<p>Fetma är ett växande hälsoproblem, såväl i Sverige som i övriga världen. Idag räknar man med att cirka 10 % av männen och 12 % av kvinnorna i Sverige lider av fetma (BMI≥30). Komplikationerna till följd av fetma är många, och inkluderar många allvarliga sjukdomar och tillstånd. Typ 2-diabetes är en av dessa sjukdomar och risken att insjukna ökar kraftigt med ett stigande BMI. Man räknar med att cirka 90 % av alla som diagnosticerats med sjukdomen också uppvisar fetma. Grunden i all fetmabehandling utgörs av livsstilsförändringar, som kost och fysisk aktivitet. En viktnedgång på 5-10 % är ofta tillräckligt för att man ska se en förbättring av kardiovaskulära och metabola riskfaktorer. När en tillfredsställande viktnedgång inte uppnås genom livsstilsförändringar kan farmakologisk behandling bli aktuell. Ett av de läkemedel som idag är godkänt för behandling av fetma är orlistat (Xenical®). Läkemedlet verkar genom att hämma gastro- och pankreaslipaser, vilket resulterar i en minskad fettabsorption på cirka 30 %.</p><p>Syftet med detta arbete var att undersöka orlistats additiva effekt på viktnedgång hos personer med en samtidigt mild minskning av kaloriintaget. Förutom viktnedgång har även dess effekt vid typ 2-diabetes, med avseende på HbA1C, fasteglukos samt förändringar i diabetesmedicinering undersökts i vissa studier.</p><p>Metoden som har använts i detta arbete är en litteraturstudie. De artiklar som användes hämtades från databasen PubMed, och sammanlagt var det fem studier som granskades. Två studier som fokuserade på orlistats effekt på viktnedgång, och tre studier som fokuserade på både dess effekt på viktnedgång och typ 2-diabetes.</p><p>Samtliga studier visade på en signifikant större viktnedgång hos orlistatbehandlade individer jämfört med placebogruppen. I tre av studierna låg viktnedgången mellan 3,9-6,5 kg, och i de övriga två studierna mellan 5,0-8,5 %. När det gäller HbA1C så minskades det med mellan 0,6-1,1 procentenheter och fasteglukos mellan 1,3-1,9 mmol/l. Det var även fler orlistatbehandlade som kunde minska, eller till och med upphöra med, medicineringen mot sin diabetes. Slutsats blir därför att orlistat kan vara ett användbart läkemedel i kampen mot fetma och dess riskfaktorer, som i det här fallet typ 2-diabetes.</p>

Fetma är ett växande hälsoproblem, såväl i Sverige som i övriga världen. Idag räknar man med att cirka 10 % av männen och 12 % av kvinnorna i Sverige lider av fetma (BMI≥30). Komplikationerna till följd av fetma är många, och inkluderar många allvarliga sjukdomar och tillstånd. Typ 2-diabetes är en av dessa sjukdomar och risken att insjukna ökar kraftigt med ett stigande BMI. Man räknar med att cirka 90 % av alla som diagnosticerats med sjukdomen också uppvisar fetma. Grunden i all fetmabehandling utgörs av livsstilsförändringar, som kost och fysisk aktivitet. En viktnedgång på 5-10 % är ofta tillräckligt för att man ska se en förbättring av kardiovaskulära och metabola riskfaktorer. När en tillfredsställande viktnedgång inte uppnås genom livsstilsförändringar kan farmakologisk behandling bli aktuell. Ett av de läkemedel som idag är godkänt för behandling av fetma är orlistat (Xenical®). Läkemedlet verkar genom att hämma gastro- och pankreaslipaser, vilket resulterar i en minskad fettabsorption på cirka 30 %. Syftet med detta arbete var att undersöka orlistats additiva effekt på viktnedgång hos personer med en samtidigt mild minskning av kaloriintaget. Förutom viktnedgång har även dess effekt vid typ 2-diabetes, med avseende på HbA1C, fasteglukos samt förändringar i diabetesmedicinering undersökts i vissa studier. Metoden som har använts i detta arbete är en litteraturstudie. De artiklar som användes hämtades från databasen PubMed, och sammanlagt var det fem studier som granskades. Två studier som fokuserade på orlistats effekt på viktnedgång, och tre studier som fokuserade på både dess effekt på viktnedgång och typ 2-diabetes. Samtliga studier visade på en signifikant större viktnedgång hos orlistatbehandlade individer jämfört med placebogruppen. I tre av studierna låg viktnedgången mellan 3,9-6,5 kg, och i de övriga två studierna mellan 5,0-8,5 %. När det gäller HbA1C så minskades det med mellan 0,6-1,1 procentenheter och fasteglukos mellan 1,3-1,9 mmol/l. Det var även fler orlistatbehandlade som kunde minska, eller till och med upphöra med, medicineringen mot sin diabetes. Slutsats blir därför att orlistat kan vara ett användbart läkemedel i kampen mot fetma och dess riskfaktorer, som i det här fallet typ 2-diabetes.

