Orientadores: Wagner Eduardo Matheus, Ubirajara Ferreira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T09:15:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alonso_JoaoCarlosCardoso_M.pdf: 3539592 bytes, checksum: 0be37d55627566f90e50845617162ed4 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: Os andrógenos, além de desempenhar um papel importante no desenvolvimento e no crescimento da próstata, também são responsáveis pelo surgimento e progressão de lesões prostáticas. Portanto, as ações desses hormônios podem ser antagonizadas impedindo a conversão irreversível de testosterona em dihidrotestosterona, por meio da inibição da 5?-redutase. Neste contexto, os objetivos deste estudo foram caracterizar os efeitos clínicos e morfofuncionais da dutasterida, um inibidor de 5?-redutase, em receptores de hormônios esteroides no tecido da próstata humana normal, bem como para verificar a viabilidade desses receptores como potenciais marcadores para o manejo clínico dos pacientes em uso de dutasterida. Métodos: estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado que avaliou 49 homens com idades entre 45 e 70 anos, sem alterações no exame de toque retal e com dosagens de PSA entre 2,5 e 4,0 ng/ml. Estes pacientes foram submetidos a biópsia de próstata guiada pelo ultrassom transretal, e após ter sido descartada neoplasia de próstata, foram divididos em dois grupos recebendo dutasterida (n=25) ou placebo (n=24). Os pacientes foram avaliados clinicamente a cada trimestre e, ao final de 12 meses, submetidos a novos testes laboratoriais e análise histopatológica por nova biópsia da próstata. Resultados: Os resultados não mostraram variações significativas nos níveis de estrógeno, testosterona séricos e índice de massa corporal em ambos os grupos, bem como de ER? (receptor estrogênico ?). No entanto, a imunorreatividade para AR (receptor androgênico) e ER? (receptor estrogênico ?) foram significativamente maiores no grupo dutasterida em relação ao grupo placebo, acompanhado por uma redução significativa do volume da próstata e dos níveis de PSA séricos no grupo dutasterida. Além disso, ambos os índices de proliferação e apoptose também foram significativamente maiores no grupo dutasterida, porém a razão proliferação/apoptose foi significativamente menor neste grupo, indicando assim predominância de apoptose. Conclusão: O tratamento com dutasterida mostrou distintas reatividades no tecido prostático normal, apontando a importância da ativação de ER? no mecanismo apoptótico, propiciando efeito protetor no tecido prostático normal, indicando ser este receptor um importante mediador para o seguimento clínico de pacientes em uso de dutasterida / Abstract: Introduction: The androgens, besides playing an important role in prostate development and growth, are also responsible for the development and progression of prostatic lesions. Therefore, preventing the irreversible conversion of testosterone into dihydrotestosterone by inhibiting 5?-redutase can antagonize the actions of these hormones. In this context, the aims of this study were to characterize the clinical and morphofunctional effects of 5?-redutase inhibitor, dutasteride, on steroid hormone receptors in the human normal prostate tissue, as well as to verify the viability of these receptors as potential markers to clinical management of patients on dutasteride use. Methods: Prospective, randomized and double-blind study, evaluating 49 men with ages between 45 and 70 years, no alterations in digital rectal examination and PSA levels between 2.5 and 4.0 ng/ml. These patients underwent prostate biopsy guided by transretal ultrasound (TRUS) with prostate neoplasia ruled out and it has divided into two groups receiving dutasteride (n=25) or placebo (n=24). Patients were clinically assessed every three months and at the end of 12 months undergoing new laboratory tests, prostate rebiopsy, histopathological and clinical analysis. Results: The results did not show significanty variations in serum estrogen and testosterone levels and body mass index in both dutasteride and placebo groups, as well as their ER? (? estrogen receptor). However, AR (androgen receptor) and ER? (? estrogen receptor) immunoreactivity were significantly higher in the dutasteride group in relation to placebo group, followed by a significant reduction in prostate volume performed by TRUS and total serum PSA levels in the dutasteride group when compared to placebo group. Furthermore, both proliferative and apoptotic indices were significantly higher in the dutasteride group in relation to placebo group. However, the proliferation/apoptotic ratio was significantly lower in the dutasteride group, indicating predominance of apoptotic process. Conclusion: The dutasteride treatment led to distinct reactivities in the normal prostate tissue, indicating different signals to the dynamics of the prostate and pointed out the importance of ER? pathways in the activation of apoptosis. Taken together, these data demonstrated that dutasteride treatment exerted protective effect in the normal prostate via ER?, indicating this receptor as important mediator to clinical management of patients on dutasteride use / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências

Orientadores: Luis Otávio Zanatta Sarian, Sophie Françoise Mauricette Derchain / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-11-07T13:36:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Toledo_MariaCarolinaSzymanski_M.pdf: 838964 bytes, checksum: 3c546db1a656989db9f433b93287b2d2 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: o câncer de ovário é comumente diagnosticado em estágios avançados, sendo atualmente a neoplasia ginecológica de maior letalidade. As pesquisas têm direcionado esforços na tentativa de descobrir novos fatores prognósticos e métodos terapêuticos. Muitos trabalhos estudam a expressão dos receptores de esteróides (dentre eles, estrógeno (RE), progesterona (RP) e andrógeno (RA)) e HER2 (receptor estimulador de crescimento epitelial - subtipo 2) como fatores prognósticos e associados à resposta terapêutica, apresentando; entretanto, resultados conflitantes. Até onde conhecemos, não há estudos desta natureza no Brasil. Objetivo: Correlacionar à expressão dos RE, RP, RA e HER2 aos fatores clínico patológicos, ao intervalo livre de doença e à sobrevida nos cânceres epiteliais de ovário. Material e métodos: Este é um estudo observacional de coorte retrospectiva. Foram incluídas 152 mulheres com