Ce projet de maîtrise vise à décrire les phénotypes cliniques des patientes diagnostiquées pour un cancer de l'ovaire de type épithélial afin de soutenir la génomique fonctionnelle. Pour réaliser ce projet de recherche, quatre objectifs ont été réalisés : 1) proposer un modèle conceptuel décrivant les phénotypes cliniques des patientes à partir de données médicales enregistrées dans un entrepôt de données cliniques ; 2) à partir du modèle conceptuel, créer deux outils informatiques, dont l'un, le Master Specimen File (MSF) qui extrait des variables du modèle conceptuel issues des rapports de chirurgie et de pathologie des patientes (p. ex. histologie, stade, grade, etc.) afin de confirmer leurs diagnostics et de décrire leurs tissus de recherche selon des caractéristiques tissulaires, cellulaires et moléculaires. L'autre, le Clinical Response Database (CRD) , permet de visualiser d'autres variables (p. ex. traitements, résultats d'imagerie médicale et marqueurs tumoraux) pour déterminer l'ordre des traitements, les réponses aux traitements ainsi que les survies des patientes; 3) utiliser les deux outils informatiques au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) pour décrire les phénotypes cliniques de patientes recrutées pour le Laboratoire de génomique fonctionnelle de l'Université de Sherbrooke (LGFUS) ; et 4) réanalyser les résultats d'une étude publiée en 2009 par le LGFUS en effectuant un nouveau regroupement des patientes selon leurs phénotypes cliniques. L'utilisation des outils informatiques au CHUS a permis de décrire les phénotypes cliniques de 106 patientes diagnostiquées pour un cancer de l'ovaire de type épithélial. Ces outils ont permis de sélectionner les patientes dont les phénotypes cliniques correspondent à des critères de sélection établis par le LGFUS. Cette sélection a permis d'effectuer la réanalyse des résultats d'une étude génomique et de constater que les patientes ayant des phénotypes cliniques hétérogènes ont des moyennes de ratio d'événements d'épissage alternatif de gènes statistiquement différentes. De plus, cette reanalyse a permis d'obtenir de nouveaux résultats statistiquement significatifs et d'apporter de nouvelles hypothèses concernant le gène CDCA1 dans le cadre du cancer de l'ovaire de type épithélial.

Les systèmes de santé "apprenants" (SSA) présentent une approche complémentaire et émergente aux problèmes de la recherche translationnelle en couplant de près les soins de santé, la recherche et le transfert de connaissances. Afin de permettre un flot d’informations cohérent et optimisé, le système doit se doter d’une plateforme intégrée de partage de données. Le travail présenté ici vise à proposer une approche de partage de données unifiée pour les SSA. Les grandes approches d’intégration de données sont analysées en fonction du SSA. La sémantique des informations cliniques disponibles dans les sources biomédicales est la résultante des connaissances des modèles structurelles des sources mais aussi des connaissances des modèles terminologiques utilisés pour coder l’information. Les mécanismes de la plateforme unifiée qui prennent en compte cette interdépendance sont décrits. La plateforme a été implémentée et testée dans le cadre du projet TRANSFoRm, un projet européen qui vise à développer un SSA. L’instanciation du modèle de médiation pour le projet TRANSFoRm, le Clinical Data Integration Model est analysée. Sont aussi présentés ici les résultats d’un des cas d’utilisation de TRANSFoRm pour supporter la recherche afin de donner un aperçu concret de l’impact de la plateforme sur le fonctionnement du SSA. Au final, la plateforme unifiée d’intégration proposée ici permet un niveau d’expressivité suffisant pour les besoins de TRANSFoRm. Le système est flexible et modulaire et le modèle de médiation CDIM couvre les besoins exprimés pour le support des activités d’un SSA comme TRANSFoRm. / Learning health systems (LHS) are gradually emerging and propose a complimentary approach to translational research challenges by implementing close coupling of health care delivery, research and knowledge translation. To support coherent knowledge sharing, the system needs to rely on an integrated and efficient data integration platform. The framework and its theoretical foundations presented here aim at addressing this challenge. Data integration approaches are analysed in light of the requirements derived from LHS activities and data mediation emerges as the one most adapted for a LHS. The semantics of clinical data found in biomedical sources can only be fully derived by taking into account, not only information from the structural models (field X of table Y), but also terminological information (e.g. International Classification of Disease 10th revision) used to encode facts. The unified framework proposed here takes this into account. The platform has been implemented and tested in context of the TRANSFoRm endeavour, a European project funded by the European commission. It aims at developing a LHS including clinical activities in primary care. The mediation model developed for the TRANSFoRm project, the Clinical Data Integration Model, is presented and discussed. Results from TRANSFoRm use-cases are presented. They illustrate how a unified data sharing platform can support and enhance prospective research activities in context of a LHS. In the end, the unified mediation framework presented here allows sufficient expressiveness for the TRANSFoRm needs. It is flexible, modular and the CDIM mediation model supports the requirements of a primary care LHS.