Bakgrund: I dagens samhälle med en kombination av allt mer stillasittande livsstil och tillgång till ett brett utbud av kaloririka livsmedel har det lett till en global epidemi av övervikt och fetma som är en riskfaktor för många sjukdomar. Högt blodtryck är en fetmarelaterad kardiovaskulär riskfaktor. Fetma är associerad med en nedsatt mikrovaskulärt endotel funktion som leder till högt blodtryck. Fetma kan ha många orsaker men den viktigaste är en störning i den homeostatiska regleringen av energibalansen. Livsstilsförändringar utgör basen vid behandling av fetma. Vid uttalade problem kan farmakologisk behandling och obesitskirurgi tillämpas. Orlistat är ett registrerat läkemedel avsedd för behandling av fetma genom att förhindra fettabsorptionen. Syfte: Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka om orlistat, förutom en viktminskningseffekt, kan ha andra hälsoeffekter på kroppen, och då speciellt med avseende på inkretin hormonbalansen när det gäller PYY och GLP-1, serum kolesterolnivåer och endotelfunktionen. Metod: Den data som har samlats in till denna litteraturstudie har sökts ut från databasen PubMed. Fem artiklar granskades. Två av artiklarna fokuserade på orlistats effekt på viktnedgång och blodlipider, en artikel behandlade orlistats effekt på viktminskning och insöndring av inkretin hormoner och två artiklar granskade orlistats effekt på endotelfunktionen. Den metod som har användes i artiklarna för mättning av endotelfunktionen var flödesmedierad dilatation (FMD) av armartären. Resultat: Samtliga studier visade att viktminskningen med orlistatbehandling tillsammans med lågkalori diet jämfört med placebobehandling var ganska liten (5-10% jämfört med 3-6% av den initiala kroppsvikten). Studie två kom fram till att preprendiella serumnivåer av PYY och GLP-1 ökade med 22,4 ng/ml och 4,9 pg/ml respektive vid behandling med orlistat, men det var oklart om ökningen var en effekt av orlistat behandling eller den uppnådda viktminskningen. Orlistats påverkan på LDL-C och TC serumkoncentrationer var så liten att den nog ansågs vara av underordnad klinisk betydelse . Det erhölls en ökning av FMD med 1,1% i studie fyra och  4,6% i studie fem efter behandling med orlistat, det kunde dock inte säkerställas om den här effekten berodde på orlistat behandling eller den uppnådda viktminskningen. Slutsatser: Orlistat har en liten effekt på viktminskning jämfört med placebo. Hälsoeffekter som blodtryckssänkning och inkretin hormonbalans förbättring som erhölls efter behandling med orlistat  är förmodligen en konsekvens av viktminskningen och orlistats effekt på serum LDL-C och TC är liten och av ringa klinisk betydelse.

