tornou um alvo terapêutico interessante. Peptídeos contendo anéis epóxido e aziridina são reportados como inibidores potentes de catepsinas. Em um estudo prévio desenvolvido pelo nosso grupo de pesquisa, 6 epoxi-α-aciloxicarboxamidas foram sintetizadas de maneira one-pot via reação de epoxidação assimétrica organocatalisada utilizando o catalisador I seguida da reação de Passerini. Testes relacionados à atividade dos compostos como inibidores de catepsinas K, V e L mostraram o potencial da nova classe, sobretudo frente à catepsina L. Neste trabalho, a coleção de epoxi-α-aciloxicarboxamidas foi ampliada com a síntese de mais 11 exemplos, a fim de melhor avaliar a relação estrutura-atividade desta classe de compostos frente à catepsina L. De toda a série, o LPSN423 apresentou a melhor inibição. Estudos sobre o mecanismo de inibição demonstraram que o LSPN423 é um inibidor reversível do tipo tight binding incompetitivo. Neste modo de inibição, o complexo enzima-inibidor apresenta elevada afinidade. Com o intuito de explorar a aplicação dos 2,3-epoxi-aldeídos assimétricos preparados pela metodologia desenvolvida no grupo de pesquisa, bem como criar uma biblioteca de compostos candidatos a inibidores de catepsina L, novas epoxi-α- acilaminocarboxamidas foram sintetizadas, desta vez empregando de forma sequencial a reação multicomponente de Ugi. Os rendimentos em duas etapas variaram de 22-68% para os cinco exemplos sintetizados. Os compostos desta série foram avaliados frente à catepsina L, porém, nenhum deles apresentou atividade inibitória significativa. A síntese de aziridinas assimétricas via organocatálise é reportada tendo como desvantagem a utilização de solventes clorados e excessos de base. O emprego do organocatalisador I proporcionou o uso de etanol:água como solvente e diminuição da quantidade de base. Uma limitação na síntese de β-formilaziridinas está na dificuldade de isolar os produtos, por esse motivo, aplicou-se a funcionalização da aziridina na reação de Passerini one-pot, na qual obteve-se o produto desejado com rendimentos moderados. A avaliação preliminar das aziridinas obtidas frente à inibição da catepsina L indica uma potencial atividade dessa classe de compostos, no entanto estudos mais aprofundados serão necessários. / CNPq: 144095/2014-9

Esta tese esta dividida em três capítulos: Primeiro capítulo -­ Resolução cinética enzimática de sulfetos, selenetos e teluretos em CO2 supercrítico. Inicialmente, a estabilidade dos β-hidróxi organocalcogenetos foi avaliada em CO2 supercrítico. Como a variação da pressão e temperatura afeta a densidade do fluído de forma não linear, um estudo sistemático foi realizado para avaliação desses parâmetros, visando altos excessos enantioméricos para os β-­hidróxi-­ sulfetos e -­selenetos, os quais foram determinados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os β-­hidróxi-­teluretos não se apresentaram estáveis sob as mesmas condições. Desta maneira, um novo método para determinar o excesso enantiomérico dos β-­hidróxi-­teluretos foi desenvolvido, utilizando RMN de 125Te. Capítulo 2 -­ Utilização de teluroferrocenos quirais como sondas quirais para a determinação de excessos enantioméricos usando RMN de 125Te. Teluroferrocenos quirais, substituídos por grupos amidas, oxazolinas e aminas foram preparados. Tais moléculas contendo telúrio interagem com amostras quirais, formando complexos diastereoisoméricos, nos quais os átomos de telúrio são submetidos a diferentes ambientes químicos, o que resulta em diferentes deslocamentos químicos para cada complexo diastereoisomérico. A integração dos sinais de 125Te permite a determinação do excesso enantiomérico de amostras quirais. Terceiro capítulo - Calcogenação de olefinas ativadas. Organocalcogenolatos de lítio gerados in situ reagiram com olefinas ativadas. Na presença de uma fonte de prótons, foram formados os calcogenetos β-­funcionalizados. Em meio anidro, o enolato intermediário pode ser capturado com compostos carbonílicos em reações tandem tri-­ componentes, gerando precursores de Morita-­Baylis-­Hillman, quando Y = S, Se. / This thesis contains three chapters: 1st chapter - Kinetic enzymatic resolution of sulfides, selenides and tellurides in supercritical CO2. Initialy, the stability of the β-­hydroxy organochalcogenides in suprecritical CO2 was evaluated. As the variation in the pressure and temperature affect the fluid density in a non-­linear way, a systematic study on the influence of these parameters was performed, aiming a high enantiomeric excess for the products. The enantiomeric excesses of the β-­hydroxy sulfides and selenides were determined by high performance chiral liquid chromatography (HPLC). The β-­hydroxy tellurides were not stable under the same conditions. In view of this fact, a new method to determine the enantiomeric excess of the β-­hydroxy tellurides was developed, using 125Te NMR spectroscopy for this end. 2nd chapter - Use of chiral telluroferrocenes as chiral probes for the enantiomeric excess determination using 125Te NMR spectroscopy. Chiral telluroferrocenes, substituted by amides, oxazolines and amines were prepared. These chiral tellurium containing molecules interact with chiral samples, forming diastereomeric transient complexes in which the tellurium atoms are submitted to different chemical environments, what leads to different 125Te chemical shifts for each diastereomeric complex integration of the 125Te NMR spectra allowing the determination of the enantiomeric excess of the chiral samples. 3rd chapter - Chalcogenation of activated olefines. In situ gererated lithium organochalcogenolates were reacted with activated olefines. In the presence of a proton source, the β-functionalized chalcogenides were formed. Under anhydrous conditions, the intermediate enolate can be trapped with carbonyl compounds in a three components process to give precursors of Morita-­Baylis-­Hillman adducts when Y = S, Se.

