Made available in DSpace on 2016-03-28T12:47:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 tania_brum_ioc_mest_2014.pdf: 2158293 bytes, checksum: 90c12b218d7d41525e376e2de32c26d9 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016-01-13 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O vírus da imunodeficiência humana (HIV) associado à tuberculose (TB) permanece como o maior desafio para a saúde pública global. TB é considerada, atualmente, a doença oportunista mais importante entre os pacientes portadores de HIV/aids nos países em desenvolvimento como o Brasil. A coinfecção TB/HIV é um desafio tanto para o seu diagnóstico quanto para o seu tratamento. Objetivo: Estudar a coinfecção TB/HIV em pacientes atendidos no Serviço de Assistência Especializada (SAE) em HIV/aids de Nova Iguaçu no período compreendido entre julho de 2010 e junho de 2014. Métodos: Estudo retrospectivo realizado entre julho de 2010 e junho de 2014 com 127 pacientes coinfectados TB/HIV no Serviço de Assistência Especializada (SAE) em HIV/aids de Nova Iguaçu, no Estado do Rio de Janeiro. Foram analisados dados referentes às características clínicas, radiológicas e laboratoriais, bem como, às condições de diagnóstico, acompanhamento e finalização dos casos. Os prontuários desses pacientes foram revistos usando formulário especialmente elaborado para a captura dos dados de interesse do estudo. Casos de síndrome inflamatória de reconstituição imune associada à TB-HIV (TB/IRIS) foram identificados e descritos. Resultados: Dos 127 pacientes estudados 45 (35,4%) tinham diagnóstico simultâneo de HIV e 82 (64,6%) tinham diagnóstico não simultâneo de HIV no momento do diagnóstico da TB. Pacientes com diagnóstico não simultâneo de HIV tinham imunossupressão menos avançada do que aqueles com diagnóstico simultâneo de HIV (mediana da contagem CD4: 232 células/\03BCl versus mediana da contagem CD4: 126 células/\03BCl) no início do tratamento de TB Isso sugere que o diagnóstico da infecção HIV foi feito muito tardiamente nesse grupo de diagnóstico simultâneo de HIV. A mediana de carga viral inicial foi > 4.0 log10 nos dois grupos de pacientes (diagnóstico simultâneo e diagnóstico não simultâneo). No conjunto estudado, predominou o sexo masculino (63,8%), a TB pulmonar (48%) e raio X suspeito de TB (62,2%). O exame de escarro foi positivo em somente 13/68 pacientes (19,1%). O tratamento de TB foi empírico em 85 (67%) pacientes e quase todos os pacientes (93,7%) iniciaram o esquema RHZE. Na finalização dos casos, observou-se que a maioria dos pacientes completou o tratamento (76,4%), entretanto, houve 21 (16,5%) abandonos e três (2,4%) óbitos. Foram identificados oito casos (6,3%) de TB/IRIS de gravidade leve a moderada e com resolução completa dos sintomas. Conclusão: A coinfecção TB/HIV acometeu predominantemente homens, a forma clínica mais frequente foi a pulmonar e a maioria dos pacientes teve o diagnóstico não simultâneo de infecção pelo HIV. O número de tratamentos empíricos foi alto, entretanto, na maioria dos casos os pacientes apresentaram melhora clínica. Contudo, a taxa de abandono foi elevada se comparada com as metas do Programa Nacional de Controle da Tuberculose / Immunodeficiency virus (HIV) associated with tuberculosis (TB) remains a major challenge to global public health. TB is currently considered the most important opportunistic infectious disease among HIV - 1 - infected subjects in developing countries, such as Brazil. Objective: To study the TB/HIV - co infected patients treated at the Specialized Care Service ( SAE) in HIV/aids in Nova Iguaçu in the period between July 2010 and June 2014. Methods: A retrospective study was conducted between July 2010 and June 2014 with 127 patients who were TB/HIV - co infected, in the Specialized Care Service ( SAE) in HIV/aids Nova Iguaçu, state of Rio de Janeiro. All data related to clinical, radiological and laboratory characteristics, as we ll as the conditions for HIV/TB diagnosis, follow - up and termination of cases were analyzed. All the data of 127 patients were abstracted via chart review using a form especially made for the study . Additionally, immune reconstitution inflammatory syndrom e - TB associated were identified and described . Results: Of the 127 patients participating in the study, 45 (35.4%) had recent HIV diagnosis and 82 (64.6%) were previously diagnosed with HIV at the time TB was diagnosed. Patients with a previous HIV diagno sis had their immunosuppression less advanced than those with recent HIV diagnosis (median CD4 count 232 cells/μl versus median CD4 count 126 cells/μl). This suggests that the diagnosis of HIV infection was made too late in the newly diagnosed group with H IV. The median viral load was > 4.0 log 10 in both groups of patients (recent and previous diagnosis ) . The study population considered in its totality was mostly men (63.8%), had pulmonary TB (48%) and a TB - suspicious chest x - ray (62 .2%). Sputum examination was positive in only 13 /68 patients (19.1%). The TB treatment has been empirical in 85 (67%) patients, and almost all patients (93.7%) started the RHZE regimen. The majority of patients completed treatment (76.4%). There were 21 (16.5%) dropouts and 3 dea ths. There were 8 cases (6.3%) of TB/IRIS from mild to moderate severity with complete resolution of symptoms. Conclusion: The co infection TB/HIV affected mostly men, pulmonary TB was the most frequent clinical form and the majority had previous HIV diagno sis at TB diagnosis. The number of empirical treatment was high, however the majority improved clinically at the end of TB treatment. Meantime, the default rate was high in relation to the National TB Control Program goals