O Orlistat é um membro de uma classe de drogas usadas como tratamento para obesidade. No entanto, a segurança de seu uso em longo prazo ainda não é conhecida. O Orlistat exerce sua atividade no lúmen do trato gastrintestinal inibindo a enzima lipase pancreática, responsável pela hidrólise dos triacilglicerídeos normalmente ingeridos com a dieta. Esse medicamento, quimicamente sintetizado, é um derivado da lipstatina, inibidora natural da lipase produzida pelo Streptomyces toxytricini. Assim, a excreção de gordura fecal fica significativamente aumentada com o uso do Orlistat. Estudos epidemiológicos e em modelos experimentais, sugerem que o aumento das dietas hipergordurosas tem efeito promotor para o câncer colorretal. Tal efeito deve ser relacionado, pelo menos parcialmente, às mudanças intra-colônicas causadas pela ação direta da gordura nas células da mucosa do cólon, os colonócitos. O estudo atual tem como objetivo verificar os efeitos do Orlistat na formação colônica de focos de criptas aberrantes (FCA) e na proliferação celular epitelial da mucosa gastrintestinal. Ratos Wistar machos receberam dieta padrão ou dieta com aumento de gordura, suplementada ou não com Orlistat (200 mg/kg), e duas doses semanais do carcinógeno químico Dimetilhidrazina (DMH) (25 mg/kg). Após 30 dias, nos animais tratados com DMH, o Orlistat foi associado a um aumento significativo no número de FCAs colônicos e na proliferação celular epitelial da mucosa do cólon, independentemente da dieta. Os achados obtidos neste trabalho permitem concluir que o aumento do teor de gordura na luz do cólon distal, em decorrência da ação do Orlistat, pode potencializar a ação da DMH na formação de FCAs e no aumento da proliferação celular epitelial da mucosa colônica. / Orlistat is a member of a drug class used as obesity treatment. However, the security of its use in a long period of time is not known yet. Orlistat has its activity in the lumen of the gastrointestinal tract inhibiting the pancreatic lipase enzyme responsible for the hydrolyze of the triglycerides that usually are swallowed with the diet. This drug chemically synthesized, is a derived from lipstatina, that inhibit naturally the lipase produced by Streptomyces Toxytricini. So, the excretion of fat excrement stays significantly increased with the use of Orlistat. Epidemiologic studies and in experimental pattern, suggest that the increase of the high-fat diets facilitate the appearance of the colorectal cancer. Such effect must be related, at least partially to the changes intracolonic caused by the direct action of the fat in the cells of the colon mucous, the colonocytes. The current study has as objective to check the effects of the Orlistat on the formation of rat colonic aberrant crypt foci (ACF) and in the epithelial cell proliferation of the gastrointestinal mucous. Male Wistar rats received either a standard diet or a high fat diet (HFD), supplemented or not with Orlistat (200 mg/kg chow) and two doses of the carcinogen dimethyl-hydrazine (25 mg/Kg). After 30 days, Orlistat was associated to a significant increase in the number of colonic ACFs and cell proliferation in DMH-treated animals, independently of the HFD. The find got in this study permit to conclude that the increase in the level of adiposity inside the distal colon, due to Orlistat action, can potencializar the DMH action in the formation of ACFs and in the increase of epithelial cell proliferation of the colônica mucous.