Nous proposons dans ce travail une analyse multidimensionnelle du vieillissement langagier normal et du vieillissement pathologique de type Alzheimer. Une analyse comparative du discours oral spontané a été réalisée à travers trois niveaux linguistiques : 1) le niveau phonético-phonologique ; 2) le niveau lexico-sémantique ; 3) le niveau syntaxique. Nos résultats révèlent que le discours produit par les patients atteints de la maladie d’Alzheimer se distingue de celui des personnes âgées saines par une parole disfluente, une réduction significative de la diversité du vocabulaire et de l’informativité du discours, et enfin, par une réduction remarquable de la complexité syntaxique. L’ensemble de nos résultats entend contribuer à améliorer notre connaissance de la sémiologie linguistique de la maladie d’Alzheimer. Nous montrons ainsi qu’une meilleure connaissance des troubles du langage associés à cette pathologie pourrait contribuer de façon pertinente à améliorer le diagnostic précoce et/ou différentiel de la maladie d’Alzheimer. Du point de vue applicatif, l’enjeu de cette recherche translationnelle vise l’élaboration d’un outil d’évaluation du langage adapté à la personne âgée démente. A travers ce travail de thèse, nous espérons avoir contribué au développement futur d’une prise en charge non médicamenteuse de type orthophonique visant le maintien, voire l’amélioration, de la capacité communicative des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. / This study deals with a multidimensional analysis of language attrition in normal aging and in Alzheimer’s disease. A comparative analysis of spontaneous speech was conducted through three linguistic levels : 1) the phonetic-phonological level ; 2) the lexical-semantic level ; 3) the syntactic level. Our results show that the discourse produced by Alzheimer patients differs significantly from that produced by healthy elderly by a more disfluent speech, a significant reduction of the vocabulary diversity and discourse informativeness, and finally, by a remarkable reduction in syntactic complexity. Our results contribute to understand better the linguistic profile of Alzheimer’s patients. We show that a better understanding of language disorders associated with this pathology may contribute in a meaningful way to improve early and / or differential diagnosis of Alzheimer’s disease. In term of application, the goal of this research is to develop a language assessment tool adapted to the demented elderly. Through this work we hope to have contributed to the further development of speech therapy (i.e. non-pharmacological treatment) useful for the maintenance or improvement of the communicative capacity of patients suffering from Alzheimer’ disease.

Nous proposons dans ce travail une analyse multidimensionnelle du vieillissement langagier normal et du vieillissement pathologique de type Alzheimer. Une analyse comparative du discours oral spontané a été réalisée à travers trois niveaux linguistiques : 1) le niveau phonético-phonologique ; 2) le niveau lexico-sémantique ; 3) le niveau syntaxique. Nos résultats révèlent que le discours produit par les patients atteints de la maladie d'Alzheimer se distingue de celui des personnes âgées saines par une parole disfluente, une réduction significative de la diversité du vocabulaire et de l'informativité du discours, et enfin, par une réduction remarquable de la complexité syntaxique. L'ensemble de nos résultats entend contribuer à améliorer notre connaissance de la sémiologie linguistique de la maladie d'Alzheimer. Nous montrons ainsi qu'une meilleure connaissance des troubles du langage associés à cette pathologie pourrait contribuer de façon pertinente à améliorer le diagnostic précoce et/ou différentiel de la maladie d'Alzheimer. Du point de vue applicatif, l'enjeu de cette recherche translationnelle vise l'élaboration d'un outil d'évaluation du langage adapté à la personne âgée démente. A travers ce travail de thèse, nous espérons avoir contribué au développement futur d'une prise en charge non médicamenteuse de type orthophonique visant le maintien, voire l'amélioration, de la capacité communicative des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer.