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2015-06-25T18:11:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ReacoesHansenicasPacientes.pdf: 2192108 bytes, checksum: a841d3eb9965cb5ffc79b1d7119418d5 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2015-06-29T14:18:25Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ReacoesHansenicasPacientes.pdf: 2192108 bytes, checksum: a841d3eb9965cb5ffc79b1d7119418d5 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-29T14:18:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ReacoesHansenicasPacientes.pdf: 2192108 bytes, checksum: a841d3eb9965cb5ffc79b1d7119418d5 (MD5) Previous issue date: 2013 / O Brasil é um dos poucos países que permanece endêmico para a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e hanseníase, e estas doenças têm grande impacto em custos sociais e em qualidade de vida. Embora seja reconhecida a relevância desta coinfecção, vários aspectos ainda não são totalmente compreendidos. Este estudo tem como objetivo descrever aspectos clínicos, histopatológicos e imunopatológicos dos estados reacionais de pacientes coinfectados HIV/hanseníase, comparando-os aos pacientes com hanseníase, sem HIV. Foram acompanhados, dois grupos: (1) com 40 pacientes coinfectados HIV/hanseníase; (2) com 107 pacientes com hanseníase. Prevaleceram indivíduos do sexo masculino em ambos os grupos. No Grupo 1, a maioria eram paucibacilar (70%), na forma borderline tuberculóide (45%) e com menor risco de ter reação hansênica em relação aos não coinfectados. Todos os coinfectados que apresentaram reação hansênica (n= 15) estavam em uso de Terapia Anti-retroviral (TARV), e a maioria no estado de aids (n=14), sendo a Síndrome da Reconstituição Imune (SRI) uma condição clínica marcadamente importante em muitos destes pacientes (n=7). No grupo dos não coinfectados, o padrão de infecção da maioria foi multibacilar (80.4%), forma borderline-borderline (40.2%), e com Risco Relativo maior de apresentar reações hansênicas (p = 0,0026). A reação reversa foi a mais frequente em ambos os grupos. No grupo de coinfectados observaram-se lesões dermatológicas com aspecto de acordo com o esperado para cada forma clínica, em geral, eritemato infiltradas, com evolução semelhante aos sem coinfecção. O edema na derme foi o achado histopatológico mais comum em ambos os grupos. No Grupo 1, foram encontradas células gigantes, em todos os histopatológicos e em maior quantidade (2+) e de tamanho grande. A morfologia do eritema nodoso hansênico não apresentou diferenças significantes entre os grupos, assim como a expressão de IL-1β e IL-6. Este estudo corrobora com as hipóteses de que o quadro clínico e imunopatológico das reações nestes pacientes é um quadro inflamatório ativo, e não de anergia, semelhante ao encontrado nos não coinfectados. / Brazil is one of the few countries remaining endemic for infection for human immunodeficiency virus (HIV) and leprosy, and these diseases have a major impact on social costs and on quality of life. Although it is recognized the importance of this co-infection, various aspects are not fully understood yet. This study aims to describe the clinical, histopathological and immunopathological aspects of reactional states of patients coinfected HIV/leprosy, comparing them to leprosy patients without HIV. Were followed two groups: (1) 40 patients coinfected with HIV/leprosy, (2) consists of 107 leprosy patients. Prevailed male subjects in both groups. In Group 1, the majority were paucibacillary (70%), as borderline tuberculoid (45%) and with less risk of having lepra reaction in relation to non-coinfected. All of coinfected who had lepra reaction (n = 15) were taking antiretroviral therapy (ART), and most in the aids status (n = 14), being Immune Reconstitution Syndrome (IRS) a clinical condition markedly important in many of these patients (n=7). In the group of non-coinfected, the pattern of infection was the majority multibacillary (80.4%), type borderline-borderline (40.2%), and higher relative risk of presenting lepra reactions (p = 0.0026). The reversal reaction was the most common in both groups. In the coinfected group were observed skin lesions with aspect according to expected for each clinical form, in general, erythematous infiltrated with similar evolution to non-coinfected. The dermal edema was the most common histopathological findings in both groups. In group 1, giant cells were found in all histopathological and in greater quantity (2 +) and large size. The morphology of erythema nodosum leprosum no presented significant differences between groups, as well as the expression of IL-1 and IL-6. This study confirms the hypothesis that clinical and immunopathological aspects of reactions in these patients is an inflammatory active status, not of anergy, similar to that found in non-coinfected.