Submitted by Angela Maria de Oliveira (amolivei@uepg.br) on 2018-05-14T14:39:42Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Janete Machozeki.pdf: 3460027 bytes, checksum: 87b38a12a4dede2c42dbef87dd9de037 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-14T14:39:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Janete Machozeki.pdf: 3460027 bytes, checksum: 87b38a12a4dede2c42dbef87dd9de037 (MD5) Previous issue date: 2018-03-28 / A obesidade é uma doença multifatorial, com fisiopatologia complexa e atua como fator de risco para outras doenças, principalmente diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular. Quando a resistência insulínica está presente, caracteriza a síndrome metabólica, constituída por inflamação crônica de baixo grau, estresse oxidativo e disfunção de adipócitos. Esta pesquisa interdisciplinar avalia o efeito do uso precoce da metformina ou do orlistat na prevenção da disfunção de adipócitos em ratos wistar machos, adultos, submetidos à dieta hiperglicídica e hiperlipídica. Neste estudo foram avaliados quatro grupos de 10 animais, sendo que o grupo controle recebeu ração padrão balanceada. Outros 3 grupos receberam ração de cafeteria modificada, sendo que em 2 grupos houve intervenção farmacológica, 1 com metformina (40mg/dia) e outro com orlistat (10 mg/dia). As doses foram calculadas fundamentadas na taxa metabólica basal. Foram comparados evolução ponderal, parâmetros bioquímicos, e avaliação histomorfométrica da gordura visceral. Não houve diferença estatisticamente significativa na média de peso e nem nos parâmetros bioquímicos na comparação entre os grupos (p>0,05). Na avaliação histomorfométrica evidenciou-se hiperplasia de adipócitos em todos os grupos, porém foi mais significativo no grupo que usou a dieta padrão comparado aos que usaram dieta de cafeteria modificada, com ou sem intervenção terapêutica (p<0,001). Ocorreu maior hipertrofia de adipócitos no grupo que utilizou a dieta de cafeteria modificada (p<0,001). Os grupos com intervenção terapêutica não apresentaram diferença estatística quando em relação ao grupo de dieta balanceada (p>0,05). Este estudo demonstrou que doses pequenas de metformina ou orlistat preveniram a hipertrofia de adipócitos na gordura visceral, que é a etapa determinante para o desenvolvimento da síndrome metabólica. Esta pesquisa demonstrou que pode ser possível a prevenção de doenças crônicas não transmissíveis relacionadas à disfunção de adipócitos. / Obesity is a disease with a complex multifactorial pathophysiology and acts as a risk factor for other diseases, particularly type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. When insulin resistance is present, the metabolic syndrome, consisting of chronic low-grade inflammation, oxidative stress and dysfunction of adipocytes. This interdisciplinary research evaluates the effect of early use of metformin or orlistat in preventing dysfunction of adipocytes in male wistar rats, adults, submitted to hiperglicídica and hiperlipídica diet. In this study we evaluated four groups of 10 animals, and the control group received standard balanced ration. Other 3 groups received cafeteria modified ration, and in 2 groups there was drug intervention, 1 with metformin (40 mg/day) and another with orlistat (10 mg/day). The doses were calculated based on basal metabolic rate. Were compared weight, biochemical parameter, and histomorphometry evaluation of visceral fat. There was no statistically significant difference in weight and nor in biochemical parameters in comparison between the groups (p > 0.05). Histomorphometry evaluation showed hyperplasia of adipocytes in all groups but was most significant in the group that used the standard diet compared to that used modified cafeteria diet, with or without therapeutic intervention (p < 0.001). Occurred more in the adipocytes of hypertrophy group that used the cafeteria diet modified p < 0.001). The therapeutic intervention groups showed no statistical difference when compared to the balanced diet Group (p > 0.05). This study has shown that small doses of metformin or orlistat prevented the hypertrophy of adipocytes in visceral fat, which is the decisive step for the development of the metabolic syndrome. This research demonstrated that it may be possible to the prevention of non-communicable chronic diseases related to dysfunction of adipocytes.

