Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CHAPTER 2: Orlistat is the first compound of a new pharmacological class which limits dietary fat absorption by inhibiting gastric and pancreatic lipases. It does not affect the neuronal circuits regulating appetite, and its action consists basically of obstructing digestion of dietary triglycerides. Recent researches suggest that orlistat stops the growth of some tumors because it inhibits the action of fatty acid synthase enzyme, whose activity favors the survival of cancer cells. However, research concerning the long-term use of this drug is unknown, and there are doubts as to possible genotóxico/mutagenic effects from its use. Thus, this study was carried out with the aim of evaluating the mutagenic, recombinogenic and carcinogenic potential of orlistat by means of a test for somatic mutation and recombination test (SMART) and test for epithelial tumor detection (wts), both in Drosophila melanogaster. When analyzed by means of SMART, larvae descending from crosses standard and high bioactivation were chronically treated with three concentrations of orlistat (2.4, 4.8 and 9.6 mg/mL) alone and in combination with DXR (0.125 mg/mL). The results demonstrated recombinogenic effect of orlistat at all concentrations tested in the HB cross and no concentration at the ST cross. In the wts test, conducted with offspring of crosses between virgin females wts/TM3 with males mwh/mwh, larvae were treated with three concentrations of orlistat quoted separately and in combination with mitomycin C (0.1 mM). The results showed that orlistat has no carcinogenic potential, nor reduce tumors induced by mitomycin C. Therefore, in these experimental conditions, orlistat had recombinogenic effects, coupled with the increased presence of cytochrome P450, but was not able to induce or inhibit the occurrence of tumors in D. melanogaster. / CAPITULO 2: O orlistat é o primeiro composto de uma nova classe farmacológica que limita a absorção de gorduras ao promover a inibição das lipases gástrica e pancreática. Ele não possui efeitos sobre circuitos neuronais reguladores do apetite e sua ação resume-se ao bloqueio da digestão dos triglicérides dietéticos. Pesquisas recentes sugerem que o orlistat paralisa o crescimento de alguns tumores por inibir a ação da enzima ácido graxo sintetase, cuja atividade favorece a sobrevivência de células cancerosas. Entretanto, não são conhecidos resultados em longo prazo e pouco se sabe sobre possíveis efeitos genotóxicos/mutagênicos associados ao seu uso. Sendo assim, o presente trabalho foi desenvolvido com o objetivo de avaliar o potencial mutagênico, recombinogênico e carcinogênico do orlistat através do teste para detecção de mutação e recombinação somática (SMART) e do teste para a detecção de clones de tumor epitelial (wts), ambos realizados em Drosophila melanogaster. Na avaliação por meio do SMART foram tratadas cronicamente larvas descendentes dos cruzamentos padrão (ST) e de alta bioativação (HB) com três concentrações de orlistat (2,4; 4,8 e 9,6 mg/mL) isoladamente e em associação com a DXR (0,125 mg/mL). Os resultados demonstraram efeito recombinogênico do orlistat em todas as concentrações testadas no cruzamento HB e em nenhuma concentração no cruzamento ST. No teste wts, realizado com descendentes do cruzamento de fêmeas virgens wts/TM3 com machos mwh/mwh, as larvas foram tratadas com as três concentrações citadas de orlistat isoladamente e em associação com a mitomicina C (0,1 mM). Os resultados mostraram que o orlistat não possui potencial carcinogênico e também não reduz os tumores induzidos pela mitomicina C. Portanto, nas presentes condições experimentais, o orlistat apresentou efeito recombinogênico, associado à presença aumentada de enzimas do citocromo P450, porém não foi capaz de induzir, nem inibir a ocorrência de tumores em D. melanogaster. / Mestre em Genética e Bioquímica