A proporção de idosos portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida (aids) tem aumentado de maneira importante nos últimos anos e, até a presente data, existem poucos estudos que abordam a infecção nessa população especial. As particularidades imunológicas decorrentes do fenômeno da imunossenescência podem acarretar mudanças significativas na evolução da infecção pelo HIV, bem como na resposta ao tratamento. O objetivo maior desta Tese foi avaliar o impacto da idade na recuperação funcional do sistema imune de pacientes com aids acima de 55 anos, quando tratados adequadamente com terapia anti-retroviral, caracterizando a resultante imunológica da idade avançada e da infecção pelo HIV. Para tanto, foram estudados quatro grupos experimentais: indivíduos jovens saudáveis ou com aids, e indivíduos acima de 55 anos saudáveis ou com aids. Todos os pacientes com aids estavam recebendo terapia anti-retroviral, em sucesso terapêutico. No primeiro artigo apresentado, avaliamos resposta linfoproliferativa e produção de citocinas in vitro e resposta humoral in vivo mediante desafio antigênico com toxóide tetânico (TT) em indivíduos previamente vacinados contra o tétano. Os resultados mostraram deficiências imunológicas significativas relacionadas à idade avançada no que diz respeito a produção de IgG anti-TT, resposta linfoproliferativa e produção de IFN-. Em contrapartida, a produção de IL-10 foi significativamente maior nos indivíduos acima de 55 anos, infectados ou não pelo HIV. No segundo artigo, foram caracterizadas as subpopulações de células T mediante estímulo policlonal ou específico com antígenos do envelope do HIV (Env). Em culturas não-estimuladas de PBMC do grupo com aids e idade avançada, observamos frequência reduzida de células T naive e de memória central, associada a aumento de células T efetoras. Quando estimuladas policlonalmente, essas culturas apresentaram deficiência na produção de IFN- e hiperprodução de IL-10, como na resposta ao TT. Mediante estímulo específico com Env, a citometria de fluxo revelou frequência elevada de células T CD4+FoxP3-CD152+ com forte marcação intracelular para IL-10, indicando predomínio do fenótipo Tr-1, e não das células Treg clássicas. Interessantemente, em ambos os artigos, a replicação viral in vitro foi significativamente menor nos pacientes com aids acima de 55 anos, condizendo com a excelente resposta virológica desses pacientes ao tratamento antirretroviral. A neutralização da IL-10 com anticorpo anti-IL-10 nas culturas ativadas pelos peptídeos Env aumentou de forma significativa a replicação viral no sobrenadante. Tanto na resposta ao TT quanto aos peptídeos Env, o bloqueio da IL-10 aumentou os níveis de citocinas pró-inflamatórias, mas não melhorou a produção de IFN- dos pacientes acima de 55 anos com aids. Coletivamente, os achados dessa Tese revelam distúrbios em vários segmentos da resposta imune, particularmente no compartimento Th1, de pacientes acima 55 anos com aids e adequadamente tratados, sugerindo que, para esses pacientes, a reconstituição imune pós-tratamento não ocorre com a mesma eficácia que no jovem. Apesar do aumento da produção de IL-10 provavelmente contribuir, ao menos em parte, para o controle virológico, pode comprometer a resposta tanto ao próprio HIV, quanto a outros desafios antigênicos, a exemplo do toxóide tetânico. Sugere-se, portanto, a necessidade de recomendações específicas de manejo clínico para esse grupo de pacientes / The proportion of aged persons living with the acquired immunodeficiency syndrome (aids) has importantly increased in recent years and, up to the present moment, there are few studies that address the infection in this particular population. The immunological nuances resulting from the immunosenescence phenomenon may promote significant alterations in the clinical course of HIV infection, as well as in treatment response. The major purpose of this Thesis was to evaluate the impact of age on the functional immune recovery in aids patients aged more than 55 years, when adequately treated with anti-retroviral therapy, characterizing the immunological result of advanced age and HIV infection. Thus, four experimental groups were enrolled: healthy or HIV-infected young adults, and healthy or HIV-infected adults over 55 years old. All the HIV-infected patients had diagnosis of aids and were under anti-retroviral treatment with therapeutic success. In the first presented article, we evaluated the lymphoproliferative response and cytokine production in vitro and humoral response in vivo, after antigenic