O Orlistat é um membro de uma classe de drogas usadas como tratamento para obesidade. No entanto, a segurança de seu uso em longo prazo ainda não é conhecida. O Orlistat exerce sua atividade no lúmen do trato gastrintestinal inibindo a enzima lipase pancreática, responsável pela hidrólise dos triacilglicerídeos normalmente ingeridos com a dieta. Esse medicamento, quimicamente sintetizado, é um derivado da lipstatina, inibidora natural da lipase produzida pelo Streptomyces toxytricini. Assim, a excreção de gordura fecal fica significativamente aumentada com o uso do Orlistat. Estudos epidemiológicos e em modelos experimentais, sugerem que o aumento das dietas hipergordurosas tem efeito promotor para o câncer colorretal. Tal efeito deve ser relacionado, pelo menos parcialmente, às mudanças intra-colônicas causadas pela ação direta da gordura nas células da mucosa do cólon, os colonócitos. O estudo atual tem como objetivo verificar os efeitos do Orlistat na formação colônica de focos de criptas aberrantes (FCA) e na proliferação celular epitelial da mucosa gastrintestinal. Ratos Wistar machos receberam dieta padrão ou dieta com aumento de gordura, suplementada ou não com Orlistat (200 mg/kg), e duas doses semanais do carcinógeno químico Dimetilhidrazina (DMH) (25 mg/kg). Após 30 dias, nos animais tratados com DMH, o Orlistat foi associado a um aumento significativo no número de FCAs colônicos e na proliferação celular epitelial da mucosa do cólon, independentemente da dieta. Os achados obtidos neste trabalho permitem concluir que o aumento do teor de gordura na luz do cólon distal, em decorrência da ação do Orlistat, pode potencializar a ação da DMH na formação de FCAs e no aumento da proliferação celular epitelial da mucosa colônica. / Orlistat is a member of a drug class used as obesity treatment. However, the security of its use in a long period of time is not known yet. Orlistat has its activity in the lumen of the gastrointestinal tract inhibiting the pancreatic lipase enzyme responsible for the hydrolyze of the triglycerides that usually are swallowed with the diet. This drug chemically synthesized, is a derived from lipstatina, that inhibit naturally the lipase produced by Streptomyces Toxytricini. So, the excretion of fat excrement stays significantly increased with the use of Orlistat. Epidemiologic studies and in experimental pattern, suggest that the increase of the high-fat diets facilitate the appearance of the colorectal cancer. Such effect must be related, at least partially to the changes intracolonic caused by the direct action of the fat in the cells of the colon mucous, the colonocytes. The current study has as objective to check the effects of the Orlistat on the formation of rat colonic aberrant crypt foci (ACF) and in the epithelial cell proliferation of the gastrointestinal mucous. Male Wistar rats received either a standard diet or a high fat diet (HFD), supplemented or not with Orlistat (200 mg/kg chow) and two doses of the carcinogen dimethyl-hydrazine (25 mg/Kg). After 30 days, Orlistat was associated to a significant increase in the number of colonic ACFs and cell proliferation in DMH-treated animals, independently of the HFD. The find got in this study permit to conclude that the increase in the level of adiposity inside the distal colon, due to Orlistat action, can potencializar the DMH action in the formation of ACFs and in the increase of epithelial cell proliferation of the colônica mucous.

Class of 2010 Abstract / OBJECTIVES: The objective was to compare differences in weight loss data presented in published orlistat studies on orlistat to their corresponding studies submitted to the FDA. METHODS: This meta-­‐analysis compared one-­‐year weight loss data reported in six published orlistat 120 mg studies to data reviewed by the FDA in the New Drug Application (NDA). The primary dependent variables were the percentage of subjects achieving 5% and 10% weight loss. Prior to analysis, weight loss data was stratified into placebo and orlistat groups. Potential for bias was assessed with a funnel plot and by calculating Kendall’s tau. The a priori alpha level was 0.05. RESULTS: Corresponding FDA reviews were located for 6 published orlistat trials. The pooled odds ratio of published vs. FDA 5%weight loss data for the placebo arm was 2.18 (95% CI: 1.83 to 2.60; p < 0.001) and 1.95 (95% CI: 1.70 to 2.24; p < 0.001) for the orlistat arm. The pooled odds ratio of published vs. FDA for 10% weight loss data for the placebo arm was 2.25 (95% CI: 1.74 to 2.91; p < 0.001) and 2.20 (95% CI: 1.88 to 2.57; p < 0.001) for the orlistat arm. The p-­‐values for Kendall’s tau for the 5% and 10% weight loss data were 0.054 and 0.34, respectively. CONCLUSIONS: Published orlistat trials presented 5% and 10% weight loss data that were twice of that reported in the FDA-­‐reviewed trials, and there was potential for bias in the 5% weight loss data.