tumores epiteliais malignos, selecionados através dos prontuários no período de 1993 a 2008, no Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, São Paulo, Brasil. A avaliação da expressão dos RE [subtipos alfa (RE?) e beta (RE?)], RP, RA e HER2 foram realizadas por imunoistoquímica através da construção de microarranjos de tecidos (TMA). Inicialmente, foi realizada análise uni variada da expressão dos receptores acima quanto à idade, estado menopausal, índice de massa corpórea (IMC), tipo histológico, grau histológico, estadiamento inicial de acordo com a classificação proposta pela FIGO e presença de doença residual pós-tratamento cirúrgico. Em seguida, as pacientes foram divididas em dois grupos: ausência da expressão de RE?, RP e HER2 (triplo negativo) e positividade para pelo menos um desses receptores (não triplo negativo); e, avaliadas em relação aos critérios clínicos e epidemiológicos acima. Foram, então, realizadas análises multivariadas dos padrões de expressão de RE ? e ?, RP, RA, HER2 e triplo negativo em relação a estes mesmos critérios. Por fim, análise de sobrevida multivariada foi realizada utilizando-se todos os padrões de expressão e os fatores clínicos epidemiológicos estudados. Resultados: Nas análises multivariadas, mostraram-se significativas as seguintes associações: do receptor de estrógeno alfa (ER?) com tumores de grau histológico menos diferenciado (p=0.01); do receptor de progesterona (RP) à obesidade (p= 0.01); do receptor de andrógeno (RA) com tumores do subtipo seroso (p= 0.01); do receptor de HER2 com tumores dos graus histológicos II-III (p=0.02); do subgrupo triplo negativo com tumores de grau histológico menos diferenciado (II-III) (p<0.01). Não houve associação do RE? com nenhum dos fatores estudados. Quanto à análise multivariada de sobrevida livre de doença e sobrevida global; dentre os padrões de expressão de receptores, apenas o RE? esteve associado com melhor sobrevida livre de doença (RR=0.39; 95%CI 0.17 -0.90). Conclusões: A expressão do RE? esteve mais significativamente associada a fatores clínicos de pior prognóstico. O RP esteve associado à obesidade. O RA esteve significativamente mais presente nos tumores serosos. A expressão do HER2 e a presença de tumores triplo negativo foram maiores em tumores menos diferenciados. Paradoxalmente; o RE? foi o único receptor a apresentar associação com maior sobrevida livre de doença apesar de sua relação significativa com fatores reconhecidos de pior evolução clínica. Não houve diferença estatística significativa na análise multivariada de sobrevida total e sobrevida livre de doença quanto ao grupo de tumores triplo negativo / Abstract: Introduction: Ovarian cancer is commonly diagnosed in advanced stages and currently is the most lethal gynecological malignancy. Surveys have focused efforts in an attempt to discover new prognostic and therapeutic methods. A plenty of studies investigates the expression of steroid receptors (among them, estrogen (ER), progesterone (PR) and androgen AR)) and HER2 (epidermal growth receptor stimulator - subtype 2) as prognostic factors and associated to therapeutic response, presenting, however, conflicting results. As far as we know, there are no studies of this nature in Brazil. Objective: The aim of this study was to correlate the expression of ER (subtypes ? (ER ?) and ? (ER ?), PR, AR and HER2 to clinical pathological factors, the disease-free survival and overall survival of epithelial ovarian cancers. Methods: This is a retrospective observational cohort study. The study included 152 women with malignant epithelial tumors, selected through the records from 1993 to 2008, in the Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) at the State University of Campinas - UNICAMP, São Paulo, Brazil. The expression of ER (? and ?), PR, AR and HER2 was evaluated by immuno histochemistry through tissue microarray (TMA) technique. Initially, univariate analyses were performed, evaluating the expression of each receptor mentioned above to age, menopausal status, body mass index (BMI), histological type, histological grade, initial staging as preconized by FIGO staging of ovarian tumors and presence of residual disease after surgical treatment. Then, the patients were divided into two groups: absence of the expression of ER?, PR and HER2 (triple negative) and positive for at least one of these receptors (not triple negative), and evaluated in relation to the clinical and epidemiological criteria mentioned above. Multivariate analyzes were performed with ER ?, ER?, PR, AR, HER2 and triple negative towards these same criteria. At last, multivariate survival analyses were conducted using all the patterns of receptors' expression, epidemiological and clinical factors studied. Results: In multivariate analyzes, there were the following significant associations: of the estrogen receptor alpha (ER?) with less differentiated histological grade tumors (p = 0.01); of the progesterone receptor (PR) to obesity (p = 0.01); of the androgen receptor (AR) with the serous tumors (p = 0.01); of the HER2 receptor with tumors of histological grades II-III ( p = 0.02); of the triple negative subgroup with less differentiated histological grade tumors (II-III) (p <0.01). There was no association of the ER? with any of the factors studied. In the multivariate analysis of disease-free survival and overall survival; considering the patterns of receptors' expression, only the ER? expression was associated with better disease-free survival (RR= 0.39, 95% CI 0.17 to 0.90). Conclusions: The expression of ER? was more significantly associated with clinical factors of poor prognosis. The PR was associated with obesity. The AR was significantly more prevalent in serous tumors. The HER2 expression and the presence of triple negative epithelial ovarian cancer tumors were higher in less differentiated tumors. Paradoxically, the ER? was the only receptor which showed association with better disease-free survival despite its significant relationship with recognized factors of worse clinical outcome. There was no statistically significant difference in multivariate analysis of overall survival and disease-free survival regarding to the triple negative group / Mestrado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Mestra em Ciências da Saúde

Thesis (Ph.D. in Experimental Pathology, Program in Cancer Biology) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 144-158). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;