challenge with tetanus toxoid (TT) in previously immunized individuals against tetanus. The results revealed significant age-related immunological impairments concerning anti-TT IgG production, lymphoproliferative response and production of IFN-. On the other hand, the production of IL-10 significantly higher in individuals aged more the 55 years, HIV-infected or not. In the second article, T cell subsets were characterized after polyclonal activation or specific stimulus with antigens derived from the HIV envelope (Env). In fresh unstimulated PBMC cultures obtained from the aged aids patients, there was a reduced frequency of naïve and central memory T cells, associated with increased frequency of effector T cells. When polyclonally stimulated, these cultures showed deficient production of IFN- and hyperproduction of IL-10, like in response to TT. In Env-stimulated cultures, flow cytometry revealed high frequency of T CD4+FoxP3-CD152+ T cells with strong intracellular staining for IL-10, indicating a dominant Tr-1 phenotype, and not the classical Treg cells. Interestingly, in both articles, the viral replication in vitro was significantly lower aids patients over 55 years old, which is in consonance with their excellent virological response to anti-retroviral treatment. IL-10 neutralization with anti-IL-10 antibody in Env-activated cultures enhanced the viral replication in culture supernantants. Both in TT and in Env-peptides-stimulated cultures, the IL-10 blockade enhanced the levels of pro-inflammatory cytokines, but it did not improve IFN- production from aged aids patients. Altogether, the results reported in this Thesis reveal disturbances in several segments of the immune response, particularly in the Th1 compartment, of anti-retroviral-treated aids patients older than 55 years, suggesting that, for these patients, immune reconstitution after treatment does not occur with the same efficacy as in young patients. And although the enhanced IL-10 production probably contributes, at least in part, to the virological control, it can compromise the immune response both to HIV and to other antigenic challenges, such as tetanus toxoid. It is suggested, therefore, the need for specific recommendations regarding the clinical management of these patients

A proporção de idosos portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida (aids) tem aumentado de maneira importante nos últimos anos e, até a presente data, existem poucos estudos que abordam a infecção nessa população especial. As particularidades imunológicas decorrentes do fenômeno da imunossenescência podem acarretar mudanças significativas na evolução da infecção pelo HIV, bem como na resposta ao tratamento. O objetivo maior desta Tese foi avaliar o impacto da idade na recuperação funcional do sistema imune de pacientes com aids acima de 55 anos, quando tratados adequadamente com terapia anti-retroviral, caracterizando a resultante imunológica da idade avançada e da infecção pelo HIV. Para tanto, foram estudados quatro grupos experimentais: indivíduos jovens saudáveis ou com aids, e indivíduos acima de 55 anos saudáveis ou com aids. Todos os pacientes com aids estavam recebendo terapia anti-retroviral, em sucesso terapêutico. No primeiro artigo apresentado, avaliamos resposta linfoproliferativa e produção de citocinas in vitro e resposta humoral in vivo mediante desafio antigênico com toxóide tetânico (TT) em indivíduos previamente vacinados contra o tétano. Os resultados mostraram deficiências imunológicas significativas relacionadas à idade avançada no que diz respeito a produção de IgG anti-TT, resposta linfoproliferativa e produção de IFN-. Em contrapartida, a produção de IL-10 foi significativamente maior nos indivíduos acima de 55 anos, infectados ou não pelo HIV. No segundo artigo, foram caracterizadas as subpopulações de células T mediante estímulo policlonal ou específico com antígenos do envelope do HIV (Env). Em culturas não-estimuladas de PBMC do grupo com aids e idade avançada, observamos frequência reduzida de células T naive e de memória central, associada a aumento de células T efetoras. Quando estimuladas policlonalmente, essas culturas apresentaram deficiência na produção de IFN- e hiperprodução de IL-10, como na resposta ao TT. Mediante estímulo específico com Env, a citometria de fluxo revelou frequência elevada de células T CD4+FoxP3-CD152+ com forte marcação intracelular para IL-10, indicando predomínio do fenótipo Tr-1, e não das células Treg clássicas. Interessantemente, em ambos os artigos, a replicação viral in