Orientador: Edgard Graner / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-21T21:26:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bastos_DeboraCampanella_D.pdf: 2999887 bytes, checksum: 8cc36631bdfe28b13c872fff12fdf00e (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A enzima ácido graxo sintase (FASN) é responsável pela síntese endógena de ácidos graxos e tem alta expressão em diversas neoplasias malignas. Cerulenina e orlistat são inibidores farmacológicos da atividade de FASN e têm sido descritos como potenciais agentes anti-tumorais. O sistema linfático constitui a via primária de metástases de diversas neoplasias malignas, dentre elas o melanoma. Em estudos prévios, realizados no Laboratório de Patologia Bucal da FOP-UNICAMP, a inibição da FASN com orlistat foi capaz de reduzir significantemente as metástases linfonodais em modelo murino de melanoma e no modelo ortotópico de carcinoma espinocelular oral. Além disso, o meio condicionado por células de melanoma humano tratadas com inibidores da FASN inibiu a formação de capilares in vitro em matrigel, efeito este mediado pela isoforma anti-angiogênica VEGF-A165b. A correlação entre a FASN e a linfangiogênese ainda não está descrita na literatura, neste trabalho investigamos os efeitos da inibição farmacológica da FASN sobre os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF-C e -D) em células de melanoma murino (B16-F10) e humano (SK-Mel-25) através de RT-PCR quantitativo e ELISA e verificamos os efeitos do bloqueio de FASN sobre a linfangiogênese por meio de culturas tridimensionais de células endoteliais linfáticas humanas (HDLEC) e culturas primárias de endotélio linfático de camundongo. Avaliamos também, o efeito da exposição de células SK-Mel-25 os inibidores da FASN sobre a proliferação de xviii células HDLEC. O tratamento de células B16-F10 e SK-Mel-25 com cerulenina ou orlistat modulou de forma diferencial a expressão de VEGF-C e -D, inibindo o primeiro ao mesmo tempo em que estimulou o último. Além disto, estas mesmas drogas reduziram em células endoteliais linfáticas a viabilidade, a proliferação, migração e formação de capilares em ensaio ex vivo, além de provocar apoptose. O tratamento com inibidores farmacológicos de FASN em células SK-Mel-25 também induziu um fenótipo anti-linfangiogênico, observado em experimentos com meio condicionado. Em conjunto, nossos resultados sugerem que a inibição farmacológica da FASN inibe a linfangiogênese por atuar ao mesmo tempo nas células dos vasos linfáticos e de melanoma. Esses resultados explicam, pelo menos em parte, a redução do número de metástases linfonodais em modelos animais tratados com orlistat e reforçam a teoria de que o bloqueio da FASN é um alvo terapêutico em potencial para os melanomas / Abstract: Fatty acid synthase (FASN) is responsible for de novo synthesis of long-chain fatty. FASN has emerged as a potential therapeutic target for human cancers since it's over expression is associated with depth of invasion and poor prognosis. Cerulenin and orlistat are pharmacological inhibitors of FASN and have been described as potential anti-tumor agents. Lymphatic vessels are the primary route of metastasis in several malignancies including melanomas. In previous studies performed in our laboratory, we demonstrated that FASN activity is essential for melanoma and oral squamous cell carcinoma progression, as its pharmacological inhibition with orlistat reduces lymphatic metastasis in both experimental intraperitoneal and subcutaneous melanomas and orthotopic tongue carcinomas. We also reported that cell culture medium previously conditioned by human melanoma cells in the presence of orlistat induces an anti-angiogenic phenotype mediated by VEGFA165b. Therefore, in order to understand a possible correlation between FASN and lymphangiogenesis, here we investigate the effects FASN inhibitors on the secretion of vascular endothelial growth factors (VEGF) -C and -D by murine (B16-F10) and human (SK-Mel-25) melanoma cells with the aid of qRT-PCR and ELISA assays. We also analyzed the effect of FASN blockage on tridimensional cultures of human lymphatic endothelial cells (HDLEC) and primary cultures of murine lymphatic endothelium. In addition, we also evaluated an indirect effect of the treatment with cerulenin and orlistat in SK-Mel-25 cells on HDLEC xx proliferation. The incubation of B16-F10 or SK-Mel-25 cells with