Orientadora: Profa. Dra. Mirela Inês de Sairre / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2017. / Cerca de 98% do total de nióbio encontra-se no Brasil, sendo este o maior produtor de mundial com aproximadamente 90%. Neste trabalho serão apresentadas duas reações a Reação Multicomponente de Hanzsch (RMC) e a Reação de Diels-Alder, nas quais foram utilizados compostos de nióbio (pentóxido de nióbio (NBO), oxalato amoniacal de nióbio (ANO), fosfato de nióbio (NBP) e pentacloreto de nióbio) como catalisadores. A primeira reação estudada foi a RMC de Hanzsch para a produção de 1,4-dihiropiridinas (DHP). Uma nova metodologia foi desenvolvida para a produção de 1,4-DHP simétricas utilizando os catalisadores NBO, NPB e ANO, foram obtidos rendimentos moderados a bons (23%-63%). Após a obtenção destes resultados, foi decidido produzir DHP diferentemente substituídas, para isso foi sintetizada a 3-aminocrotonitrila via reação de Thorpe, o produto foi obtido como mistura de isómeros E e Z (rendimento de 46%). Utilizando a mesma metodologia sintetizouse então as ciano-l,4-di-hidropiridinas que foram obtidas em baixo rendimento (3% - 25%),pois também foi formada a DHP simétrica. Tentando utilizar o pentacloreto de nióbio como catalisador criar uma nova metodologia, que foi desenvolvida na ausência de solvente, oproduto obtido não foi a 1,4-DHP diferentemente substituída, mas sim uma diciano-1,4-DHP. Essas moléculas apresentam grande importância, pois estudo computacionais feitos previamente mostram que as 1,4-DHP são moléculas precursoras para o desenvolvimento de possíveis inibidores da enzima dipeptidil peptidase IV (DPP IV), que podem ser utilizadas no tratamento de Diabetes Melito do Tipo 2. A segunda reação estudada foi a reação de Diels- Alder, para esta reação utilizou o N-Boc-pirrol e o furano como dienos, e o acrilato de etila e de metila como dienófilos. As reações realizadas com o N-Boc-pirrol não produziram o biciclo resultante da reação de Diels-Alder. As reações entre o furano e o acrilato de etila só apresentaram resultados positivos quando se utilizou pentacloreto de nióbio, no entanto o produto foi obtido em baixo rendimento (7%). Quando o dienófilo foi alterado para acrilato de metila o rendimento aumentou para 75%. Os biciclos produzidos apresentam grande importância, pois eles são precursores de um intermediário para a síntese de duas moléculas bastante importantes como a Gabaculina, que pode ser utilizada como fármaco no tratamento de epilepsia, esquizofrenia e mal de Parkinson, e o Oseltamivir Fosfato, um fármaco utilizado no tratamento do vírus influenza. / About 98% of the total niobium is found in Brazil, the country is the largest producer with approximately 90%. In this work, we will present two reactions: the Hanzsch Multicomponent Reaction (MCR) and the Diels-Alder Reaction, these reactions were promoted by niobium compounds (nobium pentoxide (NBO), ammoniacal niobium oxalate (ANO), niobium phosphate (NBP) and niobium pentachloride). The first reaction studied was Hanzsch MCR for the production of 1,4-dihiropyridines (DHP). A new methodology was developed to produce 1,4-DHP symmetrical using the NBO, NPB and ANO catalysts, moderate to good yields were obtained (23% - 63%). After obtaining these results, it was decided to produce DHP differently substituted, however it was necessary to synthesize the 3-aminocrotonitrile via Thorpe reaction, the product was obtained as a mixture of E and Z isomers (yield 46%). Using the same methodology, the cyano-1,4-dihydropyridines were synthesized which were obtained in low yield (3% - 25%), because the DHP symmetrical was also formed. In attempting to produce a novel methodology promoted by niobium pentachloride, using no solvent, the product obtained was not 1,4-DHP differently substituted, but a dicyano-1,4- DHP. A previously molecular modeling computational study has shown that these molecules are of great importance for the development of possible enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors, and they can be used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. The second reaction studied was the Diels-Alder reaction; the reactions were performed using N-Bocpyrrole and furan as dienes, and ethyl acrylate and methyl acrylate as dienophiles. Reactions performed using N-Boc-pyrrole did not produce the aduct resulting from Diels-Alder reaction. Reactions performed using furan and ethyl acrylate only showed positive results promoted by niobium pentachloride; however the product was obtained in low yield (7%). When the dienophile was changed to methyl acrylate the yield increased to 75%. The aducts produced are of great importance because they are precursors of an intermediate for the synthesis of two very important molecules such as Gabaculin, it can be used as a medicine in the treatment of epilepsy, schizophrenia and Parkinson's disease, and Oseltamivir Phosphate, a medicine used in the treatment of influenza virus.