vitro foi significativamente menor nos pacientes com aids acima de 55 anos, condizendo com a excelente resposta virológica desses pacientes ao tratamento antirretroviral. A neutralização da IL-10 com anticorpo anti-IL-10 nas culturas ativadas pelos peptídeos Env aumentou de forma significativa a replicação viral no sobrenadante. Tanto na resposta ao TT quanto aos peptídeos Env, o bloqueio da IL-10 aumentou os níveis de citocinas pró-inflamatórias, mas não melhorou a produção de IFN- dos pacientes acima de 55 anos com aids. Coletivamente, os achados dessa Tese revelam distúrbios em vários segmentos da resposta imune, particularmente no compartimento Th1, de pacientes acima 55 anos com aids e adequadamente tratados, sugerindo que, para esses pacientes, a reconstituição imune pós-tratamento não ocorre com a mesma eficácia que no jovem. Apesar do aumento da produção de IL-10 provavelmente contribuir, ao menos em parte, para o controle virológico, pode comprometer a resposta tanto ao próprio HIV, quanto a outros desafios antigênicos, a exemplo do toxóide tetânico. Sugere-se, portanto, a necessidade de recomendações específicas de manejo clínico para esse grupo de pacientes / The proportion of aged persons living with the acquired immunodeficiency syndrome (aids) has importantly increased in recent years and, up to the present moment, there are few studies that address the infection in this particular population. The immunological nuances resulting from the immunosenescence phenomenon may promote significant alterations in the clinical course of HIV infection, as well as in treatment response. The major purpose of this Thesis was to evaluate the impact of age on the functional immune recovery in aids patients aged more than 55 years, when adequately treated with anti-retroviral therapy, characterizing the immunological result of advanced age and HIV infection. Thus, four experimental groups were enrolled: healthy or HIV-infected young adults, and healthy or HIV-infected adults over 55 years old. All the HIV-infected patients had diagnosis of aids and were under anti-retroviral treatment with therapeutic success. In the first presented article, we evaluated the lymphoproliferative response and cytokine production in vitro and humoral response in vivo, after antigenic challenge with tetanus toxoid (TT) in previously immunized individuals against tetanus. The results revealed significant age-related immunological impairments concerning anti-TT IgG production, lymphoproliferative response and production of IFN-. On the other hand, the production of IL-10 significantly higher in individuals aged more the 55 years, HIV-infected or not. In the second article, T cell subsets were characterized after polyclonal activation or specific stimulus with antigens derived from the HIV envelope (Env). In fresh unstimulated PBMC cultures obtained from the aged aids patients, there was a reduced frequency of naïve and central memory T cells, associated with increased frequency of effector T cells. When polyclonally stimulated, these cultures showed deficient production of IFN- and hyperproduction of IL-10, like in response to TT. In Env-stimulated cultures, flow cytometry revealed high frequency of T CD4+FoxP3-CD152+ T cells with strong intracellular staining for IL-10, indicating a dominant Tr-1 phenotype, and not the classical Treg cells. Interestingly, in both articles, the viral replication in vitro was significantly lower aids patients over 55 years old, which is in consonance with their excellent virological response to anti-retroviral treatment. IL-10 neutralization with anti-IL-10 antibody in Env-activated cultures enhanced the viral replication in culture supernantants. Both in TT and in Env-peptides-stimulated cultures, the IL-10 blockade enhanced the levels of pro-inflammatory cytokines, but it did not improve IFN- production from aged aids patients. Altogether, the results reported in this Thesis reveal disturbances in several segments of the immune response, particularly in the Th1 compartment, of anti-retroviral-treated aids patients older than 55 years, suggesting that, for these patients, immune reconstitution after treatment does not occur with the same efficacy as in young patients. And although the enhanced IL-10 production probably contributes, at least in part, to the virological control, it can compromise the immune response both to HIV and to other antigenic challenges, such as tetanus toxoid. It is suggested, therefore, the need for specific recommendations regarding the clinical management of these patients