cerulenin or orlistat modulated VEGF-C and -D expression by significantly inhibiting the former and increasing the latter. In addition, these drugs reduced the viability, proliferation, and migration as well as promoted apoptosis in human lymphatic endothelial cells (HDLEC). These compounds also inhibited lymphatic capillary formation in a murine ex vivo assay. Finally, conditioned media from orlistat-treated human melanoma cells resulted in an anti-lymphangiogenic phenotype. These data suggest that FASN inhibitiors reduce lymphangiogenesis by acting simultaneously in the lymphatic endothelium and melanoma cells. Taken together, the studies here presented explain, at least in part, the anti-metastatic effect of orlistat observed in experimental tumors and further suggest that FASN is a potential therapeutic target for melanomas / Doutorado / Patologia / Doutora em Estomatopatologia

Orientador: Anita Jocelyne Marsaioli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-21T04:07:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_ThiagoInacioBarros_M.pdf: 3472847 bytes, checksum: 6ec44b5e5d2ad869887d1d1a884a0682 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A organização mundial de saúde (OMS) estima que existam atualmente mais de 1,5 bilhões de adultos com sobrepeso, número que é esperado dobrar até 2015. Obesidade e sobrepeso são enfermidades caracterizadas pelo acúmulo excessivo de gordura corporal e têm sido associadas a vários problemas de saúde. Vários fármacos têm sido utilizados no tratamento desta enfermidade, entre os mais utilizados se encontra o Orlistate, um inibidor de lipases gástricas utilizado na redução da absorção de gordura da dieta, auxiliando na perda e manutenção do peso. Esta dissertação teve como objetivo principal avaliar as alterações metabólicas sofridas por pacientes com sobrepeso tratados com Orlistate por 120 dias. Para tornar mais didático, o trabalho foi divido em duas Partes: Parte I, implementação da metodologia analítica para análise de ácidos graxos por CG-EM e avaliação do perfil de ácidos graxos em indivíduos com sobrepeso tratados com Orlistate; e Parte II, avaliação do perfil metabólico de plasma por RMN de ¹H de indivíduos com sobrepeso tratados com Orlistate. Na primeira etapa do trabalho, análise de componentes principais foi aplicada na seleção íons (m/z) para quantificação de ácidos graxos, após preparação de ésteres metílicos correspondentes, por CG-EM usando monitoramento de íons selecionados. Quatro íons foram então selecionados de forma a aumentar a detectividade sem perda completa de informação qualitativa. Os íons de m/z 74, 79, 81 e 87 foram selecionados e permitiram a quantificação de vários ácidos graxos, além da determinação do número de insaturações dos mesmos relacionando a abundância relativa dos íons à presença de insaturações. A metodologia analítica implementada permitiu quantificar ácidos graxos esterificados em vários lipídios presentes no sangue, após transesterificação para produção dos ésteres metílicos de ácidos graxos, com adequada precisão, repetitividade e baixos limites de detecção e quantificação. Na segunda etapa, a metodologia analítica foi aplicada no estudo do perfil de ácidos graxos de 20 mulheres com sobrepeso tratadas com Orlistate durante 120 dias. O tratamento não reduziu o índice de massa corpórea contribuiu para diminuição significativa dos níveis de colesterol-HDL no plasma e do conteúdo de colesterol na membrana de eritrócitos, além de alterar as proporções relativas de vários ácidos graxos essenciais e exógenos em vários lipídios estudados. Adicionalmente foi observado um perfil de ácido graxo significativamente diferente para os indivíduos magros (controles) em comparação com indivíduos com sobrepeso. Na última etapa, o perfil metabólico de plasma por RMN de ¹H foi estudado por uma abordagem metabolômica. A análise discriminatória por quadrados mínimos parciais (PLS-DA) revelou que alterações nos níveis de lactato e magnésio são importantes na diferenciação entre indivíduos com sobrepeso tratados e não-tratados com Orlistate, sinalizando diminuição destes metabólitos relacionada ao tratamento. Não há relatos anteriores da alteração dos níveis de lactato devido ao tratamento. Adicionalmente, os níveis de triacilglicerídios, alanina e lactato contribuíram significativamente na distinção entre indivíduos magros e com sobrepeso / Abstract: The World Health