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Introduction : La dysfonction primaire du greffon (DPG) post-transplantation pulmonaire est la principale cause de décès en phase péri-opératoire. Sa physiopathologie n’est pas encore totalement élucidée mais les lésions d’Ischémie/Reperfusion (I/R) pourraient constituer un facteur important de son développement. L’I/R et la DPG sont caractérisées par des dommages de l’endothélium vasculaire et de l’épithélium alvéolaire, un œdème pulmonaire et une réaction inflammatoire exacerbée. La résorption de l’œdème dépend du rétablissement de l’intégrité fonctionnelle alvéolaire, dont la capacité à réabsorber les ions Na+ (via les canaux ENaC), et secondairement le liquide par les cellules alvéolaires. Nous avons émis l’hypothèse que la dysfonction épithéliale alvéolaire, causée par l’I/R, présente dans les greffons donneurs (GD), jouerait un rôle clef dans le développement de la DPG chez les receveurs. Notre but était d’identifier de biomarqueurs, associés à la dysfonction épithéliale des GD et au développement de DPG chez les receveurs. Méthodes : L’impact d’un protocole mimant une I/R a d’abord été évalué sur des cultures primaires de cellules alvéolaires de rats. Puis, nous avons étudié l’impact de l’I/R in vivo grâce à des modèles de stress inflammatoire par infusion de LPS ou transplantation unilatérale chez le porc. Finalement, des biopsies de tissus de GD ont été recueillies durant les transplantations pulmonaires. Après détermination du grade de DPG chez les receveurs, nous avons étudié les facteurs et les altérations alvéolaires associés. Résultats : Une baisse d’expression des protéines de jonctions serrées (ZO-1), des canaux ioniques ENaC et CFTR ainsi qu’une réduction de la résistance transépithéliale et de la capacité de réparation suite aux lésions ont été observées suite au protocole mimant l’I/R dans le modèle de cultures primaires de cellules alvéolaires. Un traitement avec un activateur du canal K+ KvLQT1 (R L3) a permis d’améliorer la vitesse de réparation, l’intégrité de la barrière épithéliale et l’expression d’ENaC et CFTR. Dans nos modèles animaux, nous avons observé une réponse pro-inflammatoire et une altération des protéines ZO-1, ENaC et CFTR. Nos données préliminaires indiquent aussi une infiltration inflammatoire et une baisse d’ENaC, CFTR et ZO-1, déjà présentes dans les GD ayant subits une I prolongée, chez les receveurs ayant ensuite développés une DPG. Conclusion : Nos résultats soutiennent notre hypothèse du développement d’une dysfonction épithéliale alvéolaire, caractérisée par une altération de biomarqueurs de fonctionnalité et d’intégrité (ENaC, CFTR et ZO-1), en lien avec l’I/R et la DPG. / Background: Primary graft dysfunction (PGD) after lung transplantation is the first cause of death in the perioperative phase. The PGD pathophysiology is not fully elucidated, but Ischemia/Reperfusion (I/R) injury might be an important factor. I/R and PGD both feature endothelial/ epithelial damage, lung edema and inflammation. Edema resorption then depends on the restoration of the alveolar functional integrity, especially the ability of alveolar epithelial cells to reabsorb Na+ (through ENaC channels) and fluid. We hypothesized that alveolar epithelial dysfunction (related to I/R), observed within donor grafts, then plays a key role in the development of PGD in lung recipients. Our goal was to identify novel biomarkers, associated with epithelial dysfunction within donor’s grafts, and then PGD development in recipients. Methods: The impact of a protocol mimicking hypothermic ischemia and reperfusion was first tested on primary rat alveolar epithelial cell cultures. Then, the impact of I/R was studied in vivo using models of inflammatory stress induced by LPS infusion or after unilateral transplantation in pigs. Finally, lung biopsies from donor grafts were collected during lung transplantations. After defining PGD scores within the recipients, associated factors and alveolar alterations were finally analyzed. Results: In primary cell cultures, the protocol mimicking hypothermic I/R induced a decrease in tight junction proteins (ZO-1), transepithelial resistance, wound repair capacity as well as ENaC and CFTR channel expression. Treatment with a KvLQT1 K+ channel activator (R-L3) accelerated the repair rates and enhanced barrier integrity (ZO-1 staining) as well as ENaC and CFTR protein expressions. In the porcine models, an exacerbated inflammatory response was observed along with alveolar damage, lung edema and decreased ZO-1, ENaC and CFTR expressions. Our preliminary data using human samples collected during lung transplantations also indicate an inflammatory response and reduced ENaC, CFTR and ZO-1 expressions, already observed within lung grafts, submitted to longer cold ischemia duration, among lung recipients then developing a PGD. Conclusion: Altogether these data support our hypothesis of an alveolar epithelial dysfunction, featuring an alteration of functionality and barrier integrity biomarkers (ENaC, CFTR and ZO-1), associated with I/R and DPG.