Organization (WHO) estimates that there are currently more than 1.5 billion overweight adults, a number that is expected to double until 2015. Obesity and overweight are diseases characterized by excessive accumulation of body fat and linked to various health problems. Several drugs have been used to treat such diseases. Orlistat is a gastric lipase inhibitor largely used to reduce the absorption of dietary fat, helping weight loss. Thus this thesis aimed at the metabolic variation of overweight subjects treated with Orlistat for 120 days. This work is divided into two parts: Part I, implementation of the analytical methodology for analysis of fatty acids by GC-MS and evaluation of the fatty acid profile in overweight subjects treated with Orlistat; and Part II, evaluation of the metabolic profile of plasma of overweight subjects treated with Orlistat using ¹H NMR. In the Part I of this work, principal component analysis was applied to selected ions (m/z) for determination of fatty acids, after preparation of the corresponding methyl esters, by GC-MS using selected ion monitoring. Four ions were selected. The ions of m/z 74, 79, 81 and 87 allowed the quantification of various fatty acids and determination of the number of double bounds in theo fatty acids through the relative abundance of these selected ions. The analytical methodology implemented permitted quantify esterifing fatty acids in various lipids in blood, after transesterification for production of methyl esters of fatty acids, with adequate accuracy, repeatability and low limits of detection and quantification. In the second step, the analytical methodology was applied to study the fatty acid profile of 20 overweight women treated with Orlistat for 120 days. Although there was no significant reduction in body mass index, the treatment contributed to significant reduction of HDL-cholesterol levels in plasma and the cholesterol content in erythrocyte membranes. The Orlistat also alters the relative proportions of various fatty acids in the several lipids studied. Additionally, a significantly different fatty acid profile was observed for lean subjects (controls) compared to overweight subjects. In Part II, the metabolic profile of plasma obtained by ¹H NMR was studied by a metabolomics approach. The partial least squares discriminant analysis (PLS-DA) revealed changes in lactate and magnesium level, these metabolites were important to differentiating between overweight subjects treated and not-treated with Orlistat, suggesting that the level of these metabolites decreased with treatment. There are no previous reports of changes in lactate levels. Additionally, levels of triglycerides, alanine and lactate were highlighted by PLS-DA into distinguishing between lean and overweight individuals / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

abstract: This study explores how newspapers framed the weight-loss drugs Xenical&reg;(orlistat) and Alli&reg; (over-the-counter orlistat) during the time period of three months prior to their approvals by the U.S. Food and Drug Administration until one year after each became available on the market. As of June 2011, orlistat is the only weight-loss drug available for long-term use in the U.S. Newspapers are influential sources of information about health issues. Agenda-setting, framing, and priming in news articles can have a powerful effect on public perceptions and behaviors. To conduct the content analysis, researchers first developed a codebook containing variables that described the sources of attribution and the features of each drug. They tested the codebook in a series of pilot tests to ensure inter-rater reliability. The sample of texts for the content analysis, drawn from LexisNexis Academic, contained 183 newspaper articles composed of 85 Xenical articles and 98 Alli articles. The overlap was 25% for inter-rater reliability as well as intra-rater reliability. Frequencies were tabulated using Predictive Analytics SoftWare, version 18.0.3. Results demonstrated that Xenical and Alli were framed differently in some critical ways. For example, there were twice as many quotes from the manufacturer for Alli than for Xenical. Researchers concluded that the reporting on Alli was heavily influenced by the manufacturer's multi-media public relations campaign in the months prior to the market-release date. / Dissertation/Thesis / M.S. Nutrition 2011